Aktivni sastojci: Metotreksat
METHOTREXATE 50 mg prašak za otopinu za injekcije
METHOTREXATE 500 mg prašak za otopinu za injekciju
METHOTREKSAT 1 g praška za otopinu za injekcije
METOTREKSAT 50 mg / 2 ml otopine za injekcije
METOTREKSAT 500 mg / 20 ml otopine za injekcije
METOTREKSAT 1 g / 10 ml otopine za injekcije
METOTREKSAT 5 g / 50 ml otopine za injekcije
Ulošci za metotreksat dostupni su za veličine pakiranja: - METHOTREXATE 50 mg prašak za otopinu za injekciju, METHOTREXATE 500 mg prašak za otopinu za injekciju, METHOTREXATE 1 g prašak za otopinu za injekciju, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml otopina za injekciju, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml otopina za injekciju, METHOTREXATE 1 g / 10 ml otopine za injekcije, METHOTREXATE 5 g / 50 ml otopine za injekcije
- METHOTREXATE 2,5 mg tablete, METHOTREXATE 5 mg prašak za otopinu za injekciju, METHOTREXATE 7,5 mg / ml otopina za injekciju, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml otopina za injekciju, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml otopina za injekciju, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml otopine za injekcije.
Zašto se koristi metotreksat? Čemu služi?
FARMAKOTERAPEUTSKA KATEGORIJA
Antineoplastika.
TERAPIJSKE INDICIJE
Metotreksat je indiciran za antineoplastično kemoterapijsko liječenje sljedećih oblika: karcinom dojke, horiokarcinom i slične trofoblastične bolesti, akutna i subakutna limfna i meningealna leukemija, limfosarkom, mikoza fungoides.
Klinička istraživanja pokazala su da je znatno učinkovitiji u leukemiji u dječjoj dobi nego u odrasloj leukemiji. U nekim slučajevima akutne leukemije dovela je do kliničkog poboljšanja i produžila vrijeme preživljavanja u razdoblju od nekoliko tjedana do 2 godine. Hematološka slika, dobivena iz krvnih pretraga i brisa koštane srži nakon primjene metotreksata, može se gotovo ne razlikovati od normalnog u različitim vremenskim razdobljima. Najbolji učinci uočeni su kod akutnih leukemija koje karakterizira prisutnost visoko nezrelih oblika u koštanoj srži i krvi. Zabilježeni su povoljni rezultati dobiveni metotreksatom u horiokarcinomu.
Metotreksat je osobito indiciran u mono ili polikemoterapiji za liječenje: osteogenog sarkoma, akutne leukemije, bronhogenog karcinoma, epidermoidnog karcinoma glave i vrata.
Kontraindikacije Kada se Metotreksat ne smije koristiti
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju pomoćnu tvar.
Metotreksat je kontraindiciran tijekom trudnoće.
Njegova primjena može uzrokovati teratogene učinke, smrt fetusa, embriotoksičnost i pobačaj ako se daje trudnicama. U liječenju neoplastičnih bolesti treba ga koristiti samo ako potencijalne koristi nadmašuju rizik za fetus.
Žene u reproduktivnoj dobi ne smiju započinjati terapiju metotreksatom sve dok se ne isključi trudnoća; moraju biti u potpunosti obaviješteni o ozbiljnim rizicima za fetus ako dođe do trudnoće tijekom liječenja metotreksatom. Ako se bilo koji partner liječi metotreksatom, trudnoću treba izbjegavati. Optimalni vremenski interval između partnera koji su prekinuli liječenje metotreksatom i trudnoće nije još jasno utvrđen (vidi "Posebna upozorenja"). Preporuke u vezi s vremenskim intervalima, preuzete iz objavljene literature, kreću se od 3 mjeseca do jedne godine.
Metotreksat se nalazi u majčinom mlijeku. Metotreksat je kontraindiciran u dojilja zbog njegove sposobnosti da izazove ozbiljne nuspojave u dojenčadi.
Najveći omjer koncentracija metotreksata u majčinom mlijeku i plazmi bio je 0,08: 1. Formulacije i razrjeđivači metotreksata koji sadrže konzervanse ne smiju se koristiti za intratekalnu primjenu ili za terapiju visokim dozama metotreksata.
Teška bubrežna insuficijencija
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Metotreksat
Metotreksat ima potencijal izazvati teške toksične reakcije, obično povezane s doziranjem.
Bolesnike koji su na terapiji metotreksatom potrebno je pomno pratiti kako bi se što prije identificirali i procijenili znakovi i simptomi mogućih toksičnih ili nuspojava. Prije uporabe metotreksata u kemoterapiji potrebne su provjere prije liječenja i periodične hematološke provjere, zbog mogućeg supresivnog učinka na hematopoetsku funkciju koji se može pripisati lijeku.
Može se pojaviti iznenada u bilo koje vrijeme, pa čak i u malim dozama.
Svaki nagli pad broja krvnih stanica ukazuje na to da je potrebno odmah prekinuti primjenu lijeka i započeti odgovarajuću terapiju. U bolesnika s rakom i već postojećom aplazijom koštane srži, leukopenijom, trombocitopenijom ili anemijom, proizvod treba koristiti s oprezom i samo ako je to strogo potrebno .Metotreksat se uglavnom izlučuje putem bubrega. Terapiju metotreksatom u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom treba provoditi s izuzetnim oprezom i u smanjenim režimima doziranja, jer oštećena bubrežna funkcija smanjuje eliminaciju metotreksata. U prisutnosti oštećene bubrežne funkcije, metotreksat treba uzimati s izuzetnim oprezom i u smanjenim dozama, jer smanjena bubrežna funkcija dovodi do odgođenog uklanjanja metotreksata. Prije i tijekom terapije metotreksatom potrebno je utvrditi bubrežnu funkciju pacijenta, pri čemu treba biti vrlo oprezan ako se utvrdi teška bubrežna insuficijencija. U tom slučaju treba smanjiti dozu ili suspendirati lijek dok se ne poboljša funkcija bubrega.
Metotreksat uzrokuje hepatotoksičnost, fibrozu jetre i cirozu, ali općenito tek nakon dulje uporabe.
Često su primijećeni akutni porasti jetrenih enzima; oni su obično prolazni i asimptomatski te se također ne čine predviđanjem kasnije bolesti jetre. Nakon duže uporabe biopsija jetre često pokazuje histološke promjene, a zabilježene su i fibroza i ciroza; potonjem također ne mogu prethoditi simptomi ili abnormalni testovi funkcije jetre u populaciji psorijaze.
Periodične biopsije jetre općenito se preporučuju pacijentima s psorijazom na dugotrajnom liječenju. Trajne abnormalnosti u testovima funkcije jetre mogu prethoditi nastanku fibroze ili ciroze u populaciji reumatoidnog artritisa.
Metotreksat je uzrokovao reaktiviranje infekcije hepatitisom B ili pogoršanje infekcije hepatitisom C, što je u nekim slučajevima rezultiralo smrću. Neki slučajevi reaktivacije hepatitisa B dogodili su se nakon prestanka uzimanja metotreksata. Treba provesti kliničku i laboratorijsku procjenu kako bi se procijenila već postojeća bolest jetre u bolesnika s prethodnim infekcijama hepatitisa B i C. Na temelju tih procjena, liječenje metotreksatom možda neće biti indicirano za neke bolesnike.
Prije krvarenja, vremena zgrušavanja i određivanja krvne grupe potrebno je izvršiti transfuziju ili operaciju.
Metotreksat se mora primjenjivati pod osobnim i pomnim nadzorom liječnika, koji pacijentu ne bi trebao prepisati, u jednom trenutku, veće količine od doze potrebne za 6-7 dana terapije. Kompletnu krvnu sliku potrebno je obaviti tjedno.Doziranje treba prekinuti ili smanjiti dozu odmah nakon pojave prvih znakova ulceracije, krvarenja, proljeva ili značajne depresije.
Pacijenti s reumatoidnim artritisom imaju rizik od razvoja plućne reumatoidnog artritisa koji je često povezan s intersticijskom bolešću pluća.
Kao i većina antikancerogenih i imunosupresivnih lijekova, metotreksat je pokazao karcinogena svojstva kod životinja u posebnim eksperimentalnim uvjetima. Metotreksat smiju koristiti samo liječnici s iskustvom u području antimetabolita.
Pacijente treba upozoriti na moguće rizike i koristi od primjene metotreksata (uključujući početne simptome i znakove toksičnosti), potrebu da se po potrebi brzo posavjetuju sa svojim liječnikom i potrebu pomnog praćenja, uključujući medicinske testove. Laboratorij, za praćenje toksičnost O rizicima utjecaja na reproduktivnu sposobnost treba razgovarati sa pacijentima, i ženskim i muškim, koji se liječe metotreksatom.
Stanja nedostatka folata mogu povećati toksičnost metotreksata
Podnošljivost
Gastrointestinalni sustav
Ako dođe do povraćanja, proljeva, stomatitisa koji rezultira dehidracijom, potrebno je započeti suportivnu terapiju i prekinuti primjenu metotreksata dok se simptomi ne povuku.
Krvni sustav
Metotreksat može potisnuti hematopoezu i uzrokovati anemiju, aplastičnu anemiju, pancitopeniju, leukopeniju, neutropeniju i / ili trombocitopeniju. Metotreksat se mora koristiti s oprezom u bolesnika s već postojećim hematopoetskim nedostatkom (vidjeti dio 4.5). Nadir leukocita, neutrofila i cirkulirajućih stanica trombociti se tipično postižu 5-13 dana nakon primjene IV bolusne doze (s oporavkom u 14-28 dana). Leukociti i neutrofili mogu ponekad pokazati dva smanjenja: prvo za 4-7 dana i drugo nadirno razdoblje nakon 12-21 dana , s naknadnim oporavkom. Mogu se pojaviti kliničke posljedice poput vrućice, infekcije i krvarenja s različitih mjesta. U liječenju zloćudnih bolesti, metotreksat se treba nastaviti samo ako potencijalne koristi nadmašuju rizik od teške mijelosupresije Kod psorijaze i reumatoidnog artritisa, metotreksat bi trebao biti odmah prestati u slučaju značajnog pada krvne slike. krvnih stanica.
Jetreni sustav
Metotreksat uzrokuje akutni hepatitis i kroničnu hepatotoksičnost (fibrozu i cirozu). Kronična toksičnost je opasna po život i općenito se javila nakon dulje uporabe (obično 2 godine ili više) i nakon kumulativne kumulativne doze od najmanje 1,5 grama. U studijama na bolesnicima s psorijazom čini se da je hepatotoksičnost u funkciji ukupne kumulativne doze i Čini se da je povećan alkoholizmom, pretilošću, dijabetesom i starošću. Prolazne abnormalnosti jetrenih parametara često se primjećuju nakon primjene metotreksata i obično ne predstavljaju razlog za promjenu liječenja. Trajne abnormalnosti jetre i / ili smanjenje serumskog albumina mogu ukazivati na tešku toksičnost jetre.
U slučaju psorijaze, testove funkcije jetre i oštećenja jetre, uključujući mjerenje albumina u serumu i protrombinsko vrijeme, potrebno je opetovano provoditi prije primjene. Vrijednosti testa funkcije jetre često su normalne tijekom razvoja fibroze ili ciroze.
Ove lezije mogu se otkriti samo biopsijom. Biopsija jetre se preporučuje:
- prije početka liječenja ili neposredno nakon početka terapije (2-4 mjeseca);
- po dosezanju kumulativne ukupne doze od 1,5 g;
- nakon svake dodatne doze od 1,0 do 1,5 g.
U slučaju umjerene fibroze ili bilo koje vrste ciroze, prekinuti liječenje. Za blagu fibrozu obično se predlaže ponovna biopsija za 6 mjeseci. Blaže histološke promjene, poput masne jetre i upala portala niskog stupnja, relativno su česte prije početka terapije. Iako te manje promjene obično ne predstavljaju razlog za prekid ili neodređivanje liječenja metotreksatom, lijek treba koristiti s oprezom.
Kod reumatoidnog artritisa, bolesnikova dob u vrijeme prve primjene metotreksata i trajanje terapije prijavljeni su kao čimbenici rizika za hepatotoksičnost. Trajne abnormalnosti u testovima funkcije jetre mogu prethoditi nastanku fibroze ili ciroze u populaciji reumatoidnog artritisa. U bolesnika s reumatoidnim artritisom koji se liječe metotreksatom, testove jetrene funkcije treba provesti na početku i u intervalima od 4-8 tjedana.
Prije liječenja u pacijenata s poviješću prekomjerne konzumacije alkohola potrebno je napraviti biopsiju jetre; Početne vrijednosti trajno abnormalnih testova funkcije jetre ili kroničnog hepatitisa tipa B ili C. Tijekom terapije treba izvršiti biopsiju jetre u slučaju trajnih abnormalnosti testa jetrene funkcije ili ako razine albumina u serumu padnu ispod normalnih vrijednosti (u " kontekst dobro kontroliranog "reumatoidnog artritisa).
Ako rezultati biopsije jetre pokažu male promjene (Roenigkova ljestvica I, II, IIIa), terapija metotreksatom može se nastaviti praćenjem bolesnika prema gore navedenim preporukama. Terapiju metotreksatom treba prekinuti u svih pacijenata koji pokazuju trajne abnormalnosti u ispitivanju funkcije jetre i odbijaju podvrgnuti biopsiji jetre, te u svih pacijenata u kojih biopsija jetre pokazuje umjerene do teške promjene (skala Roenigk IIIb ili IV).
Imunološka stanja
Metotreksat treba koristiti s iznimnim oprezom u prisutnosti aktivnih infekcija i općenito je kontraindiciran u bolesnika s izraženim ili laboratorijski dokazanim sindromima imunodeficijencije.
Imunizacija
Cijepljenja mogu biti manje imunogena tijekom terapije metotreksatom. Imunizacija cjepivima protiv živih virusa općenito se ne preporučuje. Postoje izvještaji o diseminiranoj infekciji cjepivom nakon imunizacije virusom velikih boginja u pacijenata koji su primali metotreksat.
Infekcije
Može doći do upale pluća (koja u nekim slučajevima može dovesti do zatajenja disanja). Oportunističke infekcije opasne po život, osobito upala pluća Pneumocystis carinii, mogu se pojaviti tijekom liječenja metotreksatom. Kad se pacijent pojavi s plućnim simptomima, uvijek treba razmotriti mogućnost upale pluća Penumocystis carinii.
Živčani sustav
Zabilježeni su slučajevi leukoencefalopatije nakon intravenozne primjene metotreksata u bolesnika podvrgnutih kraniospinalnom zračenju. Ozbiljna neurotoksičnost, koja se često manifestira kao žarišni ili generalizirani napadaji, prijavljena je s neočekivano povećanom učestalošću u pedijatrijskih bolesnika s akutnom limfoblastičnom leukemijom liječenih intermedijarnim dozama metotreksata primijenjenim intravenozno (1 g / m2).U simptomatskih pacijenata mikroangiopatska leukoencefalopatija i / ili kalcifikacije obično su uočene u studijama koje koriste dijagnostičke metode snimanja. Također je zabilježena kronična leukoencefalopatija u bolesnika koji su više puta primali visoke doze metotreksata uz pomoć kalcijevog folinata, čak i bez ozračivanja lubanje. Također je bilo slučajeva leukoencefalopatije u pacijenata koji su primali oralni metotreksat. Povlačenje metotreksata ne dovodi uvijek do potpunog oporavka.
U bolesnika liječenih visokim dozama primijećen je prolazni akutni neurološki sindrom. Manifestacije ovog neurološkog sindroma mogu uključivati abnormalnosti u ponašanju, žarišne senzorno-motorne znakove, uključujući prolaznu sljepoću i abnormalne reflekse. Točan uzrok nije poznat. Nakon intratekalne uporabe metotreksata, toksičnost koja se može pojaviti u središnjem živčanom sustavu može se klasificirati na sljedeći način: akutni kemijski arahnoiditis koji se manifestira simptomima kao što su glavobolja, bolovi u leđima, ukočenost vrata i groznica; subakutna mijelopatija koju karakterizira npr. Parapareza / paraplegija povezana s zahvaćenost jednog ili više korijena spinalnih živaca; kronična leukoencefalopatija koja se manifestira npr. zbunjenošću, razdražljivošću, somnolencijom, ataksijom, demencijom, napadajima i komom. središnji živčani sustav može biti progresivan, pa čak i smrtonosan. Zračenje lubanje u kombinaciji s intratekalnom primjenom metotreksata pokazalo je da povećati učestalost leukoencefalopatije. Nakon intratekalne primjene metotreksata potrebno je pratiti znakove neurotoksičnosti (iritacija meninge, trajna ili prolazna pareza, encefalopatija).
Intratekalna i intravenozna primjena metotreksata može uzrokovati akutni encefalitis i akutnu encefalopatiju sa smrtnim ishodom.
Bilo je izvješća o bolesnicima s periventrikularnim limfomom središnjeg živčanog sustava koji su razvili herniju mozga intratekalnom primjenom metotreksata.
Slučajevi teških neuroloških nuspojava u rasponu od glavobolje do paralize, kome i epizoda sličnih moždanom udaru zabilježeni su uglavnom kod mladih ljudi i adolescenata koji su primali metotreksat u kombinaciji s citarabinom.
Dišni sustav
Plućni znakovi i simptomi, na primjer suhi neproduktivni kašalj, groznica, kašalj, bol u prsima, dispneja, hipoksemija i infiltrat rentgenskim snimkama u prsima, ili nespecifična upala pluća koja se javljaju tijekom liječenja metotreksatom mogu ukazivati na potencijalno štetne ozljede i zahtijevati prekid liječenja i pažljivo praćenje. Lezije pluća mogu se pojaviti u bilo kojoj dozi. Treba isključiti infekciju (uključujući upalu pluća).
Testovi plućne funkcije mogu biti korisni ako se sumnja na plućnu bolest, osobito ako su dostupni osnovni podaci.
Mokraćni sustav
Metotreksat može uzrokovati oštećenje bubrega što može dovesti do akutnog zatajenja bubrega. Preporučuje se iznimna pozornost posvetiti bubrežnoj funkciji, uključujući odgovarajuću hidrataciju, alkalinizaciju urina, doziranje metotreksata i procjenu bubrežne funkcije.
Ako je moguće, treba izbjegavati istodobnu primjenu inhibitora protonske pumpe (PPI) i visokih doza metotreksata, te je potreban oprez u bolesnika s oštećenjem bubrega.
Koža
Ozbiljne, povremeno smrtonosne kožne reakcije, poput Stevens-Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize (Lyellov sindrom) i multiformnog eritema, zabilježene su nakon jedne ili više doza metotreksata.
Reakcije su se dogodile unutar nekoliko dana nakon oralne, intramuskularne, intravenozne ili intratekalne primjene metotreksata. Zabilježeno je ozdravljenje prestankom liječenja
Laboratorijski testovi
Općenito
Bolesnike na terapiji metotreksatom potrebno je pažljivo pratiti kako bi se odmah uočili svi toksični učinci.
Za pravilnu kliničku procjenu pacijenata koji će se podvrgnuti ili podvrgnuti terapiji metotreksatom potrebno je provesti sljedeće laboratorijske pretrage: kompletna krvna slika s brojem trombocita, hematokrita, analiza urina, test bubrežne funkcije i test funkcije jetre, "infekcija hepatitisa B i hepatitisa. Mora se provesti i RTG snimka. Svrha ovih pretraga je utvrditi prisutnost bilo kakvih disfunkcija i potrebno ih je izvesti prije, tijekom i na kraju terapije. Češće praćenje može biti naznačeno i na početku terapiji ili pri promjeni doze, ili tijekom razdoblja povećanog rizika od visoke razine metotreksata u krvi (npr. dehidracija). Kompletnu krvnu sliku treba provoditi svakodnevno tijekom prvog mjeseca terapije, a nakon toga 3 puta tjedno. Biopsija jetre ili biopsija koštane srži mogu biti korisne ili važne tijekom dugotrajne terapije ili terapije visokim dozama.
Test plućne funkcije
Testovi plućne funkcije mogu biti korisni ako se sumnja na plućnu bolest, osobito ako su dostupni osnovni podaci.
Serumske razine metotreksata
Praćenjem serumske razine metotreksata može se značajno smanjiti njegova toksičnost i smrtnost. Pacijenti sa sljedećim stanjima predisponirani su za razvoj visokih ili produljenih razina metotreksata i imaju koristi od povremenog praćenja razine: pleuralni izljev, ascites, okluzija gastrointestinalnog trakta, prethodna terapija cisplatinom, dehidracija, acidurija, oštećena bubrežna funkcija.
Neki pacijenti mogu imati produljeni klirens metotreksata u nedostatku ovih karakteristika. Važno je da se pacijenti identificiraju u roku od 48 sati jer toksičnost metotreksata možda neće biti reverzibilna ako spašavanje kalcijevog folinata kasni više od 42-48 sati.
Način praćenja koncentracija metotreksata razlikuje se od središta do središta.
Praćenje koncentracija metotreksata trebalo bi uključivati određivanje razina metotreksata nakon 24, 48 ili 72 sata, te procjenu stope smanjenja koncentracija metotreksata (ili određivanje koliko dugo treba nastaviti s spašavanjem kalcijevim folinatom).
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak metotreksata
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako ste nedavno uzimali neke druge lijekove, čak i one bez recepta.
Salicilati, neki sulfonamidi, para-amino-benzojeva kiselina (PABA), fenilbutazon, difenilhidantoin, tetraciklini i kloramfenikol mogu istisnuti metotreksat iz vezanja na proteine plazme. Metotreksat se djelomično veže za albumin u serumu, a toksičnost se može povećati istiskivanjem uzrokovanim drugim jako vežućim lijekovima na proteine plazme, poput salicilata, fenilbutazona, fenitoina i sulfonamida i nekih antibiotika poput penicilina, tetraciklina, prištinamicina, probenecida i kloramfenikola
Budući da se metotreksat izlučuje nepromijenjen bubrežnim izlučivanjem nakon glomerularne filtracije, aktivne tubularne sekrecije, kao i pasivne tubularne reapsorpcije, bilo koji nefrotoksični lijek može smanjiti bubrežno izlučivanje metotreksata. Stoga je dobra praksa ne primjenjivati ove lijekove tijekom liječenja metotreksatom. Bubrežni tubularni transport metotreksata smanjuje se probenecidom, primjenu metotreksata s ovim lijekom treba pažljivo pratiti. Fenilbutazon u kombinaciji s metotreksatom u nekim je slučajevima uzrokovao toksičnost s vrućicom i ulceracijom kože, depresijom koštane srži i smrću u septikemiji. Mehanizam ovog djelovanja je trojak: istiskivanje metotreksata iz vezanja na proteine plazme, inhibicija bubrežne tubularne sekrecije i depresija koštane srži. Nadalje, čini se da fenilbutazon također uzrokuje oštećenje bubrega što može dovesti do nakupljanja metotreksata.
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) ne smiju se davati prije ili u kombinaciji s režimima velikih doza metotreksata, poput onih koji se koriste u liječenju osteosarkoma. Prijavljeno je da se istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova s visokim dozama terapija metotreksatom povećava i produljuje serumsku razinu metotreksata s vremenom uzrokujući smrt zbog teške hematološke i gastrointestinalne toksičnosti (vidjeti "POSEBNA UPOZORENJA"). Zabilježeno je da NSAIL i salicilati smanjuju tubularnu sekreciju metotreksata na životinjskom modelu i mogu je pojačati. Toksičnost povećanjem metotreksatemije Stoga je potreban oprez u slučaju istodobne primjene NSAID -a ili salicilata s manjim dozama metotreksata (vidjeti "POSEBNA UPOZORENJA").
Povećanje nefrotoksičnosti izazvano visokim dozama metotreksata primijećeno je kada se primjenjuje u kombinaciji s potencijalno nefrotoksičnim kemoterapijskim lijekovima (npr. Cisplatinom). Metotreksat u kombinaciji s leflunomidom može povećati rizik od pancitopenije.
Prilikom liječenja bolesnika s osteosarkomom potreban je oprez pri primjeni visokih doza metotreksata u kombinaciji s potencijalno nefrotoksičnim kemoterapeutskim sredstvom (npr. Cisplatinom).
Kada se metotreksat u visokim dozama primjenjuje u kombinaciji s potencijalno nefrotoksičnim kemoterapijskim lijekovima (npr. Cisplatinom), može se primijetiti povećana nefrotoksičnost. Čišćenje metotreksata smanjuje cisplatin. Oralni antibiotici, poput tetraciklina, kloramfenikola i gastrointestinalnih (neapsorbirajućih) antibiotika širokog spektra, mogu smanjiti crijevnu apsorpciju metotreksata ili ometati enterohepatičku cirkulaciju inhibiranjem crijevne flore i potiskivanjem metabolizma lijeka bakterijama.
Penicilini i sulfonamidi mogu smanjiti bubrežni klirens metotreksata; Povećane serumske koncentracije metotreksata s istodobnom hematološkom i gastrointestinalnom toksičnošću primijećene su i pri niskim i pri visokim dozama. Stoga je potrebno pažljivo pratiti primjenu metotreksata s penicilinima. Nije procjenjivan potencijal povećane hepatotoksičnosti povezane s istodobnom primjenom metotreksata s drugim hepatotoksičnim lijekovima. U takvim je slučajevima ipak prijavljena hepatotoksičnost.
Stoga je potrebno pomno pratiti bolesnike na metotreksatu koji uzimaju druge potencijalno hepatotoksične lijekove (npr. Leflunomid, azatioprin, retinoide, sulfasalazin) radi mogućeg povećanog rizika od hepatotoksičnosti.
U rijetkim slučajevima zabilježeno je da trimetoprim / sulfametoksazol povećava supresiju koštane srži u bolesnika liječenih metotreksatom, vjerojatno zbog smanjene tubularne sekrecije i / ili aditivnog antifobnog učinka.
Istodobna primjena antiprotozoalnog pirimetamina može povećati toksične učinke metotreksata zbog kumulativnog antifoličnog učinka.
Metotreksat povećava razinu merkaptopurina u plazmi. Kombinacija metotreksata i merkaptopurina može stoga zahtijevati prilagodbu doze.
Vitaminski pripravci koji sadrže folnu kiselinu ili derivate mogu smanjiti odgovor na sistemski primijenjeni metotreksat, međutim, stanja nedostatka folata mogu povećati toksičnost metotreksata. Visoke doze leukovorina mogu smanjiti učinkovitost intratekalno primijenjenog metotreksata.
Metotreksat, davan istodobno s radioterapijom, može povećati rizik od nekroze mekih tkiva i osteonekroze.
Metotreksat primijenjen intratekalno s intravenoznim citarabinom može povećati rizik od ozbiljnih neuroloških nuspojava, uključujući glavobolju, paralizu, komu i epizode slične moždanom udaru (vidjeti "MJERE OPREZA ZA UPOTREBU").
Koncentrirani eritrociti (crvena krvna zrnca)
Potreban je oprez kad se istodobno primjenjuju koncentrirana crvena krvna zrnca i metotreksat. Pacijenti koji su primali 24-satnu infuziju metotreksata i naknadne transfuzije imali su povećanu toksičnost, što je vjerojatno posljedica produljene i povišene koncentracije metotreksata u serumu.
Psoralen i UVA zračenje (PUVA)
Rak kože zabilježen je kod nekih pacijenata s psorijazom ili mikozom fungoides (kožni limfom T-stanica) koji su primali kombinirano liječenje metotreksatom plus PUVA terapijom (ksantotoksin i ultraljubičasto zračenje).
Inhibitori protonske pumpe
Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe (PPI) i metotreksata može smanjiti klirens metotreksata što rezultira povećanjem razine metotreksata u plazmi s kliničkim znakovima i simptomima toksičnosti za metotreksat. Ako je moguće, treba izbjegavati istodobnu primjenu PPI-ja i visokih doza metotreksata te je potreban oprez u bolesnika s oštećenjem bubrega.
Anestezija dušikovim oksidom
Dušikov oksid koji se koristi kao anestetik pojačava učinak metotreksata na metabolizam folata, što rezultira teškim i nepredvidivim stomatitisom i mijelosupresijom. Ovaj se učinak može smanjiti korištenjem folne kiseline za spašavanje.
Diuretici
Pri istodobnoj primjeni triamterena i metotreksata zabilježeni su mijelosupresija i smanjene razine folata.
Amiodaron
Primjena amiodarona pacijentima na liječenju metotreksatom za ulcerozne lezije kože izazvane psorijazom.
L-asparaginaza
Prijavljeno je da primjena L-asparaginaze antagonizira učinak metotreksata.
Ciprofloksacin
Transport u bubrežne tubule smanjuje se ciprofloksacinom; primjenu metotreksata s ovim lijekom treba pomno pratiti.
Upozorenja Važno je znati da:
Zabilježene su smrtonosne toksičnosti zbog pogrešaka u intravenoznom i intratekalnom izračunu doze. Posebnu pozornost treba posvetiti izračunu doze.
Zbog mogućnosti teških toksičnih reakcija (koje mogu biti smrtonosne), metotreksat se smije koristiti samo za neoplastične bolesti opasne po život. Pri uporabi metotreksata u liječenju neoplazmi zabilježeni su slučajevi smrti. Zbog mogućnosti teških toksičnih reakcija, liječnik mora obavijestiti liječnika o rizicima i mora ostati pod stalnim liječničkim nadzorom.
Bilo je izvješća o smrtnim slučajevima uz upotrebu metotreksata u liječenju zloćudnih bolesti. Upotreba visokih doza metotreksata preporučenih u liječenju osteosarkoma zahtijeva posebnu pozornost. Režimi visokih doza za druge maligne bolesti smatraju se eksperimentalnima i nisu terapeutska prednost Utvrđene formulacije metotreksata i razrjeđivači koji sadrže konzervanse ne smiju se koristiti za intratekalnu primjenu ili za terapiju visokim dozama metotreksata.
Metotreksat uzrokuje hepatotoksičnost, fibrozu jetre i cirozu, ali općenito tek nakon dulje uporabe. Često su primijećeni akutni porasti jetrenih enzima; oni su općenito prolazni i asimptomatski te se također ne čine predviđanjem kasnije bolesti jetre. Biopsija jetre nakon dulje uporabe često pokazuje histološke promjene, a zabilježene su i fibroza i ciroza.
Metotreksat je uzrokovao reaktiviranje infekcije hepatitisom B ili pogoršanje infekcije hepatitisom C, što je u nekim slučajevima rezultiralo smrću. Neki su se slučajevi reaktivacije hepatitisa B dogodili nakon prestanka uzimanja metotreksata. Treba provesti kliničku i laboratorijsku procjenu kako bi se procijenila već postojeća bolest jetre u bolesnika s prethodnim infekcijama hepatitisa B i C. Na temelju tih procjena liječenje metotreksatom možda neće biti indicirano za neki pacijenti.
Metotreksat se nakon apsorpcije djelomično veže za albumin u serumu, a njegova bi se toksičnost mogla povećati nakon istiskivanja izazvanog određenim lijekovima, poput salicilata, sulfonamida, difenilhidantoina i raznih antibakterijskih sredstava, poput tetraciklina, kloramfenikola i para kiseline. -Amino -benzoik . Ovi lijekovi, osobito salicilati i sulfonamidi, bilo antibakterijski, hipoglikemijski ili diuretički, ne smiju se davati istodobno s metotreksatom dok se ne utvrdi važnost i značaj ovih kliničkih podataka. Vitaminski pripravci koji sadrže folnu kiselinu ili njezine derivate mogu promijeniti odgovor na metotreksat do potpuna neutralizacija.
Izlučivanje metotreksata iz trećeg prostora (npr. Pleuralni izljev ili ascites) događa se polako, što rezultira produljenjem terminalnog poluvremena plazme i neočekivanom toksičnošću. U bolesnika sa značajnim nakupljanjem tekućine u trećem prostoru, preporučljivo je aspirirati izljev prije liječenja metotreksatom i pratiti razinu u plazmi.
Metotreksat treba koristiti s izuzetnim oprezom u prisutnosti infekcija, peptičkog ulkusa, ulceroznog kolitisa, iscrpljenosti te u vrlo mladih ili vrlo starih bolesnika. Proljev i ulcerozni stomatitis zahtijevaju prekid liječenja, u protivnom može doći do hemoragijskog enteritisa i smrti nakon perforacije crijeva.
Metotreksat treba koristiti s iznimnim oprezom u prisutnosti postojećih infekcija, a obično je kontraindiciran u bolesnika s izraženim ili laboratorijski dokazanim sindromom imunodeficijencije.
Ako tijekom terapije dođe do teške leukopenije, može doći do bakterijske infekcije; u tom je slučaju preporučljivo prekinuti uporabu lijeka i započeti odgovarajuću antibiotsku terapiju. Kod teške depresije aktivnosti koštane srži potrebna je transfuzija krvi ili trombocita.
U bolesnika koji primaju niske doze metotreksata mogu se pojaviti maligni limfomi, koji se mogu povući nakon prestanka liječenja metotreksatom, pa stoga možda neće zahtijevati citotoksično liječenje. Najprije prekinite s primjenom metotreksata, a ako se limfom ne povuče, uvedite odgovarajuće liječenje.
Kao i drugi citotoksični lijekovi, metotreksat može izazvati "sindrom tumorske lize" u pacijenata s tumorima koji brzo rastu. Odgovarajuće potporne i farmakološke mjere mogu spriječiti ili ublažiti ovu komplikaciju.
Pri istodobnoj primjeni metotreksata (obično u visokim dozama) i nesteroidnih protuupalnih lijekova prijavljeno je neočekivano ozbiljno (ponekad smrtonosno) suzbijanje aktivnosti koštane srži, aplastična anemija i gastrointestinalna toksičnost.
Bolesti pluća izazvane metotreksatom, uključujući akutnu ili kroničnu intersticijsku upalu pluća i pleuralni izljev, mogu se pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom terapije; zabilježeno je pri niskim dozama. Nije uvijek potpuno reverzibilan, a zabilježeni su i fatalni ishodi.
Plućni simptomi (osobito suhi, neproduktivni kašalj) mogu zahtijevati prekid liječenja i pažljiv pregled.
Utvrđeno je da metotreksat ima imunosupresivno djelovanje; ovaj učinak treba uzeti u obzir pri procjeni uporabe lijeka kada imunološki odgovor u bolesnika može biti važan ili bitan.
Oportunističke infekcije opasne po život, osobito upala pluća Pneumocystis carinii, mogu se pojaviti tijekom liječenja metotreksatom. Kad se pacijent pojavi s plućnim simptomima, uvijek treba razmotriti mogućnost upale pluća Penumocystis carinii. Treba imati na umu da je tijekom terapije visokim dozama metotreksata bitno osigurati diurezu od najmanje 2 litre u 24 sata i pH urina ne manji od 6,5.
Metotreksat može uzrokovati ozbiljnu depresiju hematopoetskog tkiva i treba ga koristiti s oprezom u bolesnika s oštećenjem koštane srži i prethodnom ili istodobnom radioterapijom širokog polja. Sve pacijente koji se liječe metotreksatom potrebno je pažljivo pratiti i treba napomenuti da su sljedeći simptomi manifestacije njegove toksičnosti: ulkus i krvarenje u probavnom sustavu, uključujući stomatitis, depresiju koštane srži, koji uglavnom utječu na elemente bijele serije i alopeciju. Općenito, kod svakog pojedinca toksičnost je izravno povezana s dozom.
Metotreksat, davan istodobno s radioterapijom, može povećati rizik od nekroze mekih tkiva i osteonekroze.
Metotreksat se ne smije davati s drugim lijekovima u istoj infuziji.
Lijek koji sadrži natrij stoga nije prikladan za osobe koje se moraju pridržavati dijete s niskim udjelom natrija.
Trudnoća, dojenje i plodnost
Prije uzimanja bilo kojeg lijeka pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet.
Plodnost
Zabilježeno je da metotreksat uzrokuje smanjenu plodnost, oligospermiju i menstrualnu disfunkciju kod ljudi, tijekom i kratko vrijeme nakon prekida terapije.
Trudnoća
O rizicima reproduktivnih učinaka treba razgovarati sa pacijentima oba spola koji primaju metotreksat.
Metotreksat je kontraindiciran tijekom trudnoće.Njegova primjena može uzrokovati teratogene učinke, smrt fetusa, embriotoksičnost i pobačaj ako se daje trudnicama. U liječenju neoplastičnih bolesti treba ga koristiti samo ako potencijalne koristi nadmašuju rizik za fetus
Žene u reproduktivnoj dobi ne smiju započinjati terapiju metotreksatom sve dok se ne isključi trudnoća; moraju biti u potpunosti obaviješteni o ozbiljnim rizicima za fetus ako dođe do trudnoće tijekom liječenja metotreksatom. Ako se bilo koji partner liječi metotreksatom, trudnoću treba izbjegavati. Optimalni vremenski interval između partnera koji su prekinuli liječenje metotreksatom i trudnoće nije još jasno utvrđen (vidjeti "Kontraindikacije"). Preporuke u vezi s vremenskim intervalima, preuzete iz objavljene literature, kreću se od 3 mjeseca do jedne godine.
Vrijeme za hranjenje
Metotreksat se nalazi u majčinom mlijeku. Metotreksat je kontraindiciran u dojilja zbog njegove sposobnosti da izazove ozbiljne nuspojave u dojenčadi.
Najveći omjer koncentracija metotreksata u majčinom mlijeku i plazmi bio je 0,08: 1.
Ako je potrebno primijeniti lijek tijekom dojenja, potrebno ga je prekinuti prije početka liječenja.
Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Neki učinci navedeni u odjeljku "Nuspojave", poput vrtoglavice i umora, mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Primjena u starijih pacijenata
Smrtonosne toksičnosti prijavljene su zbog pogrešnog dnevnog, a ne tjednog unosa, osobito u starijih pacijenata. Pacijente treba naglasiti da se preporučena doza treba uzimati tjedno za reumatoidni artritis i psorijazu (vidjeti "Mjere opreza pri uporabi").
Zbog oslabljene funkcije jetre i bubrega i smanjene rezerve folata u starijih pacijenata, potrebno je razmotriti smanjenje doza i te bolesnike treba pomno pratiti radi otkrivanja najranijih znakova toksičnosti.
Primjena u pedijatrijskih pacijenata
Sigurnost i djelotvornost u pedijatrijskih pacijenata utvrđena je samo za kemoterapiju protiv raka i poliartikularni juvenilni idiopatski artritis.
Objavljene kliničke studije koje procjenjuju primjenu metotreksata u djece i adolescenata (tj. Pacijenata u dobi od 2 do 16 godina) s juvenilnim idiopatskim artritisom pokazale su sigurnost usporedivu s onom primijećenom u odraslih s reumatoidnim artritisom.
Zabilježene su smrtonosne toksičnosti zbog pogrešaka u intravenoznom i intratekalnom izračunu doze. Do predoziranja je došlo zbog pogrešaka u izračunu intravenske i intratekalne doze (osobito u mladih ljudi). Posebnu pozornost treba posvetiti izračunavanju doze (vidi "Mjere opreza pri uporabi").
Lijek koji sadrži natrij stoga nije prikladan za osobe koje se moraju pridržavati dijete s niskim udjelom natrija.
Konzervans benzil alkohola povezan je sa ozbiljnim nuspojavama, uključujući "sindrom dahtanja" i smrt kod pedijatrijskih pacijenata. Simptomi uključuju nasilni početak agonalnog disanja, hipotenziju, bradikardiju i kardiovaskularni kolaps. Iako normalne terapijske doze ovog proizvoda općenito oslobađaju znatno manje količine benzil alkohola od onih prijavljenih u vezi sa "sindromom dahanja", minimalna količina benzil alkohola pri kojoj može doći do toksičnosti nije poznata. Rizik od toksičnosti benzil alkohola ovisi o primijenjenoj količini i sposobnosti jetre da eliminira kemikalije. Nedonoščad i male težine mogu biti skloniji razvoju toksičnosti.
Teška neurotoksičnost, koja se često manifestira u obliku generaliziranih ili žarišnih napadaja, prijavljena je među pedijatrijskim bolesnicima s akutnom limfoblastičnom leukemijom liječenom intravenoznim metotreksatom (1 g / m2).
Doziranje i način uporabe Kako koristiti Metotreksat: Doziranje
Korišteni režimi doziranja znatno se razlikuju od istraživača do znanstvenika i ovisno o prirodi i ozbiljnosti bolesti.Najnovija literatura i iskustvo liječnika predstavljaju neke od čimbenika koji mogu utjecati na odabir doze i trajanje terapije.
Nekoliko godina i za neke neoplastične oblike, visoke doze metotreksata u kombinaciji s "spašavanjem" kalcijevog folinata koristili su se s dobrim rezultatima. Međutim, mora se imati na umu da se primjena režima velikih doza u liječenju neoplastičnih bolesti osim osteosarkoma mora razmotriti u eksperimentalnoj fazi, a terapijska prednost ovog pristupa nije utvrđena. Visoke doze smiju koristiti samo kvalificirani liječnici i u bolničkim uvjetima (po mogućnosti na odjelima za rak).
"Spašavanje" s kalcijevim folinatom u terapiji visokim dozama metotreksata.
Prema najnovijim akvizicijama, za poboljšanje terapijskog indeksa metotreksata, kalcijev folinat se koristi u sekvencijalnom antidotičkom liječenju ("spašavanje" s kalcijevim folinatom). "Spašavanje" s kalcijevim folinatom, zapravo je moguće bolje kontrolirati tumorske oblike bez bilježenja, istodobno, značajnog povećanja toksičnosti. "Spašavanje" predviđa upotrebu kalcijevog folinata parenteralnim putem u prvoj fazi koja odgovara antidotizmu za natjecanje; oralno u drugoj fazi u kojoj uglavnom dolazi do izražaja biokemijsko-metabolička komponenta. "Rescue" doze i rasporedi variraju ovisno o usvojenom pristupu. Dolje su navedene neke smjernice koje se odnose na profil podnošljivosti terapije visokim dozama metotreksata povezane sa "spašavanjem" kalcijevim folinatom i tablica s linijama općenitih smjernica za doziranje kalcijevog folinata na temelju metotreksata serumske razine Također je poželjno konzultirati najnoviju literaturu.
SMJERNICE ZA TERAPIJU VISOKE DOZE METOTREKSATA PRIDRUŽENOG S SPASAVANJEM S KALCIJ FOLINATOM
1. Primjenu metotreksata treba odgoditi (dok se ne uspostave normalni rasponi dolje navedenih parametara) ako:
- broj bijelih krvnih stanica manji je od 1500 / mikrolitra
- broj neutrofila je manji od 200 / mikrolitra
- broj trombocita je manji od 75.000 / mikrolitra
- razina bilirubina u serumu veća je od 1,2 mg / dl
- razina SGPT -a je iznad 450U
- prisutan je mukozitis (i dok proces ozdravljenja nije očit)
- postoji postojan pleuralni izljev; ovaj se izljev mora usisati prije infuzije
2. Odgovarajuća bubrežna funkcija mora biti dokumentirana:
- Kreatinin u serumu trebao bi biti normalan, a klirens kreatinina veći od 60 ml / min. prije početka terapije.
- Prije svakog sljedećeg tijeka terapije potrebno je mjeriti kreatinin u serumu. Ako se kreatinin u serumu povećao za 50% ili više u odnosu na prethodnu vrijednost, potrebno je procijeniti klirens kreatinina i utvrditi da je još uvijek iznad 60 ml / min (čak i ako je kreatinin u serumu još uvijek u granicama normale).
3. Pacijenti moraju biti dobro hidrirani i tretirani s natrijevim bikarbonatom kako bi alkalizirali urin.
- Intravenozno primijenite 1000 ml / m2 tekućine unutar 6 sati prije početka infuzije metotreksata. Nastavite hidratizirati pacijenta sa 125 ml / m2 / h (3 litre / m2 / dan) tijekom infuzije metotreksata i dva dana nakon infuzije.
- Alkalizirajte urin kako biste održali pH iznad 7,0 tijekom infuzije metotreksata i terapije kalcijevim folinatom. To se može postići oralnom primjenom natrijevog bikarbonata ili intravenskom primjenom u zasebnoj otopini.
4. Izmjerite serumski kreatinin i serumsku koncentraciju metotreksata 24 sata nakon početka infuzije metotreksata i najmanje jednom dnevno sve dok razina metotreksata ne padne ispod 0,05 mikromola.
5. Sljedeća tablica daje opće smjernice za doziranje kalcijevog folinata na temelju razine metotreksata u serumu (vidi tablicu u nastavku).
Pacijenti koji pokazuju kašnjenje u ranoj fazi eliminacije metotreksata imaju veću vjerojatnost razvoja nepovratnog oligurijskog zatajenja bubrega. Uz odgovarajuću terapiju kalcijevim folinatom, ovi pacijenti zahtijevaju kontinuiranu hidrataciju i alkalizaciju urina te pomno praćenje statusa tekućine i elektrolita, sve dok razina metotreksata u serumu ne padne ispod 0,05 mikromola. I zatajenje bubrega ne nestane. Ako je potrebno, povremena hemodijaliza s dijalizatorom s visokim protokom može biti od pomoći kod ovih pacijenata.
6. Neki pacijenti će imati abnormalnosti u eliminaciji metotreksata ili abnormalnosti u bubrežnoj funkciji nakon primjene metotreksata, koje su značajne, ali manje ozbiljne od abnormalnosti opisanih u donjoj tablici. Ove abnormalnosti mogu, ali i ne moraju biti povezane sa značajnom kliničkom toksičnošću. Ako dođe do značajne kliničke toksičnosti, spašavanje kalcijevog folinata treba nastaviti dodatna 24 sata (za ukupno 14 doza tijekom 84 sata) u sljedećim tijekovima terapije. Mogućnost da pacijent uzima druge lijekove koji djeluju u interakciji s metotreksatom (npr. koji mogu ometati vezivanje metotreksata za serumski albumin ili njegovu eliminaciju) uvijek treba uzeti u obzir kada se uoče abnormalni laboratorijski testovi ili klinička toksičnost.
UPOZORENJE: NE DAJTE INTRAHEKALNE KALCIJUM FOLINATE.
SMJERNICE ZA DOZIRANJE KALCIJ FOLINATA KAO SPASILAČKU TERAPIJU PREMA "KORIŠTENJU VIŠIH DOZA" METHOTREKSATA
Upute za korištenje:
Ljudi koji su u kontaktu s lijekovima protiv raka ili rade u područjima gdje se ti lijekovi koriste, mogu biti izloženi tim agensima bilo u dodiru s zrakom ili izravnim kontaktom sa zagađenim predmetima. Potencijalni učinci na zdravlje mogu se smanjiti pridržavanjem institucionalnih postupaka, objavljenih smjernica i lokalnih propisa koji se odnose na pripremu, primjenu, transport i odlaganje opasnih lijekova. Ne postoji opća saglasnost da su svi postupci preporučeni u smjernicama neophodni i primjereni.
Metotreksat u prahu za otopinu za injekcije:
Metotreksat 500 mg i Metotreksat 1 g praška za otopinu za injekcije moraju se rekonstituirati neposredno prije upotrebe, odnosno s 10 ml i 20 ml vode za injekcije ili fiziološke otopine soli ili 5% otopine dekstroze, koja ne sadrži konzervanse. Otopina s koncentracijom od 50 mg / ml, rekonstituirajte bočicu koja sadrži 1 g metotreksata sa 19,4 ml tekućine.
Metotreksat 50 mg prašak za otopinu za injekcije mora se rekonstituirati neposredno prije upotrebe s vodom za injekcije koristeći 20 ml vode.
Kad se velike doze metotreksata primjenjuju intravenskom infuzijom, razrijedite ukupnu dozu u 5% otopini dekstroze.
Za intratekalnu primjenu, otopite do koncentracije od 1 mg / ml koristeći prikladnu sterilnu otopinu, bez konzervansa, kao što je slana otopina.
Otopina metotreksata
Ako je potrebno, otopina se može dodatno razrijediti, neposredno prije uporabe, fiziološkom otopinom soli ili 5% otopinom dekstroze, koja ne sadrži konzervanse.
Boce su samo za jednokratnu upotrebu.
Ako se formira talog, otopinu se mora baciti.
Nemojte primjenjivati metotreksat s drugim lijekovima u istoj infuziji.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Metotreksata
U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, slučajevi predoziranja metotreksatom događali su se općenito pri oralnoj i intratekalnoj primjeni, iako su zabilježeni slučajevi predoziranja intravenskom i intramuskularnom primjenom.
U literaturi postoje slučajevi predoziranja u kojima se intravenozno i intratekalno liječenje karboksipeptidazom G2 koristilo za ubrzavanje klirensa metotreksata.
Obustaviti ili smanjiti dozu pri prvom znaku ulceracije ili krvarenja, proljeva ili izražene depresije hematopoetskog sustava.
Simptomi intratekalnog predoziranja metotreksatom obično su neurološki, uključujući glavobolju, mučninu i povraćanje, konvulzije ili napadaje te akutnu toksičnu encefalopatiju. U nekim slučajevima nisu zabilježeni simptomi.
Bilo je izvješća o smrtnim slučajevima od intratekalno primijenjenih predoziranja. U tim slučajevima također su zabilježene cerebelarna hernija povezana s povišenim intrakranijalnim tlakom i akutnom toksičnom encefalopatijom.
Kalcijev folinat je indiciran za smanjenje toksičnosti i suzbijanje učinaka predoziranja metotreksatom primijenjenog nenamjerno. Primjenu kalcijevog folinata treba započeti što je prije moguće.S povećanjem intervala između primjene metotreksata i početka liječenja kalcijevim folinatom, smanjuje se njegova aktivnost u suzbijanju toksičnosti.
Kalcijev folinat, specifičan protuotrov metotreksata, omogućuje neutraliziranje toksičnih učinaka antimetabolita na hematopoetski sustav i sluznicu probavnog sustava. U svojstvu protuotrova, kalcijev folinat se koristi u različitim dozama, ovisno o učinku koji se želi postići.U slučajevima slučajnog predoziranja, preporučuje se kalcijev folinat za intravensku infuziju (do 100 mg unutar 12 sati) kako bi se postigao konkurentski učinak. ; za postizanje metaboličkog biokemijskog učinka preporučuje se kalcijev folinat intramuskularno (10-12 mg svakih 6 sati za 4 doze) ili oralno (15 mg svakih 6 sati za 4 doze).
U slučaju slučajne primjene, kalcijev folinat treba primijeniti u dozama jednakim ili većim od onih metotreksata unutar prvog sata; primjena kalcijevog folinata u narednim razdobljima manje je učinkovita. Praćenje serumske koncentracije metotreksata bitno je za određivanje optimalne doze i trajanja liječenja kalcijevim folinatom.
U slučaju velikog predoziranja, možda će biti potrebna hidratacija i alkalizacija urina kako bi se spriječilo taloženje metotreksata i / ili njegovih metabolita u bubrežnim tubulima. Ni hemodijaliza ni peritonealna dijaliza nisu pokazale poboljšanje eliminacije metotreksata. Međutim, prijavljen je učinkovit klirens metotreksata uz upotrebu povremene hemodijalize s dijalizatorom s visokim protokom.
Slučajno intratekalno predoziranje može zahtijevati intenzivnu sustavnu podršku, visoke doze kalcijevog folinata, alkalnu diurezu i brzu drenažu likvora te ventrikulolumbalnu perfuziju.
U slučaju slučajnog gutanja / uzimanja prevelike doze metotreksata, odmah obavijestite svog liječnika ili idite u najbližu bolnicu.
Ako imate dodatnih pitanja o primjeni metotreksata, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave metotreksata
Kao i svi drugi lijekovi, i Metotreksat može izazvati nuspojave, iako se one neće javiti kod svih.
Za informacije o nuspojavama povezanim s metotreksatom, pogledajte odgovarajuće odjeljke.
Najčešće nuspojave uključuju: ulcerozni stomatitis, leukopeniju, mučninu i nelagodu u trbuhu. Druge često prijavljene nuspojave su: osjećaj slabosti i pretjeranog umora, zimica i groznica, omaglica, manja otpornost na infekcije.
Prvi znakovi toksičnosti obično su ulceracije oralne sluznice.
Ozbiljnost i učestalost akutnih nuspojava općenito su povezani s dozom i učestalošću primjene.
Ostale moguće nuspojave koje su prijavljene s metotreksatom prema organima sustava i prema učestalosti navedene su u nastavku. U onkološkom okruženju, istodobni tretmani i već postojeće bolesti otežavaju pripisivanje specifične reakcije metotreksatu. Vidjeti odjeljak 4.4 za specifične reference na dugotrajne i medicinski važne događaje, uključujući i one nakon liječenja. Dugotrajno ili s visokim kumulativnim doze (npr. toksičnost za jetru).
Kategorije učestalosti definirane su kao: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100,
* isključivo za ubrizgavanje
Poštivanje uputa sadržanih u uputama za uporabu smanjuje rizik od neželjenih učinaka.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Neželjeni učinci mogu se prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja na "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka
Istek i zadržavanje
Metotreksat u prahu za otopinu za injekcije: čuvati na temperaturi koja ne prelazi 25 ° C. Zaštititi od svjetlosti i vlage.
Otopina za injekcije metotreksata: čuvati na temperaturi između 15 ° C-22 ° C. Zaštititi od svjetlosti.
Istek: Pogledajte datum isteka otisnut na pakiranju.
Upozorenje: nemojte koristiti lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju.
Navedeni rok valjanosti odnosi se na proizvod u netaknutom pakiranju, pravilno uskladišten. Datum isteka odnosi se na zadnji dan u mjesecu.
Lijekovi se ne smiju odlagati u otpadne vode ili u kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
LJEKOVITI PROIZVOD ČUVAJTE IZVAN POGLEDA I DOSEGA DJECE.
NEMOJTE UPRAVLJATI METOTREKSATOM AKO STE TRUDNI ILI NAMIJERITE TRUDNITI.
SASTAV
Metotreksat 50 mg prašak za otopinu za injekciju:
Jedna boca liofiliziranog praha sadrži:
Aktivni sastojak: Natrijeva sol metotreksata 54,84 mg ekvivalent metotreksatu 50 mg.
Pomoćne tvari: natrijev klorid, natrijev hidroksid. Ne sadrži konzervanse.
Metotreksat 500 mg prašak za otopinu za injekciju:
Jedna boca liofiliziranog praha sadrži:
Aktivni sastojak: Natrijeva sol metotreksata 548,4 mg ekvivalent metotreksata 500 mg.
Pomoćne tvari: natrijev hidroksid. Ne sadrži konzervanse.
Metotreksat 1 g praška za otopinu za injekcije:
Jedna boca liofiliziranog praha sadrži:
Aktivni sastojak: Natrijeva sol metotreksata 1,097 g ekvivalent 1 g metotreksata.
Pomoćne tvari: natrijev hidroksid. Ne sadrži konzervanse.
Metotreksat 50 mg / 2 ml otopine za injekcije:
Bočica od 50 mg u 2 ml sadrži:
Aktivni sastojak: Natrijeva sol metotreksata 54,84 mg ekvivalent metotreksatu 50 mg.
Pomoćne tvari: natrijev hidroksid, natrijev klorid, voda za injekcije. Ne sadrži konzervanse.
Metotreksat 500 mg / 20 ml otopina za injekcije:
Bočica od 500 mg u 20 ml sadrži:
Aktivni sastojak: Natrijeva sol metotreksata 548,4 mg ekvivalent metotreksata 500 mg.
Pomoćne tvari: natrijev hidroksid, natrijev klorid, voda za injekcije. Ne sadrži konzervanse.
Metotreksat 1 g / 10 ml otopine za injekcije:
Bočica od 1 g u 10 ml sadrži:
Aktivni sastojak: Natrijeva sol metotreksata 1,097 g ekvivalent 1 g metotreksata.
Pomoćne tvari: natrijev hidroksid, voda za injekcije. Ne sadrži konzervanse.
Metotreksat 5 g / 50 ml otopine za injekcije:
Bočica od 5 g u 50 ml sadrži:
Aktivni sastojak: Natrijeva sol metotreksata 5.484 g ekvivalent 5 g metotreksata.
Pomoćne tvari: natrijev hidroksid, voda za injekcije. Ne sadrži konzervanse.
FARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ
Metotreksat 50 mg prašak za otopinu za injekciju:
1 bočica s 50 mg liofiliziranog praha
Metotreksat 500 mg prašak za otopinu za injekciju:
1 boca 500 mg liofiliziranog praha
Metotreksat 1 g praška za otopinu za injekcije:
1 bočica 1g liofiliziranog praha
Metotreksat 50 mg / 2 ml otopine za injekcije:
1 bočica od 50 mg u 2 ml
Metotreksat 500 mg / 20 ml otopina za injekcije:
1 bočica od 500 mg u 20 ml
Metotreksat 1 g / 10 ml otopine za injekcije:
1 boca od 1 g u 10 ml
Metotreksat 5 g / 50 ml otopine za injekcije:
1 bočica od 5 g u 50 ml.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
METHOTREKSAT VISOKE DOZE
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Metotreksat 50 mg prašak za otopinu za injekciju:
Jedna boca liofiliziranog praha sadrži:
Aktivni sastojak: Natrijeva sol metotreksata 54,84 mg ekvivalent metotreksatu 50 mg.
Metotreksat 500 mg prašak za otopinu za injekciju:
Jedna boca liofiliziranog praha sadrži:
Aktivni sastojak: Natrijeva sol metotreksata 548,4 mg ekvivalent metotreksata 500 mg.
Metotreksat 1 g praška za otopinu za injekcije:
Jedna boca liofiliziranog praha sadrži:
Aktivni sastojak: Natrijeva sol metotreksata 1,097 g ekvivalent 1 g metotreksata.
Metotreksat 50 mg / 2 ml otopine za injekcije:
Bočica od 50 mg u 2 ml sadrži:
Aktivni sastojak: Natrijeva sol metotreksata 54,84 mg ekvivalent metotreksatu 50 mg.
Metotreksat 500 mg / 20 ml otopina za injekcije:
Bočica od 500 mg u 20 ml sadrži:
Aktivni sastojak: Natrijeva sol metotreksata mg 548,4 (ekvivalentno metotreksatu 500 mg).
Metotreksat 1 g / 10 ml otopine za injekcije:
Bočica od 1 g u 10 ml sadrži:
Aktivni sastojak: Natrijeva sol metotreksata 1,097 g ekvivalent 1 g metotreksata.
Metotreksat 5 g / 50 ml otopine za injekcije:
Bočica od 5 g u 50 ml sadrži:
Aktivni sastojak: Natrijeva sol metotreksata 5.484 g ekvivalent metotreksatu 5.0 g.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
- Prašak za otopinu za injekcije
- Otopina za injekcije.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Metotreksat je indiciran za antineoplastično kemoterapijsko liječenje sljedećih oblika: karcinom dojke, horiokarcinom i slične trofoblastične bolesti, akutna i subakutna limfna i meningealna leukemija, limfosarkom, mikoza fungoides.
Klinička istraživanja pokazala su da je znatno učinkovitiji kod leukemije u dječjoj dobi nego kod odraslih leukemija. U nekim slučajevima akutne leukemije dovela je do kliničkog poboljšanja i produžila vrijeme preživljavanja u razdoblju od nekoliko tjedana do 2 godine. Hematološka slika, dobivena iz testa krvi i iz razmaza koštane srži nakon primjene metotreksata, može se gotovo ne razlikovati od normalnog u različitim vremenskim razdobljima. Najbolji učinci uočeni su kod akutnih leukemija koje karakterizira prisutnost visoko nezrelih oblika u koštanoj srži i krvi. Zabilježeni su povoljni rezultati dobiveni metotreksatom u horiokarcinomu.
Metotreksat je osobito indiciran u mono ili polikemoterapiji za liječenje: osteogenog sarkoma, akutne leukemije, bronhogenog karcinoma, epidermoidnog karcinoma glave i vrata.
04.2 Doziranje i način primjene
Korišteni režimi doziranja znatno se razlikuju od istraživača do znanstvenika i ovisno o prirodi i ozbiljnosti bolesti.Najnovija literatura i iskustvo liječnika predstavljaju neke od čimbenika koji mogu utjecati na odabir doze i trajanje terapije.
Nekoliko godina i za neke neoplastične oblike, visoke doze metotreksata u kombinaciji s "spašavanjem" kalcijevog folinata koristili su se s dobrim rezultatima. Međutim, mora se imati na umu da se primjena režima velikih doza u liječenju neoplastičnih bolesti osim osteosarkoma mora razmotriti u eksperimentalnoj fazi, a terapijska prednost ovog pristupa nije utvrđena. Visoke doze smiju koristiti samo kvalificirani liječnici i u bolničkim uvjetima (po mogućnosti na odjelima za rak).
'Spašavanje "s kalcijevim folinatom u terapiji visokim dozama metotreksata.
Prema najnovijim akvizicijama, za poboljšanje terapijskog indeksa metotreksata, kalcijev folinat se koristi u sekvencijalnom antidotičkom liječenju ("spašavanje" s kalcijevim folinatom). "Spašavanje" s kalcijevim folinatom, zapravo je moguće bolje kontrolirati tumorske oblike bez bilježenja, istodobno, značajnog povećanja toksičnosti. "Spašavanje" uključuje uporabu kalcijevog folinata parenteralnim putem u prvoj fazi koja odgovara antidotizmu za natjecanje; oralno u drugoj fazi u kojoj uglavnom dolazi do izražaja biokemijsko-metabolička komponenta. "Rescue" doze i rasporedi variraju ovisno o usvojenom pristupu. Dolje su navedene neke smjernice koje se odnose na profil podnošljivosti terapije visokim dozama metotreksata povezane sa "spašavanjem" kalcijevim folinatom i tablica s linijama općenitih smjernica za doziranje kalcijevog folinata na temelju metotreksata serumske razine Također je poželjno konzultirati najnoviju literaturu.
SMJERNICE ZA TERAPIJU VISOKE DOZE METOTREKSATA PRIDRUŽENOG S SPASAVANJEM S KALCIJ FOLINATOM
Primjenu metotreksata treba odgoditi (dok se ne vrate normalni rasponi dolje navedenih parametara) ako:
• broj bijelih krvnih stanica manji je od 1500 / mikrolitra
• broj neutrofila je manji od 200 / mikrolitra
• broj trombocita je manji od 75.000 / mikrolitra
• razina bilirubina u serumu veća je od 1,2 mg / dl
• razina SGPT -a veća je od 450 U
• prisutan je mukozitis (i sve dok proces ozdravljenja nije očit)
• postoji postojan pleuralni izljev; ovaj se izljev mora usisati prije infuzije
Odgovarajuća bubrežna funkcija mora biti dokumentirana:
Kreatinin u serumu trebao bi biti normalan, a klirens kreatinina iznad 60 ml / min. prije početka terapije.
Prije svakog sljedećeg tijeka terapije potrebno je mjeriti kreatinin u serumu. Ako se kreatinin u serumu povećao za 50% ili više u odnosu na prethodnu vrijednost, potrebno je procijeniti klirens kreatinina i utvrditi da je još uvijek iznad 60 ml / min (čak i ako je kreatinin u serumu još uvijek u granicama normale).
Pacijenti moraju biti dobro hidrirani i tretirani s natrijevim bikarbonatom kako bi alkalizirali urin.
Primijenite 1000 ml / m2 tekućine intravenozno unutar 6 sati prije početka infuzije metotreksata. Nastavite hidratizirati pacijenta sa 125 ml / m2 / h (3 litre / m2 / dan) tijekom infuzije metotreksata i dva dana nakon infuzije.
Alkalizirajte urin kako biste održali pH iznad 7,0 tijekom infuzije metotreksata i terapije kalcijevim folinatom. To se može postići oralnom primjenom natrijevog bikarbonata ili intravenskom primjenom u zasebnoj otopini.
Izmjerite serumski kreatinin i serumsku koncentraciju metotreksata 24 sata nakon početka infuzije metotreksata i najmanje jednom dnevno sve dok razina metotreksata ne padne ispod 0,05 mikromola.
Sljedeća tablica daje opće smjernice za doziranje kalcijevog folinata na temelju serumskih razina metotreksata (vidi tablicu u nastavku).
Pacijenti koji pokazuju kašnjenje u ranoj fazi eliminacije metotreksata imaju veću vjerojatnost razvoja nepovratnog oligurijskog zatajenja bubrega. Uz odgovarajuću terapiju kalcijevim folinatom, ovi pacijenti zahtijevaju kontinuiranu hidrataciju i alkalizaciju urina te pomno praćenje statusa tekućine i elektrolita, sve dok razina metotreksata u serumu ne padne ispod 0,05 mikromola. I zatajenje bubrega ne nestane. Ako je potrebno, povremena hemodijaliza s dijalizatorom s visokim protokom može biti od pomoći kod ovih pacijenata.
Neki pacijenti će imati abnormalnosti u eliminaciji metotreksata ili abnormalnosti u bubrežnoj funkciji nakon primjene metotreksata, koje su značajne, ali manje ozbiljne od abnormalnosti opisanih u donjoj tablici. Ove abnormalnosti mogu, ali i ne moraju biti povezane sa značajnom kliničkom toksičnošću. značajne kliničke toksičnosti, spašavanje kalcijevog folinata treba nastaviti dodatna 24 sata (za ukupno 14 doza tijekom 84 sata) u sljedećim tijekovima terapije. Mogućnost da pacijent uzima druge lijekove koji imaju interakciju s metotreksatom (npr. lijekove koji mogu ometati vezivanje metotreksata za serumski albumin ili njegovu eliminaciju) uvijek treba uzeti u obzir kada se uoče abnormalni laboratorijski testovi ili klinička toksičnost.
UPOZORENJE: NE DAJTE INTRAHEKALNE KALCIJUM FOLINATE.
SMJERNICE ZA DOZIRANJE KALCIJ FOLINATA KAO SPASILAČKU TERAPIJU PREMA "KORIŠTENJU VIŠIH DOZA" METHOTREKSATA
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju pomoćnu tvar.
Metotreksat je kontraindiciran tijekom trudnoće. Njegova primjena može uzrokovati teratogene učinke, smrt fetusa, embriotoksičnost i pobačaj ako se daje trudnicama. U liječenju neoplastičnih bolesti treba ga koristiti samo ako potencijalne koristi nadmašuju rizik za fetus.
Žene u reproduktivnoj dobi ne smiju započinjati terapiju metotreksatom sve dok se ne isključi trudnoća; moraju biti u potpunosti obaviješteni o ozbiljnim rizicima za fetus ako dođe do trudnoće tijekom liječenja metotreksatom. Ako se bilo koji partner liječi metotreksatom, trudnoću treba izbjegavati. Optimalni vremenski interval između partnera koji su prekinuli liječenje metotreksatom i trudnoće nije još jasno utvrđen (vidjeti 4.4). Preporuke u vezi s vremenskim intervalima, preuzete iz objavljene literature, kreću se od 3 mjeseca do jedne godine.
Metotreksat se nalazi u majčinom mlijeku. Metotreksat je kontraindiciran u dojilja zbog njegove sposobnosti da izazove ozbiljne nuspojave u dojenčadi.
Najveći omjer koncentracija metotreksata u majčinom mlijeku i plazmi bio je 0,08: 1.
Formulacije i razrjeđivači metotreksata koji sadrže konzervanse ne smiju se koristiti za intratekalnu primjenu ili za terapiju visokim dozama metotreksata.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Općenito
Metotreksat ima potencijal izazvati teške toksične reakcije, obično povezane s doziranjem.
Zabilježene su smrtonosne toksičnosti zbog pogrešaka u intravenoznom i intratekalnom izračunu doze. Posebnu pozornost treba posvetiti izračunu doze.
Zbog mogućnosti ozbiljnih toksičnih reakcija (koje mogu biti smrtonosne) Metotreksat se smije koristiti samo u slučajevima raka s rizikom od smrti.
Tijekom primjene metotreksata u liječenju malignih neoplazmi zabilježeni su slučajevi smrti. Zbog mogućnosti teških toksičnih reakcija, liječnik mora obavijestiti liječnika o rizicima i ostati pod stalnim liječničkim nadzorom.
Metotreksat je kontraindiciran tijekom trudnoće. Njegova primjena može uzrokovati teratogene učinke, smrt fetusa, embriotoksičnost i pobačaj ako se daje trudnicama. U liječenju neoplastičnih bolesti treba ga koristiti samo ako potencijalne koristi nadmašuju rizik za fetus.Žene u reproduktivnoj dobi ne bi trebale započinjati terapiju metotreksatom sve dok se ne isključi trudnoća; moraju biti u potpunosti obaviješteni o ozbiljnim rizicima za fetus ako dođe do trudnoće tijekom liječenja metotreksatom. Ako se bilo koji partner liječi metotreksatom, trudnoću treba izbjegavati. Optimalni vremenski interval između partnera koji su prekinuli liječenje metotreksatom i trudnoće nije još jasno utvrđen (vidjeti 4.3). Preporuke u vezi s vremenskim intervalima, preuzete iz objavljene literature, kreću se od 3 mjeseca do jedne godine. Upotreba visokih doza metotreksata preporučenih u liječenju osteosarkoma zahtijeva posebnu pozornost. Metotreksat može uzrokovati oštećenje bubrega što može dovesti do akutnog zatajenja bubrega. Preporučuje se da se iznimna pozornost posveti bubrežnoj funkciji, uključujući odgovarajuću hidrataciju, alkalizaciju urina, doziranje metotreksatemije i procjenu bubrežne funkcije.
Režimi visokih doza za druge maligne bolesti smatraju se eksperimentalnima, a terapijska prednost nije utvrđena. Formulacije metotreksata i razrjeđivači koji sadrže konzervanse ne smiju se koristiti za intratekalnu primjenu ili za terapiju visokim dozama metotreksata.
Liječnik mora biti dobro informiran o različitim karakteristikama lijeka i njegovoj kliničkoj uporabi.
Bolesnike koji su na terapiji metotreksatom potrebno je pomno pratiti kako bi se što prije identificirali i procijenili znakovi i simptomi mogućih toksičnih ili nuspojava. Za primjenu metotreksata u kemoterapiji potrebno je praćenje prije liječenja i povremene hematološke provjere zbog mogućeg supresivnog učinka na hematopoetsku funkciju koji se može pripisati lijeku. Može se pojaviti iznenada u bilo koje vrijeme, pa čak i pri malim dozama.
Svaki oštar pad broja krvnih stanica ukazuje na to da je potrebno odmah prekinuti primjenu lijeka i započeti odgovarajuću terapiju. U bolesnika s rakom i već postojećom aplazijom koštane srži, leukopenijom, trombocitopenijom ili anemijom, proizvod treba koristiti s oprezom i samo ako je to strogo potrebno .Metotreksat se izlučuje prvenstveno putem bubrega. Terapiju metotreksatom u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom treba provoditi s izuzetnim oprezom i u smanjenim režimima doziranja, jer oštećena bubrežna funkcija smanjuje eliminaciju metotreksata. Njegova uporaba, u prisutnosti oštećene bubrežne funkcije, može uzrokovati opasno povećanje serumske razine lijeka i posljedično, daljnje pogoršanje već postojećeg oštećenja bubrega. Bubrežni status bolesnika potrebno je utvrditi prije i tijekom terapije metotreksatom, nastavljajući s velikim oprezom ako se utvrdi teška bubrežna insuficijencija. U tom slučaju treba smanjiti dozu ili suspendirati lijek dok se ne poboljša funkcija bubrega.
Metotreksat uzrokuje hepatotoksičnost, fibrozu jetre i cirozu, ali općenito nakon duže uporabe.
Često su primijećeni akutni porasti jetrenih enzima; oni su općenito prolazni i asimptomatski te se također ne čine predviđanjem kasnije bolesti jetre. Biopsija jetre nakon dulje uporabe često pokazuje histološke promjene, a zabilježene su i fibroza i ciroza.
Prije krvarenja, vremena zgrušavanja i određivanja krvne grupe potrebno je izvršiti transfuziju ili operaciju.
Metotreksat se nakon apsorpcije djelomično veže za albumin u serumu, a njegova bi se toksičnost mogla povećati nakon istiskivanja izazvanog određenim lijekovima, poput salicilata, sulfonamida, difenilhidantoina i raznih antibakterijskih sredstava, poput tetraciklina, kloramfenikola i para kiseline. -Amino -benzoik . Ovi lijekovi, osobito salicilati i sulfonamidi, bilo antibakterijski, hipoglikemijski ili diuretički, ne smiju se davati istodobno s metotreksatom, sve dok se ne utvrdi važnost i značaj ovih kliničkih podataka. Vitaminski pripravci koji sadrže folnu kiselinu ili njezine derivate mogu promijeniti odgovor na metotreksat do njezina potpuna neutralizacija.
Izlučivanje metotreksata iz "trećeg prostora" (npr. Pleuralni izljev ili ascites) događa se polako, što rezultira produljenjem terminalnog poluvremena plazme i neočekivanom toksičnošću. U bolesnika sa značajnim nakupljanjem tekućine u trećem prostoru, preporučljivo je aspirirati izljev prije liječenja metotreksatom i pratiti razinu u plazmi.
Metotreksat treba koristiti s izuzetnim oprezom u prisutnosti infekcija, peptičkog ulkusa, ulceroznog kolitisa, iscrpljenosti te u vrlo mladih ili vrlo starih bolesnika.Proljev i ulcerozni stomatitis zahtijevaju prekid liječenja, u protivnom može doći do hemoragijskog enteritisa i smrti nakon perforacije crijeva.
Ako tijekom terapije dođe do teške leukopenije, može doći do bakterijske infekcije; u tom je slučaju preporučljivo prekinuti uporabu lijeka i započeti odgovarajuću antibiotsku terapiju. Kod teške depresije aktivnosti koštane srži potrebna je transfuzija krvi ili trombocita.
Kao i drugi citotoksični lijekovi, metotreksat može izazvati "sindrom tumorske lize" u pacijenata s tumorima koji brzo rastu. Odgovarajuće opće i farmakološke potporne mjere mogu spriječiti ili ublažiti ovu komplikaciju.
Pri istodobnoj primjeni metotreksata (obično u visokim dozama) i nesteroidnih protuupalnih lijekova prijavljeno je neočekivano ozbiljno (ponekad smrtonosno) suzbijanje aktivnosti koštane srži, aplastična anemija i gastrointestinalna toksičnost.
Bolest pluća izazvana metotreksatom, uključujući akutnu ili kroničnu intersticijsku intersticijsku upalu pluća, može se pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom terapije; zabilježeno je pri niskim dozama. Nije uvijek potpuno reverzibilan, a zabilježeni su i fatalni ishodi. Plućni simptomi (osobito suhi, neproduktivni kašalj) mogu zahtijevati prekid liječenja i pažljiv pregled.
Utvrđeno je da metotreksat može djelovati imunosupresivno; ovaj učinak treba uzeti u obzir pri procjeni uporabe lijeka kada imunološki odgovor u bolesnika može biti važan ili bitan.
Bolesnike na metotreksatu treba pomno pratiti. Metotreksat može uzrokovati ozbiljnu toksičnost. U svakom slučaju, kada se metotreksat koristi u kemoterapiji, liječnik mora procijeniti neophodnost i korisnost pripravka s obzirom na rizik od toksičnih učinaka ili nuspojava. Toksični učinci mogu biti, po učestalosti i ozbiljnosti, dozi ili učestalosti primjene, ali toksičnost je uočena u svim dozama i može se pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom liječenja. Većina nuspojava je reverzibilna ako se dijagnosticira rano. Kada se takve reakcije jave, dozu treba smanjiti ili prekinuti primjenu. lijekove i uzeti odgovarajući tretman (vidi Predoziranje). Ako je potrebno, takvi tretmani mogu uključivati uporabu kalcijevog folinata i / ili povremenu hemodijalizu s dijalizatorom s visokim protokom. Ako se nastavi s terapijom metotreksatom, to treba učiniti s velikim oprezom uz odgovarajuće razmatranje daljnjih nužnosti lijeka i s povećanom pažnjom na mogućnost ponavljanje toksičnosti u žuči.
Treba imati na umu da je tijekom terapije visokim dozama metotreksata bitno osigurati diurezu od najmanje 2 litre u 24 sata i pH urina ne manji od 6,5.
Metotreksat može uzrokovati ozbiljnu depresiju hematopoetskog tkiva i treba ga koristiti s oprezom u bolesnika s oštećenjem koštane srži i prethodnom ili istodobnom radioterapijom širokog polja. Sve pacijente koji se liječe metotreksatom potrebno je pažljivo pratiti i treba napomenuti da su sljedeći simptomi manifestacije njegove toksičnosti: ulkus i krvarenje u probavnom sustavu, uključujući stomatitis, depresiju koštane srži, koji uglavnom utječu na elemente bijele serije i alopeciju. Općenito, kod svakog pojedinca toksičnost je izravno povezana s dozom.
U bolesnika koji primaju niske doze metotreksata mogu se pojaviti maligni limfomi, koji se mogu povući nakon prestanka liječenja metotreksatom, pa stoga možda neće zahtijevati citotoksično liječenje. Najprije prekinite s primjenom metotreksata, a ako se limfom ne povuče, uvedite odgovarajuće liječenje.
Metotreksat, davan istodobno s radioterapijom, može povećati rizik od nekroze mekih tkiva i osteonekroze.
Metotreksat se mora primjenjivati pod osobnim i pomnim nadzorom liječnika, koji pacijentu ne bi trebao prepisati, u jednom trenutku, veće količine od doze potrebne za 6-7 dana terapije. Kompletnu krvnu sliku potrebno je obaviti tjedno. Doziranje treba prekinuti ili smanjiti dozu odmah nakon pojave prvih znakova ulceracije, krvarenja, proljeva ili značajne depresije.
Kao i većina antikancerogenih i imunosupresivnih lijekova, metotreksat je pokazao karcinogena svojstva kod životinja u posebnim eksperimentalnim uvjetima. Metotreksat smiju koristiti samo liječnici s iskustvom u području antimetabolita.
Pacijente treba upozoriti na moguće rizike i koristi od primjene metotreksata (uključujući početne simptome i znakove toksičnosti), potrebu da se po potrebi brzo posavjetuju s liječnikom i potrebu pomnog praćenja, uključujući medicinske pretrage. Laboratorij za praćenje toksičnost O rizicima utjecaja na reproduktivnu sposobnost treba razgovarati sa pacijentima, ženskim i muškim, koji se liječe metotreksatom.
Stanja nedostatka folata mogu povećati toksičnost metotreksata.
Podnošljivost
Gastrointestinalni sustav
Ako dođe do povraćanja, proljeva, stomatitisa koji rezultira dehidracijom, primjenu metotreksata treba prekinuti dok simptomi ne nestanu.
Hematopoetski sustav
Metotreksat može potisnuti hematopoezu i uzrokovati anemiju, aplastičnu anemiju, pancitopeniju, leukopeniju, neutropeniju i / ili trombocitopeniju. Metotreksat treba koristiti s oprezom, osobito u bolesnika sa malignim bolestima i već postojećim hematopoetskim nedostatkom. Metotreksat treba nastaviti samo ako su moguće koristi nadmašuju rizik od teške mijelosupresije.
Jetreni sustav
Metotreksat uzrokuje akutni hepatitis i kroničnu hepatotoksičnost (fibrozu i cerrozu). Kronična toksičnost je potencijalno smrtonosna i obično se javlja nakon dulje uporabe (obično 2 godine ili više) i nakon ukupne kumulativne doze od najmanje 1,5 grama. U studijama provedenim na bolesnicima s psorijazom Čini se da je hepatotoksičnost funkcija ukupne kumulativne doze, a čini se da je povećana alkoholizmom, pretilošću, dijabetesom i starošću. Prolazne abnormalnosti jetrenih parametara često se primjećuju nakon primjene metotreksata i obično ne predstavljaju razlog za promjenu liječenja. Trajne abnormalnosti jetre i / ili smanjenje serumskog albumina mogu ukazivati na tešku toksičnost jetre.
Ako rezultati biopsije jetre pokažu male promjene (Roenigkova ljestvica I, II, IIIa), terapija metotreksatom može se nastaviti praćenjem bolesnika prema gore navedenim preporukama. Terapiju metotreksatom treba prekinuti u svih pacijenata koji pokazuju trajne abnormalnosti u ispitivanju funkcije jetre i odbijaju podvrgnuti biopsiji jetre, te u svih pacijenata u kojih biopsija jetre pokazuje umjerene do teške promjene (skala Roenigk IIIb ili IV).
Imunološka stanja
Metotreksat treba koristiti s iznimnim oprezom u prisutnosti aktivnih infekcija i općenito je kontraindiciran u bolesnika s izraženim ili laboratorijski dokazanim sindromima imunodeficijencije.
Imunizacija
Imunizacija može biti neučinkovita tijekom terapije metotreksatom. Imunizacija živim cjepivima protiv virusa općenito se ne preporučuje. U bolesnika koji su primali metotreksat zabilježeni su slučajevi širenja cjepiva nakon imunizacije virusom velikih boginja.
Infekcije
Može doći do upale pluća (koja u nekim slučajevima može dovesti do zatajenja disanja). Oportunističke infekcije opasne po život, osobito upala pluća, mogu se pojaviti tijekom liječenja metotreksatom Pneumocystis carinii. Kad se pacijent pojavi s plućnim simptomima, uvijek treba razmotriti mogućnost upale pluća Penumocystis carinii.
Živčani sustav
Zabilježeni su slučajevi leukoencefalopatije nakon intravenozne primjene metotreksata u bolesnika podvrgnutih kraniospinalnom zračenju. Ozbiljna neurotoksičnost, koja se često manifestira kao žarišni ili generalizirani napadaji, prijavljena je s neočekivano povećanom učestalošću u pedijatrijskih bolesnika s akutnom limfoblastičnom leukemijom liječenih intermedijarnim dozama metotreksata primijenjenim intravenozno (1 g / m2). U simptomatskih pacijenata mikroangiopatska leukoencefalopatija i / ili kalcifikacije obično su uočene u studijama koje koriste dijagnostičke metode snimanja. Također je zabilježena kronična leukoencefalopatija u bolesnika koji su više puta primali visoke doze metotreksata uz pomoć kalcijevog folinata, čak i bez ozračivanja lubanje. Također je bilo slučajeva leukoencefalopatije u pacijenata koji su primali oralni metotreksat. Povlačenje metotreksata ne dovodi uvijek do potpunog oporavka.
U bolesnika liječenih visokim dozama primijećen je prolazni akutni neurološki sindrom. Manifestacije ovog neurološkog sindroma mogu uključivati abnormalnosti u ponašanju, žarišne senzorno-motorne znakove, uključujući prolaznu sljepoću i abnormalne reflekse. Točan uzrok nije poznat.
Nakon intratekalne uporabe metotreksata, toksičnost koja se može pojaviti u središnjem živčanom sustavu može se klasificirati na sljedeći način: akutni kemijski arahnoiditis koji se manifestira simptomima kao što su glavobolja, bolovi u leđima, ukočenost vrata i groznica; subakutna mijelopatija koju karakterizira npr. Parapareza / paraplegija povezana s zahvaćenost jednog ili više korijena spinalnih živaca; kronična leukoencefalopatija koja se manifestira npr. zbunjenošću, razdražljivošću, somnolencijom, ataksijom, demencijom, napadajima i komom. središnji živčani sustav može biti progresivan, pa čak i smrtonosan. Zračenje lubanje u kombinaciji s intratekalnom primjenom metotreksata pokazalo je da povećati učestalost leukoencefalopatije. Nakon intratekalne primjene metotreksata potrebno je pratiti znakove neurotoksičnosti (iritacija meninge, trajna ili prolazna pareza, encefalopatija).
Intratekalna i intravenozna primjena metotreksata može uzrokovati akutni encefalitis i akutnu encefalopatiju sa smrtnim ishodom.
Bilo je izvješća o bolesnicima s periventrikularnim limfomom središnjeg živčanog sustava koji su razvili herniju mozga intratekalnom primjenom metotreksata.
Dišni sustav
Plućni znakovi i simptomi, na primjer suhi neproduktivni kašalj, groznica, kašalj, bol u prsima, dispneja, hipoksemija i infiltrat rentgenskim snimkama u prsima, ili nespecifična upala pluća koja se javljaju tijekom liječenja metotreksatom mogu ukazivati na potencijalno štetne ozljede i zahtijevati prekid liječenja i pažljivo praćenje. Lezije pluća mogu se pojaviti u bilo kojoj dozi. Treba isključiti infekciju (uključujući upalu pluća).
Testovi plućne funkcije mogu biti korisni ako se sumnja na plućnu bolest, osobito ako su dostupni osnovni podaci.
Mokraćni sustav
Metotreksat može uzrokovati oštećenje bubrega što može dovesti do akutnog zatajenja bubrega. Preporučuje se da se iznimna pozornost posveti bubrežnoj funkciji, uključujući odgovarajuću hidrataciju, alkalizaciju urina, doziranje metotreksatemije i procjenu bubrežne funkcije.
Koža
Ozbiljne, povremeno smrtonosne kožne reakcije, poput Stevens-Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize (Lyellov sindrom) i multiformnog eritema, zabilježene su nakon jedne ili više doza metotreksata.
Reakcije su se dogodile unutar nekoliko dana nakon oralne, intramuskularne, intravenozne ili intratekalne primjene metotreksata. Zabilježeno je ozdravljenje prestankom liječenja.
Laboratorijski testovi
Općenito
Sljedeći laboratorijski testovi trebaju se provesti za pravilnu kliničku procjenu pacijenata koji će se podvrgnuti ili podvrgnuti terapiji metotreksatom: potpuna krvna slika s brojem trombocita, hematokrita, analiza urina, test bubrežne funkcije i test funkcije jetre. Osim toga, potrebno je napraviti RTG snimku prsnog koša. Svrha ovih testova je utvrditi prisutnost bilo kakvih disfunkcija i potrebno ih je provesti prije, tijekom i na kraju terapije. Češće praćenje može biti naznačeno i na početku terapije ili pri promjeni doze, ili tijekom razdoblja povećanog rizika od visokih razina metotreksata u krvi (npr. Dehidracija). Kompletnu krvnu sliku potrebno je provoditi svaki dan tijekom prvog mjeseca terapiju i 3 puta tjedno nakon toga. Može biti korisno ili važno izvršiti biopsiju jetre ili biopsiju koštane srži tijekom dugotrajne terapije ili u visokim dozama.
Test plućne funkcije
Testovi plućne funkcije mogu biti korisni ako se sumnja na plućnu bolest, osobito ako su dostupni osnovni podaci
Serumske razine metotreksata
Praćenjem serumske razine metotreksata može se značajno smanjiti njegova toksičnost i smrtnost. Pacijenti sa sljedećim stanjima predisponirani su za razvoj visokih ili produljenih razina metotreksata i imaju koristi od povremenog praćenja razine: pleuralni izljev, ascites, okluzija gastrointestinalnog trakta, prethodna terapija cisplatinom, dehidracija, acidurija, oštećena bubrežna funkcija.
Neki pacijenti mogu imati produljeni klirens metotreksata u nedostatku ovih karakteristika. Važno je da se pacijenti identificiraju u roku od 48 sati jer toksičnost metotreksata možda neće biti reverzibilna ako spašavanje kalcijevog folinata kasni više od 42-48 sati.
Način praćenja koncentracija metotreksata razlikuje se od središta do središta.
Praćenje koncentracija metotreksata trebalo bi uključivati određivanje razina metotreksata nakon 24, 48 ili 72 sata, te procjenu stope smanjenja koncentracija metotreksata (ili određivanje koliko dugo treba nastaviti s spašavanjem kalcijevim folinatom).
Primjena u starijih pacijenata:
Zbog oslabljene funkcije jetre i bubrega i smanjene rezerve folata u starijih pacijenata, potrebno je razmotriti smanjenje doza i te bolesnike treba pomno pratiti radi otkrivanja najranijih znakova toksičnosti.
Sigurnost i djelotvornost u pedijatrijskih pacijenata utvrđena je samo za kemoterapiju protiv raka. Smrtonosne toksičnosti prijavljene su zbog pogrešaka u intravenskim i intratekalnim izračunima doze. Posebnu pozornost treba posvetiti izračunu doze.
Lijek koji sadrži natrij stoga nije prikladan za osobe koje se moraju pridržavati dijete s niskim udjelom natrija.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Salicilni, neki sulfonamidi, para-amino-benzojeva kiselina (PABA), fenilbutazon, difenilhidantoin, tetraciklini i kloramfenikol mogu istisnuti metotreksat iz vezanja na proteine plazme.
Metotreksat se djelomično veže za albumin u serumu, a toksičnost se može povećati istiskivanjem uzrokovanim drugim jako veznim lijekovima za proteine plazme, poput salicilata, fenilbutazona, fenitoina i sulfonamida.
Budući da se metotreksat izlučuje nepromijenjen bubrežnim izlučivanjem nakon glomerularne filtracije, aktivne tubularne sekrecije, kao i pasivne tubularne reapsorpcije, bilo koji nefrotoksični lijek može smanjiti bubrežno izlučivanje metotreksata. Stoga je tijekom liječenja metotreksatom dobra praksa ne primjenjivati ove lijekove. Bubrežni tubularni transport metotreksata smanjuje se probenecidom, uporabu metotreksata s ovim lijekom treba pažljivo pratiti. Fenilbutazon u kombinaciji s metotreksatom u nekim je slučajevima uzrokovao toksičnost s vrućicom i ulceracijom kože, depresijom koštane srži i smrću u septikemiji. Mehanizam ovog djelovanja je trojak: istiskivanje metotreksata iz vezanja na proteine plazme, inhibicija bubrežne tubularne sekrecije i depresija koštane srži. Nadalje, čini se da fenilbutazon također uzrokuje oštećenje bubrega što može dovesti do nakupljanja metotreksata.
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) ne smiju se davati prije ili u kombinaciji s režimima velikih doza metotreksata, poput onih koji se koriste u liječenju osteosarkoma. Zabilježeno je da se istodobna primjena NSAIL-a s terapijom visokim dozama Metotreksat s vremenom povećava i produljuje serumske razine metotreksata, što rezultira smrtnim slučajevima zbog teške hematološke i gastrointestinalne toksičnosti (vidjeti 4.4).
Metotreksat u kombinaciji s leflunomidom može povećati rizik od pancitopenije
Prijavljeno je da NSAID i salicilati smanjuju tubularnu sekreciju metotreksata na životinjskom modelu i mogu pojačati njegovu toksičnost povećanjem metotreksatemije. Stoga je potreban oprez u slučaju istodobne primjene NSAID -a ili salicilata s manjim dozama metotreksata (vidjeti dio 4.4).
Prilikom liječenja bolesnika s osteosarkomom potreban je oprez pri primjeni visokih doza metotreksata u kombinaciji s potencijalno nefrotoksičnim kemoterapeutskim sredstvom (npr. Cisplatinom). Čišćenje metotreksata smanjuje cisplatin.
Oralni antibiotici, poput tetraciklina, kloramfenikola i gastrointestinalnih (neapsorbirajućih) antibiotika širokog spektra, mogu smanjiti crijevnu apsorpciju metotreksata ili ometati enterohepatičku cirkulaciju inhibiranjem crijevne flore i potiskivanjem metabolizma lijeka bakterijama.
Penicilini i sulfonamidi mogu smanjiti bubrežni klirens metotreksata; Povećane serumske koncentracije metotreksata s istodobnom hematološkom i gastrointestinalnom toksičnošću primijećene su i pri niskim i pri visokim dozama. Stoga je potrebno pomno pratiti primjenu metotreksata s penicilinima.
Potencijalno povećanje hepatotoksičnosti povezano s istodobnom primjenom metotreksata s drugim hepatotoksičnim lijekovima nije procijenjeno. U takvim slučajevima, međutim, zabilježena je hepatotoksičnost. Stoga je potrebno pomno pratiti bolesnike na metotreksatu koji uzimaju druge potencijalno hepatotoksične lijekove (npr. Leflunomid, azatioprin, retinoide, sulfasalazin) radi mogućeg povećanog rizika od hepatotoksičnosti.
Metotreksat može smanjiti klirens teofilina; razine teofilina treba pratiti kada se primjenjuje istodobno s metotreksatom.
U rijetkim slučajevima zabilježeno je da trimetoprim / sulfametoksazol povećava supresiju koštane srži u bolesnika liječenih metotreksatom, vjerojatno zbog smanjene tubularne sekrecije i / ili aditivnog antifobnog učinka.
Metotreksat povećava razinu merkaptopurina u plazmi. Kombinacija metotreksata i merkaptopurina može stoga zahtijevati prilagodbu doze.
Vitaminski pripravci koji sadrže folnu kiselinu ili derivate mogu smanjiti odgovor na sistemski primijenjeni metotreksat, međutim, stanja nedostatka folata mogu povećati toksičnost metotreksata. Visoke doze leukovorina mogu smanjiti učinkovitost metotreksata primijenjenog intratekalno.
Metotreksat, davan istodobno s radioterapijom, može povećati rizik od nekroze mekih tkiva i osteonekroze.
04.6 Trudnoća i dojenje
Vidi odjeljke 4.3 i 4.4.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Neki učinci navedeni u odjeljku 4.8, poput vrtoglavice i umora, mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
Najčešće nuspojave uključuju: ulcerozni stomatitis, leukopeniju, mučninu i nelagodu u trbuhu. Druge često prijavljene nuspojave su: osjećaj slabosti i pretjeranog umora, zimica i groznica, omaglica, manja otpornost na infekcije. Ozbiljnost i učestalost akutnih nuspojava općenito su povezani s dozom i učestalošću primjene.
Ostale moguće nuspojave navedene su u nastavku. U onkološkoj slici, istodobno liječenje i već postojeći poremećaj otežavaju pripisivanje specifične reakcije metotreksatu.
Koža: eritematozni osip, multiformni eritem, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), Stevens-Johnsonov sindrom, nekroza kože, eksfolijativni dermatitis, ulceracija kože, pruritus, urtikarija, fotoosjetljivost, promjene pigmentacije, alopecija, ekhimoza, telangiektazija, akne, furunkuloza, pojava kvržice.
Poremećaji limfnog sustava i krvi: depresija aktivnosti koštane srži, suzbijanje hematopoeze, leukopenija, pancitopenija, neutropenija, trombocitopenija, agranulocitoza, eozinofilija, anemija, hipogamaglobulinemija, krvarenja na različitim mjestima, septikemija, aplastična anemija, limfopatija reverzibilna, limfofilna limfomija
Poremećaji metabolizma i prehrane: dijabetes.
Probavni sustav: pankreatitis, enteritis, gingivitis, faringitis, stomatitis, anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev, hematemeza, melaena, čir na želucu i krvarenje, toksičnost jetre koja rezultira akutnom atrofijom jetre, nekrozom, masnom degeneracijom, kroničnom fibrozom ili cirozom, akutnim hepatitisom, smanjenjem seruma razina albumina, povećanje jetrenih enzima, zatajenje jetre.
Urogenitalni sustav: teška nefropatija / bubrežna insuficijencija, azotemija, cistitis, hematurija, promjene u ovogenezi ili spermatogenezi, prolazna oligospermija, menstrualni poremećaji, leukoreja, vaginalni iscjedak, disurija, sterilnost, pobačaj, malformacije ploda, gubitak libida, impotencija, neplodnost.
Poremećaji živčanog sustava: glavobolja, somnolencija, zamagljen vid, smetnje govora uključujući dizartriju i afaziju, leukoencefalopatija (nakon oralne primjene), hemipareza, pareza i konvulzije (samo nakon parenteralne primjene). Prolazna kognitivna disfunkcija, promjene raspoloženja, neuobičajeni osjećaji glave, epizode leukoencefalopatije / encefalopatije (samo nakon parenteralne primjene) prijavljene su s režimima niskih doza. Afazija, hemipareza, pareza i konvulzije, ako se nađu, obično su povezane s krvarenjem ili komplikacijama iz intra -arterijska kateterizacija Nakon intratekalne primjene nađeni su grčevi, pareze, povišeni tlak cerebrospinalne tekućine.
Poremećaji imunološkog sustava: anafilaktoidne reakcije, hipogamaglobulinemija.
Kardio-cirkulacijski sustav: perikarditis, perikardni izljev, hipotenzija i tromboembolijski događaji (uključujući arterijsku trombozu, cerebralnu trombozu, duboku vensku trombozu, trombozu vena retine, tromboflebitis i plućnu emboliju), vaskulitis.
Infekcije i najezde: Prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija, uključujući i smrtonosne, kod pacijenata koji su primali terapiju metotreksatom za neoplastične i neo neoplastične bolesti. Najčešća infekcija bila je upala pluća, uključujući upalu pluća Pneumocystis carinii. Druge prijavljene infekcije uključuju nokardiozu, histoplazmozu, kriptokokozu, herpes zoster, hepatitis herpes simplex i diseminirani herpes simpleks; fatalnu sepsu, infekcije citomegalovirusom, uključujući citomegalovirusnu upalu pluća.
Psihijatrijski poremećaji: promjene raspoloženja, prolazna kognitivna disfunkcija.
Očni aparat: konjunktivitis, teške promjene vida nepoznate etiologije,
privremeno sljepilo / gubitak vida, zamagljen vid.
Dobroćudne i zloćudne neoplazme (uključujući cistične oblike i polipe): limfomi, uključujući reverzibilni limfom, sindrom lize tumora (samo nakon parenteralne primjene).
Trudnoća, perinatalno razdoblje i porođaj: abnormalnosti fetusa, smrt fetusa, pobačaj.
Dišni sustav: plućna fibroza; došlo je do intersticijske upale pluća uključujući smrtne slučajeve i povremeno kronične opstruktivne plućne bolesti, alveolitisa, intersticijskog, faringitisa.
Ostale nuspojave: artralgija / mijalgija, metaboličke promjene, dijabetes, osteoporoza, proteinurija, sindrom lize tumora, nekroza mekih tkiva i osteonekroza, atipija stanica različitih tkiva, bolne erozije psorijatičnih plakova, stresni prijelomi. Zabilježene su i anafilaktoidne reakcije i iznenadna smrt.
04.9 Predoziranje
U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, slučajevi predoziranja metotreksatom događali su se općenito pri oralnoj i intratekalnoj primjeni, iako su zabilježeni slučajevi predoziranja intravenskom i intramuskularnom primjenom.
Simptomi intratekalnog predoziranja metotreksatom obično su neurološki, uključujući glavobolju, mučninu i povraćanje, konvulzije ili napadaje te akutnu toksičnu encefalopatiju. U nekim slučajevima nisu zabilježeni simptomi. Bilo je izvješća o smrtnim slučajevima od intratekalno primijenjenih predoziranja. U tim slučajevima također su zabilježene cerebelarna hernija povezana s povišenim intrakranijalnim tlakom i akutnom toksičnom encefalopatijom.
U literaturi postoje slučajevi predoziranja u kojima se intravenozno i intratekalno liječenje karboksipetidazom G2 koristilo za ubrzavanje klirensa metotreksata.
Obustaviti ili smanjiti dozu pri prvom znaku ulceracije ili krvarenja, proljeva ili izražene depresije hematopoetskog sustava.
Kalcijev folinat je indiciran za smanjenje toksičnosti i suzbijanje učinaka nenamjernog predoziranja metotreksatom. Primjenu kalcijevog folinata treba započeti što je prije moguće. S povećanjem intervala između primjene metotreksata i početka liječenja kalcijevim folinatom, smanjuje se njegova aktivnost u suzbijanju toksičnosti.
Kalcijev folinat, specifičan protuotrov metotreksata, omogućuje neutraliziranje toksičnih učinaka antimetabolita na hematopoetski sustav i sluznicu probavnog sustava. U svojstvu protuotrova, kalcijev folinat se koristi u različitim dozama, ovisno o kliničkom učinku koji se želi postići.U slučajevima slučajnog predoziranja, preporučuje se kalcijev folinat za intravensku infuziju kako bi se postigao konkurentni učinak (do 100 mg unutar 12 sati. ); za postizanje metaboličkog biokemijskog učinka preporučuje se kalcijev folinat intramuskularno (10-12 mg svakih 6 sati za 4 doze) ili oralno (15 mg svakih 6 sati za 4 doze).
U slučaju slučajne primjene, kalcijev folinat treba primijeniti u dozama jednakim ili većim od onih metotreksata unutar prvog sata; primjena kalcijevog folinata u narednim razdobljima manje je učinkovita. Praćenje serumske koncentracije metotreksata bitno je za određivanje optimalne doze i trajanja liječenja kalcijevim folinatom.
U slučaju velikog predoziranja, možda će biti potrebna hidratacija i alkalizacija urina kako bi se spriječilo taloženje metotreksata i / ili njegovih metabolita u bubrežnim tubulima. Ni hemodijaliza ni peritonealna dijaliza nisu pokazale poboljšanje eliminacije metotreksata. Međutim, prijavljen je učinkovit klirens metotreksata uz upotrebu povremene hemodijalize s dijalizatorom s visokim protokom.
Slučajno intratekalno predoziranje može zahtijevati intenzivnu sustavnu podršku, visoke doze kalcijevog folinata, alkalnu diurezu i brzu drenažu likvora te ventrikulo-lumbalnu perfuziju.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastični
ATC oznaka: L01BA01
Metotreksat je konkurentni antagonist folne kiseline Mehanizam djelovanja metotreksata na molekularnoj razini je trostruk: iscrpljivanje unutarstaničnih folata inaktivacijom dihidrofolikoreduktaze; izravna inhibicija timidilatosintetaze; inhibicija enzima ovisnih o folnoj kiselini uključenih u neosintezu purina. Veže se snažno, ali reverzibilno na dihidrofolikoreduktazu, čime se inhibira enzimska pretvorba folne kiseline u tetrahidrofolnu kiselinu.Ovo enzimsko zaustavljanje dovodi do iscrpljivanja reduciranih folata potrebnih za prijenos monokarbonskih jedinica u mnogim biokemijskim reakcijama koje uključuju biosintezu timidilne kiseline (specifičnog nukleotida za DNA) i prekursora inozinske kiseline purina neophodnih za sintezu i DNA i RNK. Međutim, inhibicija sinteze timidilne kiseline najvažniji je citotoksični mehanizam metotreksata, pa metotreksat ometa sintezu i popravak DNA i replikaciju stanica.
Mehanizam djelovanja metotreksata usko je povezan sa staničnim ciklusom, djelujući prije svega tijekom sinteze DNA u S fazi; zapravo, ona brzo rastuća stanična tkiva s visokom udjelom rasta (stanice u ciklusu) najosjetljivija su na citotoksične učinke metotreksata.
Aktivno razmnožavajuća tkiva kao što su stanice raka, stanice koštane srži, embrionalne stanice, sluznica usne šupljine i crijeva te stanice mjehura općenito su osjetljivije na ovaj učinak od metotreksata. Kada je proliferacija stanica u tumorskim tkivima veća od one u većini normalnih tkiva, metotreksat može umanjiti rast tumora bez nanošenja nepovratnih oštećenja normalnim tkivima.
Visoke doze metotreksata, nakon čega slijedi spašavanje kalcijevog folinata, koriste se kao dio liječenja pacijenata s nemetastatskim osteosarkomom. Početno obrazloženje za terapiju visokim dozama metotreksata temeljilo se na selektivnom spašavanju. Kalcijevog folinata, normalnih tkiva. Više nedavni dokazi ukazuju na to da visoke doze metotreksata mogu također nadvladati rezistenciju na metotreksat uzrokovanu poremećenim aktivnim transportnim mehanizmima, smanjeni afinitet dihidrofolat reduktaze za metotreksat, povećanu razinu dihidrofolat reduktaze zbog „amplifikacije gena ili smanjenu poliglutaciju metotreksata. Trenutni mehanizam djelovanja je nepoznat.
Niske doze metotreksata mogu zaustaviti leukemijske mijeloblaste S-faze približno 20 sati, dok nisu aktivne na stanicama G1, G2 ili M. Veće doze metotreksata (> 30 mg / m2) zaustavljaju mijeloblaste S-faze za više od 48 sati i usporiti prolaz stanica iz G2 faze u S fazu.
Metotreksat također inhibira sintezu proteina jer reducirani folati djeluju kao kofaktori za međusobnu konverziju aminokiselina glicin u serin i homocistein u metionin. To može biti mehanizam koji objašnjava djelovanje visokih doza metotreksata u zaustavljanju stanica G1 faze. Folikoreduktaza je sekundarna meta kada je koncentracija unutarstaničnog metotreksata visoka; u tim posebnim uvjetima timidilatosintetaza i neosinteza purina postaju primarna meta i upravo je ta kemijska lezija odgovorna za neposrednu citolizu.
Zapravo, folicoreductase predstavlja "receptor visokog afiniteta" za metotreksat, dok se enzimi uključeni u biosintezu purina i timidilatosintetaza ponašaju kao "receptori niskog afiniteta".
05.2 Farmakokinetička svojstva
Nakon primjene visokih doza metotreksata od 50 do 200 mg / kg, srednji vršni plazmi koji variraju između 0,14 mM i 1 mM, prema trendu ovisnom o dozi, postižu se tijekom 6-satne infuzije. "upotreba konvencionalnih doza, ima trofazni trend s poluživotom u prvoj fazi od oko 45", što odgovara fazi distribucije; poluvrijeme druge faze je promjenjivo između 2 i 3 sata i odgovara do bubrežnog klirensa; poluvrijeme završne faze je 8-12 sati; produljenje ove faze predstavlja kombinirani učinak oslobađanja iz staničnih odjeljaka, iz entero-jetrene cirkulacije i reapsorpcije iz bubrežnih tubula. Nakon intratekalne, intramuskularne ili intraperitonealne primjene, vrhunac krvi se javlja u 15-30 ". Kada se lijek daje intratekalno, on polako napušta cerebrospinalnu tekućinu, a razine u plazmi se održavaju 2 do 3 puta dulje nego nakon IV primjene. Stoga intratekalna primjena može dovesti do veće toksičnosti od parenteralne primjene.
U dozama od 30 mg / m2 ili nižim, metotreksat se općenito dobro apsorbira sa prosječnom bioraspoloživošću od približno 60%. Apsorpcija doza iznad 80 mg / m2 znatno je manja, vjerojatno zbog učinka zasićenja.
Vezanje na proteine plazme:
Od 50% do 70% primijenjenog metotreksata reverzibilno se veže na proteine plazme, uglavnom na albumine. S druge strane, u intersticijskim tekućinama vezanje na proteine je nisko, u rasponu od 0 do 17%. Promjene u serumsko-proteinskoj slici utječu na količinu slobodnog (izvanstaničnog) metotreksata, a time i na unutarstaničnu penetraciju, kao i na bubrežni klirens Mnogi lijekovi, poput salicilata, sulfonamida, PABA, fenilbutazona itd., natječu se za ovu vezu.
Volumeni prividne raspodjele, difuzija tkiva:
Nakon intravenozne primjene, metotreksat se brzo distribuira u volumenu jednakom 18% tjelesne težine, što odgovara izvanstaničnom prostoru i stoga u volumenu jednakom 76% tjelesne težine, što odgovara ukupnoj vodi organizma. Razina jetre s omjerom jetre / plazme 4 nakon 3 sata i 8 nakon 24 sata iv primjene od 80 mg / m2. Lijek je koncentriran u žučnom mjehuru do> 1000 puta iznad razine u plazmi, izlučuje se žučom, a na kraju djelomično resorbira crijevna sluznica. Difuzija metotreksata u subarahnoidnim prostorima, u pleuralnoj i peritonealnoj šupljini odvija se sporo i sa karakteristikama sličnim pasivnom transportu. Ako su ti "treći prostori" patološki prošireni, primjerice u slučaju ascitnog ili pleuralnog izljeva, mogu djelovati kao rezerva i produljiti postojanost metotreksata u odjeljku plazme. Omjeri koncentracija metotreksata u plazmi u odnosu na: mlijeko, suze, tekućine i sline su 20/1, 33/1, 300/1. Tkiva u kojima je metotreksat prvenstveno lokaliziran su: proksimalni tubul nefrona, crijevni epitel i hepatociti. Mehanizam prodiranja metotreksata u normalne i neoplastične stanice aktivan je, posreduje membranskim nosačem i stoga s utroškom energije. Metotreksat se natječe sa smanjenim folata za aktivni transport kroz staničnu membranu procesom posredovanim jednim aktivnim transporterom. Pri serumskim koncentracijama većim od 100 mikromolara, pasivna difuzija postaje primarni put kojim se mogu postići učinkovite unutarstanične koncentracije. Unošenje lijeka mijeloblastima u zdravi subjekti i leukemija javljaju se s određenom sporošću i potrebno je od 1 do 4 sata prije uspostavljanja ravnoteže.Veće koncentracije metotreksata postižu se u tumorskim tkivima nego u zdravim tkivima.
Kinetika prolaska krvno -moždane barijere:
Krvno -moždana barijera sprječava sistemski primijenjeni metotreksat da uđe u središnji živčani sustav. Terapeutski doziran metotreksat ne prodire u krvno -moždanu barijeru kada se daje oralno ili parenteralno. Visoke koncentracije metotreksata u cerebrospinalnoj tekućini mogu se postići intratekalnom primjenom. Omjer likvora u plazmi koncentracije su 0,02 - 0,05. U visokim dozama, 50 mg / kg metotreksata, koncentracija likvora doseže 7 x 10-6M / L (nakon 6 sati infuzije), dok je za doze jednake 100 mg / kg 3 x 10 -6M / l. Nakon intratekalne primjene metotreksata, lijek polako napušta ovaj odjeljak kako bi prošao u cirkulaciju prema bimodalnoj kinetici: dva poluživota a i b su 1,7 odnosno 6,6 sati. do 7,3 sata ako se acetazolamid daje istodobno, do 7,7 sati kada se primjenjuje probenec id (2.500 mg) ili 7.9 sati u prisutnosti intrakranijalne hipertenzije.
Put i kinetika eliminacije:
Metotreksat se izlučuje urinom, izmetom i žučom; klirens metotreksata iz plazme je približno 110 mg / min / m2, od čega je više od 90% uzrokovano bubrežnom emunomijom (kada je bubrežna funkcija netaknuta). Približno 43% primijenjene doze pojavljuje se u urinu u prvih sat vremena. Gotovo polovica intravenozno primijenjene doze izlučuje se u nepromijenjenom obliku urinom unutar 6 sati od primjene; taj postotak raste na 90% unutar 24 sata i na 95% u roku od 30 sati. Bubrežna eliminacija lijeka, kao i filtriranje glomerularno, uglavnom se događa aktivnim tubularna sekrecija. Manje od 2% doze davane po i.v. izlučuje se fecesom. Odgođeni klirens lijeka može se pojaviti u prisutnosti "rezervi trećeg prostora", kao što je u slučaju velikih pleuralnih ili peritonealnih izljeva.
Bubrežno izlučivanje glavni je način eliminacije, a ovisi o dozi i načinu primjene. Kod IV primjene 80-90% primijenjene doze izlučuje se nepromijenjeno u urinu u roku od 24 sata. Ograničeno je izlučivanje žuči koje iznosi približno 10% ili manje primijenjene doze. Pretpostavljena je enterohepatična cirkulacija metotreksata.
Bubrežno se izlučivanje odvija glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Oštećena bubrežna funkcija, kao i istodobna uporaba lijekova poput slabih organskih kiselina koje također podliježu tubularnoj sekreciji, mogu značajno povećati serumsku razinu metotreksata. Izvrsna korelacija između klirensa metotreksata i zabilježen je endogeni klirens kreatinina. Stope klirensa metotreksata uvelike variraju i općenito se smanjuju pri visokim dozama. Odgođeni klirens lijekova identificiran je kao jedan od glavnih čimbenika odgovornih za toksičnost metotreksata. Pretpostavljeno je da toksičnost metotreksata za normalna tkiva više ovisi o trajanju izloženosti lijeku nego o maksimalnim dosegnutim razinama. Kada pacijent pokazuje odgođeno izlučivanje lijeka zbog oštećenja bubrežne funkcije, proširuje se na treću prostora ili drugih uzroka, serumske koncentracije metotreksata mogu ostati povišene tijekom duljeg vremenskog razdoblja.
Potencijalna toksičnost režima velikih doza ili odgođenog izlučivanja smanjuje se primjenom kalcijevog folinata tijekom posljednje faze eliminacije metotreksata iz plazme.
Metabolizam:
Nakon apsorpcije, metotreksat se unutarstaničnim i jetrenim metabolizmom pretvara u oblike poliglutamata koji se zatim hidrolazom mogu pretvoriti natrag u metotreksat. Ovi poliglutamati djeluju kao inhibitori dihidrofolat reduktaze i timidilat sintetaze. Male količine poliglutamat metotreksata mogu ostati u tkivima dulje vrijeme. Zadržavanje i produljeno farmakološko djelovanje ovih aktivnih metabolita razlikuju se za različite tipove stanica, tkiva i tumore. Mala količina konverzije u 7-hidroksimetotreksat može se dogoditi u uobičajeno propisanim dozama. Akumulacija ovog metabolita može postati značajna pri visokim dozama koje se koriste za osteogeni sarkom.Topivost 7-hidroksimetotreksata u vodi je 3-5 puta niža od metotreksata.
Približno 6% primijenjene doze i.v. i 35% oralno primijenjene doze metabolizira se u 7-hidroksi-metotreksat u enterohepatičnoj cirkulaciji, djelovanjem aldehid oksidaze, te u 2,4 diamino-N10-metilpteroične kiseline (DAMPA) djelovanjem crijevne bakterijske flore . Ti su metaboliti izolirani i identificirani u plazmi i urinu pacijenata, dok su derivati metotreksata poliglutamata pronađeni u jetri. 7-hidroksi-metotreksat bio bi odgovoran za nefrotoksičnost lijeka koji se koristi u visokim dozama zbog njegove slabe topljivosti u vodi.
Poluvijek: Poluvrijeme eliminacije prijavljeno za metotreksat je približno 3-10 sati za pacijente koji primaju liječenje reumatoidnog artritisa ili terapiju niskim dozama raka (manje od 30 mg / m2). Za pacijente koji primaju visoke doze metotreksata, terminalno poluvrijeme je 8 - 15 sati.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
LD50 u miševa bio je 94 ± 9 mg / kg za i.p. primjenu; umjesto toga rezultiralo je 180 ± 45 mg / kg kada se daje oralno. U štakora je LD50 varirao između 6 i 25 mg / kg za i.p.
Kada se metotreksat daje štakorima od 14. do 18. dana trudnoće, može izazvati: gubitak tjelesne težine majke, resorpciju, pobačaj ili hipotrofiju fetusa. Lijek može izazvati prekid trudnoće kod različitih životinjskih vrsta kao što su: miševi, štakori, zečevi. Anoreksija, vodenasti proljev i vaginalno krvarenje ponekad su primijećene kod životinja koje su primale lijek u ponovljenim dozama iznad 0,5 mg / kg., Dok su s pojedinačnim dozama 1,6 mg / kg nisu pronađeni takvi učinci.Metotreksat je, poput većine lijekova protiv raka i imunosupresiva, pokazao karcinogena svojstva kod životinja u posebnim eksperimentalnim uvjetima.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
METOTREKSAT 50 mg prašak za otopinu za injekcije:
Natrijev klorid, natrijev hidroksid. Ne sadrži konzervanse.
METOTREKSAT 500 mg prašak za otopinu za injekciju:
Natrijev hidroksid. Ne sadrži konzervanse.
METOTREKSAT 1 g praška za otopinu za injekcije:
Natrijev hidroksid. Ne sadrži konzervanse.
METOTREKSAT 50 mg / 2 ml otopine za injekcije:
Natrijev hidroksid, natrijev klorid, voda za injekcije.
Ne sadrži konzervanse.
METOTREKSAT 500 mg / 20 ml otopine za injekcije:
Natrijev hidroksid, natrijev klorid, voda za injekcije.
Ne sadrži konzervanse.
METHOTREXATE 1g / 10ml otopina za injekcije:
Natrijev hidroksid, voda za injekcije.
Ne sadrži konzervanse.
METHOTREXATE 5g / 50 ml otopina za injekcije:
Natrijev hidroksid, voda za injekcije.
Ne sadrži konzervanse.
06.2 Nekompatibilnost
Metotreksat je kompatibilan s: dekstrozom u Ringerovom laktatu, dekstrozom u Ringerovoj, dekstrozom u natrijevom kloridu, dekstrozom u vodi, Ringerovim laktatom, natrijevim kloridom.
Metotreksat se ne smije davati s drugim lijekovima u istoj infuziji.
06.3 Razdoblje valjanosti
Prašak za otopinu za injekcije: 3 godine.
Otopina za injekcije: 2 godine.
Rok valjanosti odnosi se na proizvod u netaknutom pakiranju, pravilno uskladišten.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Metotreksat u prahu za otopinu za injekcije: čuvati na temperaturi koja ne prelazi 25 ° C.
Zaštititi od svjetlosti i vlage.
Proizvod treba upotrijebiti odmah nakon rekonstitucije; sva neiskorištena otopina mora se odbaciti.
Otopina za injekcije metotreksata: čuvati na temperaturi između 15 ° C-22 ° C. Zaštititi od svjetlosti.
Proizvod se ne može ponovno upotrijebiti nakon prvog povlačenja; sva neiskorištena otopina mora se odbaciti.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Metotreksat u prahu za otopinu za injekcije:
Staklena boca tipa I ili III - Gumeni čep za liofilizat s aluminijskom brtvom.
- bočica od 50 mg
- boca od 500 mg
- boca od 1 g
Otopina za injekcije metotreksata:
Staklena boca tipa I
Gumeni čep s aluminijskom brtvom.
- bočica od 50 mg / 2 ml
- bočica od 500 mg / 20 ml
- bočica od 1 g / 10 ml
- bočica od 5 g / 50 ml
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Svaku bočicu upotrijebite samo jednom.
Ako se formira talog, otopinu se mora baciti.
Nemojte primjenjivati metotreksat s drugim lijekovima u istoj infuziji.
Ljudi koji su u kontaktu s lijekovima protiv raka ili rade u područjima gdje se ti lijekovi koriste, mogu biti izloženi tim agensima bilo u dodiru s zrakom ili izravnim kontaktom sa zagađenim predmetima. Potencijalni učinci na zdravlje mogu se smanjiti pridržavanjem institucionalnih postupaka, objavljenih smjernica i lokalnih propisa koji se odnose na pripremu, primjenu, transport i odlaganje opasnih lijekova. Ne postoji opća saglasnost da su svi postupci preporučeni u smjernicama neophodni i primjereni
Metotreksat u prahu za otopinu za injekcije:
Metotreksat 500 mg i metotreksat 1 g praška za otopinu za injekcije treba rekonstituirati neposredno prije upotrebe s 10 ml odnosno 20 ml vode za injekcije ili 5% fiziološke otopine soli ili dekstroze, koja ne sadrži konzervanse. Dobiti otopinu s koncentracijom 50 mg / ml, rekonstituirajte bočicu koja sadrži 1 g metotreksata sa 19,4 ml tekućine.
Metotreksat 50 mg prašak za otopinu za injekcije mora se rekonstituirati neposredno prije upotrebe s vodom za injekcije koristeći 20 ml vode.
Kad se velike doze metotreksata primjenjuju intravenskom infuzijom, razrijedite ukupnu dozu u 5% otopini dekstroze.
Za intratekalnu primjenu, otopite do koncentracije od 1 mg / ml koristeći prikladnu sterilnu otopinu, bez konzervansa, kao što je slana otopina.
Otopina za injekcije metotreksata
Ako je potrebno, otopina se može dodatno razrijediti, neposredno prije uporabe, fiziološkom otopinom soli ili 5% otopinom dekstroze, koja ne sadrži konzervanse.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
WYETH LEDERLES.p.A.
Putem Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
Metotreksat 50 mg prašak za otopinu za injekciju - A.I.C. Br. 019888041
Metotreksat 500 mg prašak za otopinu za injekciju - A.I.C. Br. 019888054
Metotreksat 1 g praška za otopinu za injekcije - A.I.C. Broj 019888104
Metotreksat 50 mg / 2 ml otopina za injekcije - A.I.C. Br. 019888080
Metotreksat 500 mg / 20 ml otopina za injekcije - A.I.C. Br. 019888092
Metotreksat 1 g / 10 ml otopine za injekcije - A.I.C. Br. 019888066
Metotreksat 5 g / 50 ml otopina za injekcije - A.I.C. Br. 019888078
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Metotreksat 50 mg prašak za otopinu za injekciju - rujan 1963. / lipanj 2005. godine
Metotreksat 500 mg prašak za otopljenu tvar. za injekcije: rujan 1984. / lipanj 2005
Metotreksat 1 g praška za otopinu za injekciju: travanj 2000. / lipanj 2005
Metotreksat 50 mg / 2 ml otopina za injekcije: travanj 2000. / lipanj 2005
Metotreksat 500 mg / 20 ml otopina za injekcije: travanj 2000. / lipanj 2005
Metotreksat 1 g / 10 ml otopine za injekcije: travanj 2000. / lipanj 2005
Metotreksat 5 g / 50 ml otopina za injekcije: travanj 2000. / lipanj 2005
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Ožujka 2009
