Aktivni sastojci: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Sovaldi? Čemu služi?
Sovaldi sadrži djelatnu tvar sofosbuvir, koja se daje za liječenje infekcije virusom hepatitisa C u odraslih u dobi od 18 godina i više.
Hepatitis C je infekcija jetre uzrokovana virusom. Ovaj lijek djeluje tako što smanjuje količinu virusa hepatitisa C u tijelu i čisti virus iz krvi nakon određenog vremenskog razdoblja.
Sovaldi se uvijek mora uzimati s drugim lijekovima, jer sam po sebi nema učinka.
Obično se uzima sa:
- ribavirin, ili
- peginterferon alfa i ribavirin
Vrlo je važno da također pročitate upute o lijekovima drugih lijekova koje ćete uzimati zajedno sa Sovaldijem.
Ako imate pitanja o lijekovima, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Kontraindikacije Kada se Sovaldi ne smije koristiti
Nemojte uzimati Sovaldi
- ako ste alergični na sofosbuvir ili neki drugi sastojak ovog lijeka
- Ako se to odnosi na vas, odmah obavijestite svog liječnika.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Sovaldi
Sovaldi se uvijek mora uzimati s drugim lijekovima (vidjeti odjeljak 1 gore). Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete ovaj lijek ako:
- ako imate probleme s jetrom osim hepatitisa C, na primjer ako čekate transplantaciju jetre
- imate hepatitis B jer će vas liječnik možda htjeti pomnije nadzirati
- imate problema s bubrezima Razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako imate ozbiljnih bubrežnih problema ili ste na bubrežnoj dijalizi jer učinci lijeka Sovaldi u pacijenata s teškim bubrežnim problemima nisu u potpunosti proučeni.
Analiza krvi
Vaš liječnik će provesti određene krvne pretrage prije, tijekom i nakon liječenja lijekom Sovaldi. Na ovaj način liječnik može:
- odlučite koje druge lijekove trebate uzimati sa Sovaldijem i koliko dugo;
- potvrdite da je liječenje bilo učinkovito i da više nemate virus hepatitisa C.
Djeca i adolescenti
Nemojte davati ovaj lijek djeci i adolescentima mlađim od 18 godina. Uporaba Sovaldija u djece i adolescenata još nije proučavana.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti Sovaldijev učinak
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući biljne lijekove i lijekove koji se mogu nabaviti bez recepta.
Konkretno, nemojte uzimati Sovaldi ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:
- rifampicin (antibiotik koji se koristi za liječenje infekcija poput tuberkuloze);
- Gospina trava (Hypericum perforatum, biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije);
- karbamazepin i fenitoin (lijekovi koji se koriste za liječenje epilepsije i sprječavanje napadaja) jer ti lijekovi mogu smanjiti učinkovitost Sovaldija.
Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i kontracepcija
Trudnoća se mora izbjegavati zbog uporabe Sovaldija zajedno s ribavirinom.Ribavirin može biti vrlo štetan za nerođenu bebu. Vi i vaš partner morate poduzeti posebne mjere opreza u spolnoj aktivnosti ako postoji mogućnost trudnoće.
- Sovaldi se obično koristi s ribavirinom. Ribavirin može naštetiti nerođenom djetetu. Stoga je vrlo važno da vi (ili vaš partner) izbjegnete trudnoću tijekom liječenja.
- Vi ili vaš partner morate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i nakon liječenja. Vrlo je važno da pažljivo pročitate odjeljak "Trudnoća" u uputama za uporabu ribavirina. Pitajte svog liječnika koja je učinkovita metoda kontracepcije prikladna za vas.
- Ako ste vi ili vaš partner zatrudnjeli tijekom liječenja lijekom Sovaldi ili u mjesecima koji slijede, odmah se obratite svom liječniku.
Vrijeme za hranjenje
Ne biste trebali dojiti tijekom liječenja lijekom Sovaldi. Nije poznato prelazi li sofosbuvir, aktivna tvar u lijeku Sovaldi, u majčino mlijeko.
Upravljanje vozilima i strojevima
Dok su uzimali Sovaldi zajedno s drugim lijekovima za liječenje infekcije hepatitisom C, pacijenti su doživjeli umor, omaglicu, zamagljen vid i smanjenu pozornost. Ako dobijete bilo koju od ovih nuspojava, nemojte upravljati vozilom niti koristiti nikakve alate ili strojeve.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Sovaldi: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Preporučena doza
Preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno, uz hranu. Vaš liječnik će vam reći koliko dugo trebate uzimati Sovaldi.
Tabletu progutajte cijelu, bez žvakanja, lomljenja ili drobljenja jer je vrlo gorkog okusa. Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate poteškoća s gutanjem tableta.
Sovaldi se uvijek mora uzimati zajedno s drugim lijekovima koji se koriste za liječenje hepatitisa C.
Ako povraćate unutar 2 sata od uzimanja Sovaldija, uzmite drugu tabletu. Ako povraćate nakon 2 sata od uzimanja, ne smijete uzeti drugu tabletu do sljedeće doze u dogovoreno vrijeme.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Sovaldija
Ako ste uzeli više Sovaldija nego što je trebalo
Ako ste slučajno uzeli veću dozu od preporučene, odmah se obratite svom liječniku ili najbližoj hitnoj službi. Ponesite bočicu u kojoj se nalaze tablete da biste mogli lako objasniti što ste uzeli.
Ako ste zaboravili uzeti Sovaldi
Važno je ne zaboraviti nijednu dozu ovog lijeka.
Ako ste propustili uzeti dozu:
- a ako primijetite u roku od 18 sati od vremena koje obično uzimate Sovaldi, morate uzeti tabletu što je prije moguće. Zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.
- a ako primijetite 18 ili više sati nakon vremena koje obično uzimate Sovaldi, pričekajte i uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu (dvije doze u neposrednoj blizini jedna drugoj).
Nemojte prestati uzimati Sovaldi
Nemojte prestati uzimati ovaj lijek osim ako vam to ne kaže vaš liječnik. Vrlo je važno dovršiti cijeli tretman kako bi lijekovi dobili priliku u borbi protiv infekcije virusom hepatitisa C.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Sovaldija
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih. Kada uzimate Sovaldi s ribavirinom ili peginterferonom alfa i ribavirinom, možete osjetiti jednu ili više sljedećih nuspojava:
Vrlo česte nuspojave
(mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)
- groznica, zimica, simptomi slični gripi
- proljev, mučnina, povraćanje
- poteškoće sa spavanjem (nesanica)
- osjećaj umora i iritacije
- glavobolja
- osip, svrbež
- gubitak apetita
- osjećaj vrtoglavice
- bolovi u mišićima, bolovi u zglobovima
- dah, kašalj Testovi krvi mogu pokazati:
- nizak broj crvenih krvnih stanica (anemija); znakovi mogu uključivati osjećaj umora, glavobolju, nedostatak zraka tijekom tjelesnog napora
- nizak broj bijelih krvnih stanica (neutropenija); Znakovi mogu uključivati više infekcija s groznicom i zimicom ili grloboljom ili ulkusima u ustima
- nizak broj trombocita
- promjene u jetri (pokazuju veće količine tvari koja se naziva bilirubin u krvi)
Česte nuspojave
(mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)
- promjene raspoloženja, depresivno raspoloženje, osjećaj tjeskobe i osjećaj uznemirenosti
- zamagljen vid
- jaka glavobolja (migrena), gubitak pamćenja, gubitak koncentracije
- gubitak težine
- nedostatak daha tijekom tjelesnog napora
- bol u trbuhu, zatvor, suha usta, probavne smetnje, refluks kiseline
- opadanje kose i stanjivanje kose
- suha koža
- bolovi u leđima, grčevi mišića
- bol u prsima, osjećaj slabosti
- prehlada (nazofaringitis)
- Ako neka od nuspojava postane ozbiljna, obavijestite svog liječnika.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza {EXP}. Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Što Sovaldi sadrži
- Aktivni sastojak je sofosbuvir. Svaka filmom obložena tableta sadrži 400 mg sofosbuvira.
- Ostale komponente su
- Jezgra tableta: manitol, mikrokristalna celuloza, kroskarmeloza natrij, koloidni bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat.
- Premazni film: polivinil alkohol, titanov dioksid, makrogol 3350, talk, žuti željezov oksid.
Opis izgleda Sovaldija i sadržaj pakiranja
Filmsko obložene tablete su žute tablete u obliku kapsule s utisnutim natpisom "GSI" s jedne strane i "7977" s druge strane.
Svaka bočica sadrži sredstvo za sušenje silikagela, koje mora ostati u bočici radi zaštite tableta. Sredstvo za sušenje silika gela nalazi se u zasebnoj vrećici ili spremniku i ne smije se progutati.
Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: vanjsko pakiranje koje sadrži 1 bočicu od 28 filmom obloženih tableta i 84 (3 boce po 28) filmom obloženih tableta. Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
SOVALDI TABLETE 400 MG OBLOŽENE FILMOM
▼ Lijek podliježe dodatnom nadzoru. To će omogućiti brzu identifikaciju novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu. Pogledajte odjeljak 4.8 za informacije o tome kako prijaviti nuspojave.
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka filmom obložena tableta sadrži 400 mg sofosbuvira.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
Žuta filmom obložena tableta u obliku kapsule, veličine 20 mm x 9 mm, s utisnutom oznakom "GSI" na jednoj strani i "7977" na drugoj strani.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Sovaldi je indiciran u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje kroničnog hepatitisa C (kronični hepatitis C, CHC) u odraslih (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).
Za specifičnu aktivnost genotipa virusa hepatitisa C (HCV), vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.
04.2 Doziranje i način primjene
Liječenje Sovaldijem trebao bi započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju pacijenata s KHK.
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta od 400 mg oralno jednom dnevno koju treba uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2).
Sovaldi se mora koristiti u kombinaciji s drugim lijekovima. Ne preporučuje se monoterapija Sovaldijem (vidjeti dio 5.1). Također pogledajte Sažetak opisa svojstava lijekova za lijekove koji se koriste u kombinaciji sa Sovaldijem. Preporučeni lijekovi koji se primjenjuju zajedno sa Sovaldijem i trajanje liječenja za kombiniranu terapiju prikazani su u tablici 1.
Tablica 1: Preporučeni lijekovi (i) za primjenu zajedno sa Sovaldijem i trajanje liječenja za kombiniranu terapiju
* Uključuje pacijente koinficirane virusom humane imunodeficijencije (HIV).
a Za prethodno liječene pacijente zaražene HCV -om genotipa 1 nema podataka o kombinaciji Sovaldija, ribavirina i peginterferona alfa (vidjeti dio 4.4).
b Treba razmisliti o produljenju trajanja terapije od 12 tjedana do 24 tjedna, posebno za podskupine s jednim ili više čimbenika koji su povijesno povezani s niskim stopama odgovora na terapije temeljene na interferonu (npr. uznapredovala fibroza / ciroza, povišene bazalne koncentracije virusa , crnačke nacionalnosti, genotip bez CC IL28B, prethodni nedostatak odgovora na terapiju peginterferonom alfa i ribavirinom).
c Vidi Posebne populacije pacijenata: Pacijenti koji čekaju transplantaciju jetre.
Doza ribavirina, koja se koristi u kombinaciji sa Sovaldijem, temelji se na tjelesnoj težini (oralno, podijeljena u dvije doze, s hranom.
Za istodobnu primjenu s drugim antivirusnim lijekovima izravnog djelovanja na HCV, vidjeti dio 4.4.
Izmjene doze
Ne preporučuje se smanjenje doze Sovaldija.
Ako se sofosbuvir koristi u kombinaciji s peginterferonom alfa i pacijent doživi ozbiljnu nuspojavu potencijalno povezanu s ovim lijekom, potrebno je smanjiti dozu peginterferona alfa ili prekinuti primjenu. Za dodatne informacije o smanjenju doze i / ili prestanku primjene peginterferona alfa, pogledajte Sažetak opisa svojstava peginterferona alfa.
Ako pacijent doživi ozbiljnu nuspojavu potencijalno povezanu s ribavirinom, potrebno je promijeniti dozu ribavirina ili prekinuti primjenu, ako je potrebno, sve dok se nuspojava ne povuče ili bude manje teška. Tablica 2 daje savjete o promjenama doze i prekidima doze na temelju pacijentove koncentracije hemoglobina i srčane funkcije.
Tablica 2: Savjeti o promjeni doze ribavirina kada se primjenjuje u kombinaciji sa Sovaldijem
Nakon prestanka uzimanja ribavirina zbog laboratorijskih abnormalnosti ili kliničkih manifestacija, može se pokušati ponovno primijeniti ribavirin na 600 mg dnevno, a zatim povećati dozu na 800 mg na dan. Međutim, preporuča se povećati dozu ribavirina na svoju izvornu vrijednost (1.000 mg-1.200 mg dnevno).
Prekid primjene
Ako se liječenje drugim lijekovima koji se koriste u kombinaciji sa Sovaldijem trajno prekine, primjena Sovaldija također se mora prekinuti (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije pacijenata
Umirovljenici
Prilagodba doze u starijih pacijenata nije opravdana (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrega
Nije potrebna prilagodba doze za Sovaldi u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Sigurnost i odgovarajuća doza Sovaldija nisu utvrđene u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [procijenjena brzina glomerularne filtracije, eGFR] 2) ili u završnoj fazi bubrežne bolesti (završni stadij bubrežne bolesti, ESRD) koji zahtijevaju hemodijalizu (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetre
U bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klasa A, B ili C) nije potrebna prilagodba doze za Sovaldi (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i djelotvornost Sovaldija u bolesnika s dekompenziranom cirozom nisu utvrđene.
Pacijenti koji čekaju transplantaciju jetre
Trajanje primjene Sovaldija u pacijenata koji čekaju transplantaciju jetre treba odrediti na temelju procjene potencijalnih koristi i rizika za pojedinačnog bolesnika (vidjeti dio 5.1).
Primatelji transplantacije jetre
Sovaldi se u kombinaciji s ribavirinom preporučuje 24 tjedna kod primatelja transplantirane jetre. Preporučuje se početna doza ribavirina od 400 mg, primijenjena oralno, podijeljena u dvije doze, s hranom. Ako se početna doza ribavirina dobro podnosi, doza se može postupno povećavati na najviše 1.000-1.200 mg dnevno (1.000 mg za pacijente s tjelesnom težinom manjom od 75 kg i 1.200 mg za bolesnike s tjelesnom težinom manjom od 75 kg i 1.200 mg za pacijenti tjelesne težine manje od 75 kg). do 75 kg). Ako se početna doza ribavirina ne podnosi dobro, dozu je potrebno smanjiti prema kliničkoj indikaciji na temelju razine hemoglobina (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Sovaldija u djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Filmom obložena tableta je za oralnu primjenu. Pacijente treba uputiti da progutaju cijelu tabletu. Filmom obložena tableta ne smije se žvakati niti drobiti jer aktivni sastojak ima gorak okus. Tabletu treba uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2).
Pacijente treba upozoriti da ako povraćaju unutar 2 sata od uzimanja nove tablete, ako povraćaju više od 2 sata nakon uzimanja, nisu potrebne dodatne doze. Ove se preporuke temelje na kinetici apsorpcije sofosbuvira i GS-331007, što sugerira da se većina doze apsorbira unutar 2 sata od doziranja.
Ako se doza propusti, a to se dogodi unutar 18 sati od uobičajenog vremena unosa, pacijente treba savjetovati da uzmu tabletu što je prije moguće; sljedeću dozu tada treba uzeti u uobičajeno vrijeme.Ako se to dogodi nakon više od 18 sati, pacijente treba savjetovati da pričekaju i uzmu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Pacijente treba savjetovati da ne uzimaju dvostruku dozu.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Opća upozorenja
Sovaldi nije indiciran kao monoterapija i treba ga propisati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje infekcije virusom hepatitisa C. Ako se liječenje drugim lijekovima koji se koriste u kombinaciji sa Sovaldijem trajno prekine, primjenu Sovaldija također treba prekinuti (vidjeti odjeljak 4.2). Prije početka terapije lijekom Sovaldi konzultirajte Sažetak opisa svojstava zajednički propisanih lijekova.
Teška bradikardija i srčani blok
Opaženi su slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka kada se Sovaldi koristi u kombinaciji s Daklinzom i amiodaronom istodobno, sa ili bez drugih lijekova koji smanjuju broj otkucaja srca. Mehanizam nije uspostavljen.
Istodobna primjena amiodarona ograničena je kliničkim razvojem sofosbuvira i antivirusnih lijekova izravnog djelovanja (DAA). Slučajevi mogu biti smrtonosni, pa se u bolesnika liječenih lijekom Sovaldi + Daklinza amiodaron treba koristiti samo ako alternativne antiaritmijske terapije nisu dostupne. Tolerirati ili kontraindicirati .
Ako se smatra da je istodobna primjena amiodarona neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata na početku terapije lijekom Sovaldi + Daklinza. Pacijente za koje se utvrdi da su pod visokim rizikom od bradiaritmije potrebno je kontinuirano pratiti 48 sati u odgovarajućim kliničkim uvjetima.
Zbog dugog poluvijek amiodarona, potrebno je predvidjeti i odgovarajuće praćenje bolesnika koji su prekinuli liječenje amiodaronom u posljednjih nekoliko mjeseci te bi trebali započeti liječenje Sovaldijem u kombinaciji s Daklinzom.
Sve pacijente liječene lijekom Sovaldi + Daklinza u kombinaciji s amiodaronom, sa ili bez drugih lijekova koji smanjuju broj otkucaja srca, također treba upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka te im savjetovati da hitno potraže liječničku pomoć ako se pojave.
Prethodno liječeni bolesnici s genotipom 1, 4, 5 i 6 HCV infekcijom
Sovaldi nije proučavan u studiji faze 3 kod prethodno liječenih pacijenata s HCV infekcijom genotipa 1, 4, 5 i 6. Stoga optimalno trajanje liječenja u ovoj populaciji nije utvrđeno (vidjeti također odjeljke 4.2 i 5.1).
Treba razmotriti liječenje ovih pacijenata i produljenje trajanja terapije sofosbuvirom, peginterferonom alfa i ribavirinom na više od 12 tjedana i do 24 tjedna, posebno za podskupine s jednim ili više čimbenika koji su povijesno povezani s niskim stopama odgovora na terapije temeljene na interferonu (uznapredovala fibroza / ciroza, povišene koncentracije bazalnog virusa, crnačka nacionalnost, genotip bez CC IL28B).
Liječenje pacijenata s HCV infekcijom genotipa 5 ili 6
Klinički podaci koji podupiru uporabu Sovaldija u bolesnika s genotipom 5 i 6 HCV infekcijom vrlo su ograničeni (vidjeti dio 5.1).
Terapija bez interferona za HCV infekciju genotipa 1, 4, 5 i 6
Sovaldijevi režimi bez interferona za genotipove 1, 4, 5 i 6 HCV-inficiranih pacijenata nisu ocijenjeni u studijama faze 3 (vidjeti dio 5.1). Optimalan režim i trajanje liječenja nisu utvrđeni. Ovi se režimi smiju koristiti samo za pacijente koji ne podnose ili ne ispunjavaju uvjete za terapiju interferonom i koje je potrebno hitno liječiti.
Primjena u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekovima s izravnim djelovanjem protiv HCV -a
Sovaldi se smije davati u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekovima izravnog djelovanja samo ako se na temelju dostupnih podataka smatra da koristi nadmašuju rizike. Nema podataka koji bi podržali primjenu Sovaldija u kombinaciji s telaprevirom ili boceprevirom. Takva se istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti također dio 4.5).
Trudnoća i istodobna primjena ribavirina
Kada se Sovaldi koristi u kombinaciji s ribavirinom ili peginterferonom alfa / ribavirinom, žene u reproduktivnoj dobi ili njihovi muški partneri trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom razdoblja nakon liječenja preporučenog u Sažetku opisa svojstava ribavirina. Za dodatne informacije pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin.
Koristite sa snažnim induktorima P-gp
Lijekovi koji su snažni induktori P-glikoproteina (P-gp) u crijevima (npr. Rifampicin, gospina trava [Hypericum perforatum], karbamazepin i fenitoin) mogu značajno smanjiti koncentraciju sofosbuvira u plazmi, što rezultira smanjenim terapijskim učinkom Sovaldija. Ovi se lijekovi ne smiju koristiti s lijekom Sovaldi (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje bubrega
Sigurnost Sovaldija nije utvrđena kod ispitanika s teškim oštećenjem bubrega (eGFR 2) ili ESRD -om koji zahtijevaju hemodijalizu. Odgovarajuća doza također nije utvrđena. Kada se Sovaldi koristi u kombinaciji s ribavirinom ili peginterferonom alfa / ribavirinom, također pogledajte Sažetak karakteristika proizvoda ribavirina za bolesnike s klirensom kreatinina (CrCl)
Koinfekcija HCV / HBV (virus hepatitisa B)
Nema podataka o uporabi Sovaldija u bolesnika koinficiranih HCV / HBV.
Pedijatrijska populacija
Sovaldi se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer u ovoj populaciji nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Sofosbuvir je nukleotidni prolijek. Nakon oralne primjene Sovaldija, sofosbuvir se brzo apsorbira i podvrgava opsežnom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru i opsežnom crijevnom metabolizmu. Unutarstanično hidrolitičko cijepanje prolijeka kataliziranog enzimima poput karboksileteraze 1 i uzastopni koraci fosforilacije katalizirani nukleotid kinazama rezultiraju stvaranjem trifosfatnog analoga nukleozidnog uridina, koji je farmakološki aktivan. Glavni cirkulirajući inaktivni metabolit, GS- 331007, odgovoran za više od 90% sistemske izloženosti lijeku, nastaje uzastopnim i paralelnim putevima do stvaranja aktivnog metabolita. Matična molekula sofosbuvir čini približno 4% sistemske izloženosti lijeku (vidjeti dio 5.2). U kliničkim farmakološkim studijama i sofosbuvir i GS-331007 praćeni su radi farmakokinetičke analize.
Sofosbuvir je supstrat transportera lijeka P-gp i proteina rezistencije na rak dojke (protein otpornosti na rak dojke, BCRP), za razliku od GS-331007. Lijekovi koji su snažni induktori P-gp u crijevima (npr. Rifampicin, gospina trava, karbamazepin i fenitoin) mogu smanjiti koncentraciju sofosbuvira u plazmi, što rezultira smanjenim terapijskim učinkom Sovaldija, pa se ne smiju koristiti sa Sovaldi (vidjeti dio 4.4) Primjena Sovaldija u kombinaciji s lijekovima koji inhibiraju P-gp i / ili BCRP može povećati koncentraciju sofosbuvira u plazmi bez povećanja koncentracije GS-331007 u plazmi; stoga se Sovaldi može primijeniti u kombinaciji s inhibitorima P-gp i / ili BCRP. Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori P-gp i BCRP te se stoga ne očekuje povećanje izloženosti lijekovima koji su supstrati ovih transportera.
Unutarstanična metabolička aktivacija sofosbuvira posredovana je putevima hidrolaze i nukleotidne fosforilacije, koji općenito imaju nizak afinitet i visok kapacitet, za koje je utjecaj istodobno primijenjenih lijekova malo vjerojatan (vidjeti dio 5.2).
Ostale interakcije
Interakcije lijeka Sovaldi s lijekovima koji se mogu primijeniti istodobno sažete su u tablici 3 (gdje je interval pouzdanosti (interval pouzdanosti, CI) pri 90% omjera geometrijske sredine najmanjih kvadrata (geometrijski najmanji kvadrati, GLSM) ostao unutar "↔" ili bio iznad "↑" ili ispod "↓" utvrđenih granica ekvivalencije). Tablica nije potpuna.
Tablica 3: Interakcije između lijeka Sovaldi i drugih lijekova
NA = nije dostupno / nije relevantno
a Srednji omjer (90% CI) farmakokinetike lijeka primijenjen sa / bez sofosbuvira i srednji omjer sofosbuvira i GS-331007 sa / bez istodobno primijenjenog lijeka. Bez učinka = 1,00
b Sve studije interakcije provedene su na zdravim dobrovoljcima
c Usporedba na temelju povijesne kontrole
d Administrira se kao Atripla
e Granica bioekvivalencije 80% -125%
f Granica ekvivalencije 70% -143%
Lijekovi koji su snažni induktori P-gp u crijevima (rifampicin, gospina trava, karbamazepin i fenitoin) mogu značajno smanjiti koncentraciju sofosbuvira u plazmi, što rezultira smanjenim terapijskim učinkom. Iz tog razloga sofosbuvir se ne smije uzimati zajedno primjenjuje se s poznatim induktorima P-gp.
04.6 Trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnoj dobi / kontracepcija kod muškaraca i žena
Kada se Sovaldi koristi u kombinaciji s ribavirinom ili peginterferonom alfa / ribavirinom, treba biti iznimno oprezan kako bi se izbjegla trudnoća u žena i u partnera bolesnika. Značajni teratogeni i / ili embriocidni učinci dokazani su kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu (vidjeti dio 4.4). Žene u reproduktivnoj dobi ili njihovi muški partneri trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i nakon razdoblja nakon liječenja, kako je preporučeno u Sažetku opisa svojstava ribavirina. Za dodatne informacije pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin.
Trudnoća
Podaci o uporabi sofosbuvira u trudnica ne postoje ili su ograničeni (manje od 300 izloženih trudnoća).
Studije na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na reproduktivnu toksičnost. U najvećih testiranih doza na štakorima i zečevima nisu uočeni učinci na razvoj fetusa. Međutim, nije bilo moguće točno procijeniti granice izloženosti postignute za sofosbuvir u štakora u odnosu na izloženost u ljudi u preporučenoj kliničkoj dozi (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, bolje je izbjegavati uporabu Sovaldija tijekom trudnoće.
Međutim, pri uporabi ribavirina u kombinaciji sa sofosbuvirom primjenjuju se kontraindikacije povezane s uporabom ribavirina tijekom trudnoće (vidjeti također Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin).
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuju li se sofosbuvir i njegovi metaboliti u majčino mlijeko.
Dostupni farmakokinetički podaci na životinjama pokazali su izlučivanje metabolita u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenčad / dojenčad. Stoga se Sovaldi ne smije koristiti tijekom dojenja.
Plodnost
Nema podataka o učinku Sovaldija na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama ne ukazuju na štetne učinke na plodnost.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Sovaldi umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba obavijestiti da su tijekom liječenja sofosbuvirom u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom prijavljeni umor, poremećaj pažnje, omaglica i zamagljen vid (vidjeti dio 4.8).
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Tijekom liječenja sofosbuvirom u kombinaciji s ribavirinom ili s peginterferonom alfa i ribavirinom, najčešće prijavljene nuspojave bile su u skladu s očekivanim sigurnosnim profilom za liječenje ribavirinom i peginterferonom alfa, bez učestalosti ili ozbiljnosti nuspojava povećane su nuspojave .
Procjena nuspojava temelji se na objedinjenim podacima iz pet kliničkih ispitivanja faze 3 (kontroliranih i nekontroliranih).
Postotak ispitanika koji su trajno prekinuli liječenje zbog nuspojava bio je 1,4% za ispitanike koji su primali placebo, 0,5% za ispitanike koji su primali sofosbuvir + ribavirin tijekom 12 tjedana, 0% za ispitanike koji su primali sofosbuvir + ribavirin 16 tjedana, 11,1% za ispitanike koji su primali peginterferon alfa + ribavirin 24 tjedna i 2,4% za ispitanike koji su primali sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin 12 tjedana.
Tablica nuspojava
Sovaldi se uglavnom ispitivao u kombinaciji s ribavirinom, sa ili bez peginterferona alfa. U tom kontekstu nisu pronađene posebne nuspojave sofosbuvira. Najčešće prijavljene nuspojave na lijekove kod ispitanika koji su primali sofosbuvir i ribavirin ili sofosbuvir, ribavirin i peginterferon alfa su umor, glavobolja, mučnina i nesanica.
Sljedeće nuspojave zabilježene su kod sofosbuvira u kombinaciji s ribavirinom ili u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom (tablica 4). Nuspojave su navedene u nastavku prema organima sustava i prema učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo česte (≥1 / 10), česte (≥1 / 100,
Tablica 4: Nuspojave zabilježene kod sofosbuvira u kombinaciji s ribavirinom ili s peginterferonom alfa i ribavirinom.
a SOF = sofosbuvir;
b RBV = ribavirin;
c PEG = peginterferon alfa
Druga određena populacija
Koinfekcija HIV / HCV
Sigurnosni profil sofosbuvira i ribavirina u ispitanika koinficiranih HCV / HIV-om bio je sličan onomu koji je primijećen u HCV monoinficiranih ispitanika liječenih sofosbuvirom i ribavirinom u kliničkim studijama faze 3 (vidjeti dio 5.1).
Pacijenti koji čekaju transplantaciju jetre
Sigurnosni profil sofosbuvira i ribavirina u ispitanika zaraženih HCV-om prije transplantacije jetre bio je sličan onom koji je primijećen u ispitanika liječenih sofosbuvirom i ribavirinom u kliničkim studijama 3. faze (vidjeti dio 5.1).
Primatelji transplantacije jetre
Sigurnosni profil sofosbuvira i ribavirina kod primatelja transplantirane jetre s kroničnim hepatitisom C bio je sličan onom koji je primijećen kod ispitanika liječenih sofosbuvirom i ribavirinom u kliničkim studijama faze 3 (vidjeti dio 5.1). U studiji 0126, smanjenje hemoglobina tijekom liječenja bilo je vrlo često, pri čemu je 32,5% ispitanika (13/40) smanjilo hemoglobin do epoetina i / ili produkta krvi. U 5 ispitanika (12,5%) ispitivani lijekovi su uskraćeni, promijenjeni ili prekinuti zbog nuspojava.
Opis odabranih nuspojava
Srčane aritmije
Opaženi su slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka kada se Sovaldi koristi u kombinaciji s Daklinzom i istodobno s amiodaronom i / ili drugim lijekovima koji smanjuju broj otkucaja srca (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnjama na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja:
Talijanska agencija za lijekove web stranica: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Predoziranje
Najviša dokumentirana doza sofosbuvira bila je jedna supraterapeutska doza od 1200 mg primijenjena na 59 zdravih ispitanika. U ovoj studiji nisu uočeni štetni učinci na ovoj razini doze, a nuspojave su bile učestalosti i ozbiljnosti slične onima prijavljenim u skupinama liječenim 400 mg placebom i sofosbuvirom. Učinci viših doza nisu poznati.
Ne postoji specifičan protuotrov za predoziranje Sovaldijem. U slučaju predoziranja, bolesnika treba pratiti zbog znakova toksičnosti. Liječenje predoziranja Sovaldijem sastoji se od općih potpornih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog stanja pacijenta. Glavni cirkulirajući metabolit GS-331007 može se uspješno ukloniti (53% stopa ekstrakcije) hemodijalizom. 4-satna hemodijaliza uklonjena 18 % primijenjene doze.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi izravnog djelovanja.
ATC oznaka: J05AX15.
Mehanizam djelovanja
Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNA-ovisne RNA polimeraze, koja je bitna za replikaciju virusa. Sofosbuvir je nukleotidni predlijek podložan unutarstaničnom metabolizmu, što dovodi do farmakološki aktivnog uridin analognog trifosfata (GS-461203), koji se može ugraditi u HCV RNA pomoću NS5B polimeraze i djelovati kao prekidac lanca. U biokemijskom testu, GS-461203 je inhibirao polimeraznu aktivnost rekombinantnog NS5B HCV genotipova 1b, 2a, 3a i 4a s vrijednošću inhibitorne koncentracije od 50% (inhibitorna koncentracija, IC50) između 0,7 i 2,6 mcM. GS-461203 (aktivni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor humane DNA i RNA polimeraze, niti inhibitor mitohondrijske RNA polimeraze.
Antivirusna aktivnost
U ispitivanjima provedenim s replikonima HCV -a, vrijednosti učinkovitih koncentracija (učinkovita koncentracija, EC50) sofosbuvira u odnosu na cijele replikone genotipova 1a, 1b, 2a, 3a i 4a bile su 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 i 0,04 mcM, a vrijednosti EC50 sofosbuvira u odnosu na himerne replikone 1b koji kodiraju genotipove 2b, 5a ili 6a NS5B od 0,014 do 0,015 mcM. Srednja vrijednost sofosbuvira ± SD EC50 protiv himernih replikona koji kodiraju NS5B sekvence kliničkih izolata bila je 0,068 ± 0,024 mcM za genotip 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM za genotip 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM za genotip 2 (n = 15) i 0,085 ± 0,034 mcM za genotip 3a (n = 106). U ovim testovima antivirusna aktivnost in vitro sofosbuvira protiv rjeđih genotipova 4, 5 i 6 bio je sličan onomu koji je uočen za genotipove 1, 2 i 3.
Prisutnost 40% humanog seruma nije utjecala na anti-HCV aktivnost sofosbuvira.
Otpor
U staničnim kulturama
HCL replikoni sa smanjenom osjetljivošću na sofosbuvir odabrani su u staničnim kulturama za nekoliko genotipova, uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Smanjena osjetljivost na sofosbuvir bila je povezana s primarnom zamjenom NS5B S282T u svim testiranim genotipovima replikona. Mutageneza specifična za mjesto supstitucije S282T u replikonima 8 genotipova dala je 2-18 puta smanjenu osjetljivost na sofosbuvir i rezultirala smanjenom sposobnošću replikacije virusa za 89- 99% u odnosu na divlji tip odgovara. U biokemijskim analizama rekombinantna NS5B polimeraza genotipova 1b, 2a, 3a i 4a koja izražava supstituciju S282T pokazala je smanjenu osjetljivost na GS-461203 u usporedbi s divlji tip dopisnici.
U kliničkim ispitivanjima
U objedinjenoj analizi 991 ispitanika koji su primali sofosbuvir u studijama faze 3, 226 ispitanika imalo je pravo na analizu rezistencije zbog virološkog neuspjeha ili ranog prekida lijeka koji se ispituje te zato što su imali razine HCV-a. RNK> 1.000 IU / ml. Nakon polazne vrijednosti NS5B sekvence bile su dostupne za 225 od 226 ispitanika, a masivni podaci o sekvenciranju dobiveni su za 221 od tih ispitanika (duboko sekvenciranje) (testni prekid od 1%). Supstitucija S282T povezana s rezistencijom na sofosbuvir nije otkrivena ni kod jednog od ovih ispitanika masivnim sekvenciranjem ili populacijskim sekvenciranjem. Supstitucija NS5B S282T otkrivena je samo kod jednog ispitanika koji je primao Sovaldi kao monoterapiju u fazi 2 studije .Ovaj je ispitanik imao manje od 1% HCV S282T na početku i razvio je supstituciju S282T (> 99%) 4 tjedna nakon tretmana, što je rezultiralo 13,5 puta promjenom sofosbuvira EC50 i smanjenjem sposobnosti replikacije. Zamjena S282T se vraća na divlji tip u sljedećih 8 tjedana i više se nije moglo otkriti masivnim sekvenciranjem 12 tjedana nakon tretmana.
U kliničkim studijama faze 3, dvije zamjene NS5B, L159F i V321A, otkrivene su u uzorcima brojnih ispitanika zaraženih HCV -om genotipa 3, koji su se nakon tretmana vratili. Nije došlo do promjene u fenotipskoj osjetljivosti izolata na ove supstitucije na sofosbuvir ili ribavirin. Zamjene S282R i L320F također su otkrivene tijekom liječenja masivnim sekvenciranjem u primatelja transplantata s djelomičnim odgovorom na liječenje. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.
Učinak početnih polimorfizama HCV -a na ishod liječenja
U 1.292 ispitanika uključena u studije faze 3, početne sekvence NS5B dobivene su populacijskim sekvenciranjem, a supstitucija S282T nije pronađena ni kod jednog ispitanika u dostupnom osnovnom slijedu. U analizi za utvrđivanje učinka početnih polimorfizama na ishod liječenja nije uočena statistički značajna povezanost između prisutnosti bilo koje varijante HCV NS5B i ishoda liječenja.
Unakrsni otpor
Replici HCV-a koji izražavaju supstituciju S282T povezanu s rezistencijom na sofosbuvir bili su potpuno osjetljivi na druge klase anti-HCV lijekova. Sofosbuvir je ostao aktivan protiv supstitucija NS5B L159F i L320F povezanih s rezistencijom na druge inhibitore nukleozida. Sofosbuvir je bio potpuno aktivan protiv supstitucija povezanih s rezistencijom na druge izravno djelujuće antivirusne lijekove s različitim mehanizmima djelovanja, poput inhibitora nenukleozida NS5B, inhibitora NS3 proteaze i inhibitora NS5A.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Učinkovitost sofosbuvira utvrđena je u pet studija faze 3 na ukupno 1.568 ispitanika s genotipom 1 do 6 kroničnog hepatitisa C. Jedno je ispitivanje provedeno na subjektima koji nisu bili liječeni s genotipom 1 kroničnim hepatitisom C, 4, 5 ili 6 u kombinaciji s peginterferon alfa 2a i ribavirin, a ostale četiri studije provedene su na ispitanicima s kroničnim hepatitisom C genotipa 2 ili 3 u kombinaciji s ribavirinom, od kojih je jedno bilo kod ispitanika koji nisu bili liječeni, jedno u ispitanika koji nisu podnosili lijek, koji ne ispunjavaju uvjete ili ne pristaju na liječenje interferonom , jedan u ispitanika koji su prethodno bili na terapiji interferonom i jedan u svih ispitanika, bez obzira na njihovo prethodno liječenje ili njihovu sposobnost da primaju liječenje na bazi interferona. pacijenti uključeni u ove studije imali su kompenziranu bolest jetre, uključujući cirozu. Sofosbuvir je primijenjen na doza od 400 mg jednom dnevno.Doza ribavirina a je iznosio 1.000-1.200 mg dnevno na temelju tjelesne težine, podijeljen u dvije podijeljene doze, a doza peginterferona alfa 2a, gdje je primjenjivo, bila je 180 mcg tjedno. U svakoj studiji, trajanje liječenja bilo je unaprijed određeno i nije ovisilo o razini HCV RNA ispitanika (nema algoritma ovisnog o odgovoru).
Vrijednosti RNA HCV RNK u plazmi mjerene su u kliničkim ispitivanjima s COBAS TaqMan HCV testom (verzija 2.0), koji se koristi sa sustavom High Pure System. Test je imao donju granicu kvantifikacije (donja granica kvantifikacije, LLOQ) od 25 IU / mL. U svim studijama, trajni virološki odgovor (trajni virološki odgovor, SVR) bila je primarna krajnja točka za određivanje stope izliječenja HCV -a, a definirana je kao razina HCV RNA ispod LLOQ 12 tjedana nakon završetka liječenja (SVR12).
Klinička ispitivanja na ispitanicima s kroničnim hepatitisom C genotipa 1, 4, 5 i 6
Ispitanici koji nisu bili liječeni - NEUTRINE (studija 110)
NEUTRINO je bila otvorena studija s jednom rukom koja je procjenjivala 12-tjedno liječenje sofosbuvirom u kombinaciji s peginterferonom alfa 2a i ribavirinom kod ispitanika koji nisu bili liječeni genotipom 1, 4, 5 ili 6 HCV infekcijom.
Liječeni subjekti (n = 327) imali su srednju dob od 54 godine (raspon: 19 do 70); 64% ispitanika bili su muškarci; 79% bili su bijelci, 17% crnci; 14% bili su latinoameričkog ili latinoameričkog porijekla; srednje tijelo indeks mase iznosio je 29 kg / m2 (raspon: 18 do 56 kg / m2); 78% je imalo početne razine HCV RNA veće od 6 log10 IU / mL; 17% imalo je cirozu; 89% imalo je HCV genotipa 1, a 11% HCV genotipa 4, 5 ili 6. Tablica 5 prikazuje stope odgovora u skupini liječenoj sofosbuvirom + peginterferonom alfa + ribavirinom.
Tablica 5: Stope odgovora u studiji NEUTRINO
a Imenitelj za recidiv je broj ispitanika s HCV RNA
b "Ostalo" uključuje subjekte koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni radi praćenja).
Stope odgovora za odabrane podgrupe prikazane su u tablici 6.
Tablica 6: Postoci SVR12 za odabrane podskupine u NEUTRINU
Stope SVR12 bile su na sličan način povišene kod ispitanika s alelom IL28B C / C [94/95 (99%)] i ne-C / C (C / T ili T / T) alelom [202/232 (87%)] na početku.
27/28 pacijenata s HCV infekcijom genotipa 4 postiglo je SVR12. Samo je jedan ispitanik zaražen HCV genotipom 5 i svih 6 ispitanika HCV genotipom 6 u ovoj studiji postigao SVR12.
Klinička ispitivanja na ispitanicima s kroničnim hepatitisom C genotipa 2 i 3
Odrasle osobe koje se nisu liječile - FISSION (studija 1231)
FISSION je bila randomizirana, otvorena, aktivno kontrolirana studija koja je procjenjivala 12-tjedno liječenje sofosbuvirom i ribavirinom u usporedbi s 24-tjednim liječenjem peginterferonom alfa 2a i ribavirinom kod ispitanika koji nisu bili liječeni HCV-om genotipa 2 ili 3. Doze ribavirina korištenog u grupama sofosbuvir + ribavirin i peginterferon alfa 2a + ribavirin iznosile su 1.000-1.200 mg / dan na temelju tjelesne težine i 800 mg / dan bez obzira na tjelesnu težinu. Ispitanici su randomizirani 1: 1 i stratificirani cirozom (prisutnost protiv odsutnost), na HCV genotip (2 protiv 3) i početnu razinu HCV RNA (u odnosu na ≥6 log10 IU / mL). Ispitanici s genotipom 2 ili 3 HCV uključeni su u omjeru približno 1: 3.
Liječeni subjekti (n = 499) imali su srednju dob od 50 godina (raspon: 19 do 77); 66% ispitanika bili su muškarci; 87% su bili bijelci, 3% crnci; 14% bilo je latinoameričkog ili latinoameričkog podrijetla; srednji indeks tjelesne mase bio je 28 kg / m2 (raspon: 17 do 52 kg / m2); 57% je imalo početne razine HCV RNA veće od 6 log10 IU / mL; 20% je imalo cirozu; 72% je imalo genotip 3 HCV. Tablica 7 izvješća stope odgovora za skupine liječene sofosbuvirom + ribavirinom i peginterferonom alfa + ribavirinom.
Tablica 7: Stope odgovora u studiji FISSION
a Analiza učinkovitosti uključuje 3 ispitanika s rekombinantnim genotipom 2/1 HCV infekcija.
b Nazivnik za recidiv je broj ispitanika s HCV RNA
c "Ostalo" uključuje subjekte koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni radi praćenja).
Razlika u ukupnim postocima SVR12 između skupina liječenih sofosbuvirom + ribavirinom i peginterferonom alfa + ribavirinom bila je 0,3% (95% interval pouzdanosti: -7,5% do 8,0%), a studija je zadovoljila unaprijed definirani kriterij neinferiornosti.
Stope odgovora za ispitanike s cirozom na početku prikazane su u tablici 8 prema HCV genotipu.
Tablica 8: Stope SVR12 prema cirozi i genotipu u studiji FISSION
Genotip 3do. Analiza učinkovitosti uključuje 3 ispitanika s rekombinantnim genotipom 2/1 HCV infekcija.
Odrasli netolerantni, ne ispunjavaju uvjete ili ne žele liječiti interferonom - POSITRON (studija 107)
POSITRON je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje koje je procjenjivalo 12-tjedno liječenje sofosbuvirom i ribavirinom (n = 207) u usporedbi s placebom (n = 71) u slučaju netolerancije, neprihvatljivosti ili nesaglasnosti s liječenjem interferonom. Ispitanici su randomizirani u omjeru 3: 1 i stratificirani cirozom (prisutnost protiv odsutnost).
Liječeni subjekti (n = 278) imali su srednju dob od 54 godine (raspon: 21 do 75); 54% ispitanika bili su muškarci; 91% su bili bijelci, 5% crnci; 11% bili su latinoamerikanci ili latinoamerikanci; srednji indeks tjelesne mase bio je 28 kg / m2 (raspon: 18 do 53 kg / m2); 70% je imalo početne razine HCV RNA veće od 6 log10 IU / mL; 16% imalo je cirozu; 49% je imalo genotip 3 HCV. ispitanika netolerantnih, neprihvatljivih ili koji nisu pristali na liječenje interferonom bilo je 9%, 44%odnosno 47%. Većina ispitanika nikada nije bila liječena od "HCV -a (81,3%). Tablica 9 prikazuje stope odgovora za grupe liječene sofosbuvirom + ribavirinom i placebom.
Tablica 9: Stope odgovora u studiji POSITRON
a Imenitelj za recidiv je broj ispitanika s HCV RNA
b "Ostalo" uključuje subjekte koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni radi praćenja).
Postotak SVR12 u skupini koja je primala sofosbuvir + ribavirin bio je statistički značajan u usporedbi s placebom (p
U tablici 10 prikazana je analiza podskupina prema genotipu na temelju ciroze i liječenja interferonom kod osoba koje ne ispunjavaju uvjete, koje ne podnose, bez pristanka.
Tablica 10: Postoci SVR12 prema podgrupama odabranim prema genotipu u studiji POSITRON
Prethodno liječeni odrasli - FUSION (studija 108)
FUSION je bila randomizirana, dvostruko slijepa studija koja je procjenjivala 12 ili 16 tjedana liječenja sofosbuvirom i ribavirinom kod ispitanika koji nisu postigli SVR prethodnim liječenjem na bazi interferona (recidivi ili oni koji nisu odgovorili).) Ispitanici su randomizirani u omjeru 1: 1 i stratificirani cirozom (prisutnost protiv odsutnost) i genotip HCV -a (2 protiv 3).
Liječeni subjekti (n = 201) imali su srednju dob od 56 godina (raspon: 24 do 70); 70% ispitanika bili su muškarci; 87% su bili bijelci, 3% crnci; 9% bilo je latinoameričkog ili latinoameričkog podrijetla; srednji indeks tjelesne mase bio je 29 kg / m2 (raspon: 19 do 44 kg / m2); 73% je imalo početnu razinu HCV RNA veće od 6 log10 IU / mL; 34% je imalo cirozu; 63% je imalo HCV genotip 3; 75% je imalo Tablica 11 prikazuje stope odgovora za skupine liječene sofosbuvirom + ribavirinom tijekom 12 tjedana i 16 tjedana.
Tablica 11: Stope odgovora u FUSION studiji
a Analiza učinkovitosti uključuje 6 ispitanika s rekombinantnim genotipom 2/1 HCV infekcijom.
b Nazivnik za recidiv je broj ispitanika s HCV RNA
c "Ostalo" uključuje subjekte koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni radi praćenja).
Tablica 12 prikazuje analizu podskupina prema genotipu u smislu ciroze i odgovora na prethodni tretman protiv HCV-a.
Tablica 12: Postoci SVR12 prema podgrupama odabranim prema genotipu u studiji FUSION
Odrasle osobe koje se nisu liječile i prethodno su liječene - VALENCE (studija 133)
VALENCE je bila studija treće faze koja je procjenjivala sofosbuvir u kombinaciji s ribavirinom temeljenim na težini za liječenje genotipa 2 ili 3 HCV infekcije kod osoba koje se nisu liječile ili kod ispitanika koji nisu postigli SVR uz prethodno liječenje temeljeno na interferonu, uključujući ispitanike s kompenziranim ciroza. Studija je uključivala izravnu usporedbu sofosbuvira i ribavirina s placebom tijekom 12 tjedana. Na temelju novih podataka, međutim, studija se više nije provodila na slijep način. a svi ispitanici s genotipom 2 HCV nastavili su primati sofosbuvir i ribavirin tijekom 12 tjedana, dok je liječenje ispitanika s genotipom 3 HCV produženo na 24 tjedna.Jedanaest ispitanika s genotipom 3 HCV već je završilo 12 tjedana liječenja sofosbuvirom i ribavirinom u vrijeme promjene.
Liječeni subjekti (n = 419) imali su srednju dob od 51 godinu (raspon: 19 do 74); 60% ispitanika bili su muškarci; medijan indeksa tjelesne mase bio je 25 kg / m2 (raspon: od 17 do 44 kg / m2); srednja početna razina HCV RNA bila je 6,4 log10 IU / mL; 21% imalo je cirozu; 78% je imalo genotip 3 HCV; 65% je već prijavilo recidiv. Tablica 13 prikazuje stope odgovora za skupine liječene sofosbuvirom + ribavirinom tijekom 12 tjedana i 24 tjedna.
Ispitanici koji su primili placebo nisu bili uključeni u tablice, jer nitko od njih nije postigao SVR12.
Tablica 13: Stope odgovora u studiji VALENCE
a Imenitelj za recidiv je broj ispitanika s HCV RNA
b "Ostalo" uključuje subjekte koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni radi praćenja).
Tablica 14 prikazuje analizu podskupina prema genotipu u smislu ciroze i izloženosti prethodnom liječenju anti-HCV.
Tablica 14: Postoci SVR12 prema podgrupama odabranim prema genotipu u studiji VALENCE
Konkordancija SVR12-SVR24
Podudarnost između SVR12 i SVR24 (SVR 24 tjedna nakon završetka liječenja) nakon terapije sofosbuvirom u kombinaciji s ribavirinom ili ribavirinom i pegiliranim interferonom pokazuje pozitivnu prediktivnu vrijednost od 99% i negativnu prediktivnu vrijednost od 99%.
Klinička učinkovitost i sigurnost u posebnim populacijama
Pacijenti s HCV / HIV koinfekcijom-FOTON-1 (studija 123)
Sofosbuvir je ocijenjen u otvorenoj kliničkoj studiji kako bi se utvrdila klinička učinkovitost i sigurnost 12 ili 24 tjedna liječenja sofosbuvirom i ribavirinom kod ispitanika s genotipom 1, 2 ili 3 kroničnog hepatitisa C i koinficiranih HIV-om 1. Subjekti s genotipovima 2 i 3 nisu bili liječeni ili su prethodno bili liječeni, dok su ispitanici s genotipom 1 prethodno bili bez liječenja. Trajanje liječenja bilo je 12 tjedana kod ispitanika koji nisu bili liječeni infekcijom HIV-1. HCV genotip 2 ili 3, a 24 tjedna u prethodno liječeni subjekti, zaraženi HCV genotipom 3, kao i subjekti s infekcijom HCV genotipom 1. Ispitanici su dnevno dobivali 400 mg sofosbuvira i ribavirina na temelju tjelesne težine (1.000 mg za subjekte tjelesne težine manje od 75 kg ili 1.200 mg za ispitanike težine 75 kg ili više). Ispitanici nisu bili na antiretrovirusnoj terapiji i imali su broj stanica i CD4 + veći od 500 stanica / mm3, ili je imao virološku supresiju HIV-1 i broj stanica CD4 + veći od 200 stanica / mm3. 95% pacijenata primalo je antiretrovirusnu terapiju pri uključivanju u studiju. Preliminarni podaci o SVR12 dostupni su za 210 ispitanika.
Tablica 15 prikazuje stope odgovora prema genotipu i izloženosti prethodnom liječenju anti-HCV-om.
Tablica 15: Stope odgovora u studiji PHOTON-1
a Imenitelj za recidiv je broj ispitanika s HCV RNA
b "Ostalo" uključuje subjekte koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni radi praćenja).
Tablica 16 prikazuje analizu podskupina prema genotipu u smislu ciroze.
Tablica 16: Postoci SVR12 prema podgrupama odabranim prema genotipu u studiji PHOTON-1
NT = naivno liječenje; PT = prethodno tretirano.
Pacijenti koji čekaju transplantaciju jetre - Studija 2025
Sofosbuvir je proučavan kod ispitanika zaraženih HCV-om koji čekaju transplantaciju jetre u otvorenoj kliničkoj studiji kako bi se utvrdila sigurnost i djelotvornost sofosbuvira i ribavirina primijenjenih prije transplantacije kako bi se spriječila ponovna infekcija HCV-om nakon transplantacije. Primarni cilj ispitivanja bio je post -virološki odgovor na transplantaciju (virološki odgovor nakon transplantacije, pTVR, HCV RNA Tablica 17: Virološki odgovor nakon transplantacije kod ispitanika s HCV RNA a Subjekti koji se mogu ocijeniti su, po definiciji, oni koji su dosegli interval promatranja naveden u vrijeme prethodne analize. b pTVR: virološki odgovor nakon transplantacije (HCV RNA
U pacijenata koji su prekinuli terapiju nakon 24 tjedna, prema protokolu, stopa recidiva bila je 11/15. Primatelji transplantacije jetre - Studija 0126 Sofosbuvir je proučavan u otvorenoj kliničkoj studiji kako bi se utvrdila sigurnost i učinkovitost 24 tjedna liječenja sofosbuvirom i ribavirinom kod primatelja transplantirane jetre s kroničnim hepatitisom C. Ispitanici koji su ispunjavali uvjete bili su stariji od 18 godina i podvrgnuti su transplantaciji jetre 6 do 150 mjeseci prije probira. Ispitanici su imali skrining HCV RNA ≥104 IU / mL i dokumentirane dokaze o kroničnoj HCV infekciji prije transplantacije. Početna doza ribavirina bila je 400 mg, podijeljena u dvije dnevne doze. Ako su ispitanici održavali razinu hemoglobina ≥ 12 g / dl, doza ribavirina povećavala se u intervalima 2, 4 i do 4 tjedna dok se ne postigne odgovarajuća doza na temelju tjelesne težine (1.000 mg dnevno kod ispitanika tjelesne težine manje od 75 kg, 1.200 mg dnevno kod ispitanika težine 75 kg ili više).Srednja doza ribavirina bila je 600 mg-800 mg dnevno u 4. do 24. tjednu. Upisano je četrdeset ispitanika (33 s HCV infekcijom genotipa 1, 6 s HCV infekcijom genotipa 3 i 1 s HCV infekcijom genotipa 4), od kojih je 35 prethodno neuspjelo s prethodnom terapijom temeljenom na interferonu, dok je 16 patilo od ciroze. Dvadeset osam od 40 ispitanika (70%) postiglo je SVR12: 22/33 (73%) s HCV infekcijom genotipa 1, 6/6 (100%) s genotipom 3 i 0/1 HCV infekcijom (0%) zaraženih HCV genotipom 4. Svi ispitanici koji su postigli SVR12 postigli su SVR24 i SVR48. Pregled ishoda prema režimu liječenja i trajanju liječenja, usporedba među studijama Sljedeće tablice (tablice 18 do tablice 21) prikazuju podatke o doziranju iz studija faze 2 i faze 3 koje pomažu kliničarima u određivanju najboljeg režima za pojedine pacijente. Tablica 18: Rezultati prema terapijskom režimu i trajanju liječenja, usporedba među studijama HCV infekcije genotipa 1 n = broj ispitanika sa SVR12 odgovorom; N = ukupan broj ispitanika po skupini. a Za prethodno liječene bolesnike s infekcijom HCV -om genotipa 1 nema podataka o kombinaciji sofosbuvira, peginterferona alfa i ribavirina. Treba razmotriti liječenje ovih pacijenata i produljiti trajanje terapije sofosbuvirom. peginterferon alfa i ribavirin nakon 12 tjedana i do 24 tjedna, osobito za podskupine s jednim ili više čimbenika koji su povijesno bili povezani s niskim stopama odgovora na terapije temeljene na interferonu (prethodni nedostatak odgovora na terapiju peginterferonom alfa i ribavirinom, fibrozu / uznapredovalu cirozu, povišene bazalne koncentracije virusa, crnu etničku pripadnost, genotip ne-CC IL28B). b Istraživačke ili faze 2. Rezultati se trebaju tumačiti s oprezom, jer je broj ispitanika mali, a izbor pacijenata može utjecati na stopu SVR -a. c Sažeti podaci iz obje studije. Tablica 19: Rezultati prema terapijskom režimu i trajanju liječenja, usporedba među studijama genotipa 2 HCV infekcije n = broj ispitanika sa odgovorom na SVR12; N = ukupan broj ispitanika po skupini. a Ti su podaci preliminarni. b Istraživačke ili faze 2. Rezultati se trebaju tumačiti s oprezom, jer je broj ispitanika mali, a izbor pacijenata može utjecati na stopu SVR -a. U studiji ELECTRON (N = 11) trajanje liječenja peginterferonom alfa u kombinaciji sa sofosbuvirom + ribavirinom kretalo se od 4 do 12 tjedana. c U ove dvije studije svi pacijenti nisu imali cirozu. Tablica 20: Rezultati prema terapijskom režimu i trajanju liječenja, usporedba među studijama infekcije HCV genotipa 3 n = broj ispitanika sa odgovorom na SVR12; N = ukupan broj ispitanika po skupini. a Ti su podaci preliminarni. b Istraživačke ili faze 2. Rezultati se trebaju tumačiti s oprezom, jer je broj ispitanika mali, a izbor pacijenata može utjecati na stopu SVR -a. U studiji ELECTRON (N = 11) trajanje liječenja peginterferonom alfa u kombinaciji sa sofosbuvirom + ribavirinom kretalo se od 4 do 12 tjedana. c. U ove dvije studije svi pacijenti nisu imali cirozu. Tablica 21: Rezultati prema terapijskom režimu i trajanju liječenja, usporedba studija genotipa 4, 5 ili 6 HCV infekcije n = broj ispitanika sa SVR12 odgovorom; N = ukupan broj ispitanika po skupini. Pedijatrijska populacija Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata studija sa sofosbuvirom u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje kroničnog hepatitisa C (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi). Sofosbuvir je nukleotidni prolijek koji se opsežno metabolizira. Aktivni metabolit nastaje u hepatocitima i ne opaža se u plazmi. Glavni (> 90%) metabolit, GS-331007, nije aktivan i nastaje uzastopnim i paralelnim putovima do stvaranja aktivnog metabolita. Apsorpcija Farmakokinetička svojstva sofosbuvira i glavnog cirkulirajućeg metabolita GS-331007 utvrđena su kod zdravih odraslih osoba i ispitanika s kroničnim hepatitisom C. Nakon oralne primjene, sofosbuvir se brzo apsorbirao i zabilježene su vršne koncentracije u plazmi ≈0,5-2 sata nakon primjene, bez obzira na razinu doze. Najviša koncentracija GS-331007 u plazmi opažena je 2 do 4 sata nakon primjene. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize ispitanika genotipa 1 do 6 HCV-a (n = 986), ravnotežni AUC0-24 sofosbuvira i GS-331007 iznosio je 1.010 ng • h / mL i 7.200 ng • h / mL. U usporedbi sa zdravim subjektima (n = 284), AUC0-24 sofosbuvira i GS-331007 bila je 57% veća, odnosno 39% niža kod ispitanika zaraženih HCV-om. Učinci unosa hrane U usporedbi s postom, primjena jedne doze sofosbuvira sa standardiziranim obrokom s visokim udjelom masti usporila je brzinu apsorpcije sofosbuvira. Stupanj apsorpcije sofosbuvira povećao se približno 1,8 puta, s ograničenim učinkom na vršnu koncentraciju. Izloženost GS-331007 nije promijenjen u prisustvu obroka s visokim udjelom masti. Distribucija Sofosbuvir nije supstrat za transportere preuzimanja jetre, polipeptid koji prenosi organski anion (polipetid koji prenosi organske anione, OATP) 1B1 ili 1B3 i transporter organskih kationa (transporter organskih kationa, OCT) 1. Iako je podložan aktivnoj tubularnoj sekreciji, GS-331007 nije supstrat bubrežnih transportera, poput transportera organskih aniona (transporter organskih aniona, OAT) 1 ili 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP ili MATE1. Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori transportera lijekova P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i OCT1. GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 i MATE1. Sofosbuvir je približno 85% vezan za proteine humane plazme (podaci ex vivo) i vezanje je neovisno o koncentraciji lijeka u rasponu od 1 mcg / mL do 20 mcg / mL. Vezanje GS -331007 na proteine u ljudskoj plazmi bilo je minimalno. Nakon jedne doze [14C] -sofosbuvira od 400 mg, u zdravih ispitanika, omjer krvi i plazme 14C radioaktivnosti bio je približno 0,7. Biotransformacija Sofosbuvir se opsežno metabolizira u jetri u tvorbu farmakološki aktivnog analoga nukleozida trifosfata GS-461203. Metabolički aktivacijski put uključuje sekvencijalnu hidrolizu ostatka karboksilnog estera, kataliziranog ljudskim enzimima katepsinom A (CatA) ili karboksilesterazom 1 (CES1). I cijepanje fosforamidata proteinom HINT1 (protein koji veže nukleotid histidinske trijade 1) nakon čega slijedi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija izaziva nastanak nukleozidnog metabolita GS-331007, koji se ne može učinkovito ponovno fosforilirati i nema anti-HCV aktivnost. in vitro. Sofosbuvir i GS-331007 nisu supstrati ili inhibitori enzima UGT1A1 ili CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Nakon jedne oralne doze [14C] -sofosbuvira od 400 mg, sofosbuvir i GS-331007 bili su odgovorni za približno 4% i> 90% sistemske izloženosti lijekova (zbroj AUC sofosbuvira prilagođenog težini i njegovih metabolita ). Uklanjanje Nakon jedne oralne doze [14C] -sofosbuvira od 400 mg, prosječni ukupni oporavak doze bio je veći od 92%i iznosio je približno 80%, 14%i 2,5%, respektivno, oporavak u urinu u izmetu i izdisanom zraku. Većina doze sofosbuvira pronađena u urinu bila je GS-331007 (78%), dok se 3,5% izlučilo kao sofosbuvir. Ovi podaci ukazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS-331007 i da se visok postotak aktivno izlučuje. Srednji terminalni poluživot sofosbuvira i GS-331007 iznosio je 0,4 odnosno 27 sati. Linearnost / Nelinearnost Linearnost doze sofosbuvira i njegovog glavnog metabolita, GS-331007, određena je u zdravih osoba natašte. AUC sofosbuvira i GS-331007 gotovo je proporcionalna dozi u rasponu od 200 mg do 400 mg. Farmakokinetička svojstva u određenim populacijama Spol i etnička pripadnost Za sofosbuvir i GS-331007 nisu pronađene klinički značajne farmakokinetičke razlike zbog spola ili etničke pripadnosti. Umirovljenici Populacijska farmakokinetička analiza kod ispitanika zaraženih HCV-om pokazala je da u analiziranoj dobnoj skupini (19-75 godina) dob nema klinički značajan učinak na izloženost sofosbuviru i GS-331007. Kliničke studije provedene sa sofosbuvirom uključivale su 65 ispitanika u dobi od 65 i više godina. Stope odgovora primijećene kod ispitanika starijih od 65 godina bile su slične onima kod mlađih ispitanika u svim skupinama liječenja. Oštećenje bubrega Farmakokinetika sofosbuvira ispitivana je kod HCV negativnih ispitanika s blagim (eGFR ≥50 i 2), umjerenim (eGFR ≥30 i 2) i teškim (eGFR 2) oštećenjem bubrega te kod ispitanika s ESRD -om i potrebom za hemodijalizom nakon jedne doze. Od 400 mg sofosbuvira. U usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom (eGFR> 80 ml / min / 1,73 m2), AUC0-inf sofosbuvira bio je 61%, 107%, odnosno 171% veći kod blagog oštećenja bubrega, umjereno i teško, dok je AUC0-inf. GS-331007 bio je veći za 55%, 88% i 451%. U ispitanika s ESRD-om, u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom, AUC0-inf sofosbuvira bio je 28% veći kada se sofosbuvir primjenjivao 1 sat prije hemodijalize, a 60% veći kada se sofosbuvir primjenjivao 1 sat nakon hemodijalize. Nije bilo moguće za pouzdano određivanje AUC0-inf GS-331007 kod ispitanika s ESRD. Međutim, podaci ukazuju na najmanje 10 puta, odnosno 20 puta veću izloženost GS-331007 u ispitanika s ESRD-om u usporedbi sa zdravim subjektima kada je Sovaldi primijenjen 1 sat prije, odnosno 1 sat nakon hemodijalize. Hemodijalizom je moguće uspješno ukloniti (53% stope ekstrakcije) glavni cirkulirajući metabolit GS-331007. 4-satna "hemodijaliza" uklonila je približno 18% primijenjene doze. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Sigurnost Sovaldija nije utvrđena u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili ESRD (vidjeti dio 4.4. ). Oštećenje jetre Farmakokinetika sofosbuvira proučavana je nakon primjene 400 mg sofosbuvira tijekom 7 dana u bolesnika s HCV infekcijom i umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (CPT klase B i C). U usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre, AUC0-24 sofosbuvira bio je 126% odnosno 143% veći kod umjerenog i teškog oštećenja jetre, dok je GS-331007 AUC0-24 bio veći od 18% i 9%.Populacijska farmakokinetička analiza ispitanika zaraženih HCV-om pokazala je da ciroza nema klinički značajan učinak na izloženost sofosbuviru i GS-331007. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2). Pedijatrijska populacija Farmakokinetika sofosbuvira i GS-331007 u pedijatrijskih pacijenata nije utvrđena (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetički (koji) / farmakodinamički (koji) odnos Dokazano je da učinkovitost, u smislu brzog virološkog odgovora, korelira s izloženošću sofosbuviru, kao i GS-331007. Međutim, za ove se entitete nije pokazalo da su opći zamjenski markeri učinkovitosti (SVR12) pri terapijskoj dozi od 400 mg. U toksikološkim studijama s ponovljenim dozama na štakorima i psima, visoke doze dijastereoizomerne mješavine 1: 1 uzrokovale su štetne učinke na jetru (pas) i srce (štakor) i gastrointestinalne reakcije (pas). Izloženost sofosbuviru nije se mogla otkriti u studijama na glodavcima vjerojatno zbog visoke aktivnosti esteraze; međutim, izloženost glavnom metabolitu GS-331007 u nepovoljnoj dozi bila je 29 puta (štakor) i 123 puta (pas) veća od kliničke izloženosti pri 400 mg sofosbuvira. Jetreni i srčani nalazi nisu primijećeni u studijama kronične toksičnosti pri izloženosti 9 puta (štakor) i 27 puta (pas) većoj od kliničke izloženosti. Sofosbuvir nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo uključujući bakterijsku mutagenost, kromosomske aberacije s limfocitima periferne krvi čovjeka i mikronukleusni test miša in vivo. Studije karcinogenosti na miševima i štakorima nisu pokazale kancerogeni potencijal sofosbuvira primijenjenog u dozama do 600 mg / kg / dan kod miševa i 750 mg / kg / dan kod štakora. Izloženost GS-331007 u ovim studijama bila je do 30 puta (miš) i 15 puta (štakor) veća od kliničke izloženosti pri 400 mg sofosbuvira. Sofosbuvir nije imao učinka na vitalnost embrija i plodnost štakora te nije bio teratogen u razvojnim studijama na štakorima i zečevima. Kod štakora nisu zabilježeni štetni učinci na ponašanje, reprodukciju ili razvoj potomaka. U studijama na zečevima izloženost sofosbuviru bila je 9 puta veća od očekivane kliničke izloženosti. Izloženost sofosbuviru nije se mogla utvrditi u studijama na štakorima, ali su granice izloženosti na temelju glavnog humanog metabolita bile 8 do 28 puta veća od kliničke izloženosti pri 400 mg sofosbuvira. Materijal dobiven sofosbuvirom prebačen je kroz posteljicu u trudnih štakora u mlijeko štakora u laktaciji. Jezgra tableta Manitol (E421) Mikrokristalna celuloza (E460 (i)) Kroskarmeloza natrij Bezvodni koloidni silicijev dioksid (E551) Magnezijev stearat (E470b) Premazni film Polivinil alkohol (E1203) Titanov dioksid (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talc (E553b) Žuti željezov oksid (E172) Nije bitno. 3 godine. Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja. Sovaldi tablete dostupne su u polietilenskim bocama velike gustoće (HDPE) sa zatvaračem zaštićenim od djece, koje sadrže 28 filmom obloženih tableta sa sredstvom za sušenje silikagelom i spiralom od poliestera. Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: vanjsko pakiranje koje sadrži 1 bočicu od 28 filmom obloženih tableta i vanjsko pakiranje koje sadrži 84 (3 boce po 28) filmom obloženih tableta. Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja. Neiskorišteni lijekovi i otpad nastali iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT UK EU/1/13/894/001 043196017 EU/1/13/894/002 043196029 Datum prve autorizacije: 16. siječnja 2014 10/2015
12. tjedan nakon transplantacije (pTVR) b
Virološki odgovor kod ispitanika 23/37 (62%)
Populacija pacijenata (broj / naziv studije) Shema / trajanje Podgrupa Postoci SVR12 (n / N) Naivno liječenje (NEUTRIN) SOF + PEG + RBV 12 tjedana Globalno 90% (262/292) Genotip 1a 92% (206/225) Genotip 1b 83% (55/66) Nije ciroza 93% (253/273) Ciroza 80% (43/54) Ne liječeni i koinficirani HIV-om (FOTON-1) SOF + RBV 24 tjedna Globalno 76% (87/114) Genotip 1a 82% (74/90) Genotip 1b 54% (13/24) Nije ciroza 77% (84/109) Ciroza 60% (3/5) Naivno liječenje (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 tjedna Globalec 65% (104/159) Genotip 1ac 69% (84/121) Genotip 1bc 53% (20/38) Nije cirotično 68% (100/148)
Cirotičan 36% (4/11)
Populacija pacijenata (broj / naziv studije) Shema / trajanje Podgrupa Postoci SVR12 (n / N) Naivno liječenje (FISSION) SOF + RBV 12 tjedana Globalno 95% (69/73) Nije ciroza 97% (59/61) Ciroza 83% (10/12) Ne podnosi, ne ispunjava uvjete ili ne želi liječenje interferonom (POSITRON) SOF + RBV 12 tjedana Globalno 93% (101/109) Nije ciroza 92% (85/92) Ciroza 94% (16/17) Prethodno tretirano (FUSION) SOF + RBV 12 tjedana Globalno 82% (32/39) Nije ciroza 90% (26/29) Ciroza 60% (6/10) Naivno liječenje (VALENCE) SOF + RBV 12 tjedana Globalno 97% (31/32) Nije ciroza 97% (29/30) Ciroza 100% (2/2) Prethodno tretirano (VALENCE) SOF + RBV 12 tjedana Globalno 90% (37/41) Nije ciroza 91% (30/33) Ciroza 88% (7/8) Prethodno tretirano (FUSION) SOF + RBV 16 tjedana Globalno 89% (31/35) Nije ciroza 92% (24/26) Ciroza 78% (7/9) Ne liječeni i koinficirani HIV-om (FOTON-1) SOF + RBV 12 tjedana Globalno 88% (23/26) Nije ciroza 88% (22/25) Ciroza 100% (1/1) Prethodno liječeni i HIV koinficirani (FOTON-1) SOF + RBV 24 tjedna Globalea 93% (14/15) Ne cirotizija 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) Bez tretmana (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 tjedana Globalno 96% (25/26) c Prethodno tretirano (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 tjedana Globalno 96% (22/23) Nije ciroza 100% (9/9)
Ciroza 93% (13/14)
Populacija pacijenata (broj / naziv studije) Shema / trajanje Podgrupa Postoci SVR12 (n / N) Naivno liječenje (FISSION) SOF + RBV 12 tjedana Globalno 56% (102/183) Nije ciroza 61% (89/145) Ciroza 34% (13/38) Ne podnosi, ne ispunjava uvjete ili ne želi liječenje interferonom (POSITRON) SOF + RBV 12 tjedana Globalno 61% (60/98) Nije ciroza 68% (57/84) Ciroza 21% (3/14) Prethodno tretirano (FUSION) SOF + RBV 12 tjedana Globalno 30% (19/64) Nije ciroza 37% (14/38) Ciroza 19% (5/26) Prethodno tretirano (FUSION) SOF + RBV 16 tjedana Globalno 62% (39/63) Nije ciroza 63% (25/40) Ciroza 61% (14/23) Naivno liječenje (VALENCE) SOF + RBV 24 tjedna Globalno 93% (98/105) Nije ciroza 94% (86/92) Ciroza 92% (12/13) Prethodno tretirano (VALENCE) SOF + RBV 24 tjedna Globalno 77% (112/145) Nije ciroza 85% (85/100) Ciroza 60% (27/45) Ne liječeni i koinficirani HIV-om (FOTON-1) SOF + RBV 12 tjedana Globalno 67% (28/42) Nije ciroza 67% (24/36) Ciroza 67% (4/6) Prethodno liječeni i HIV koinficirani (FOTON-1) SOF + RBV 24 tjedna Globalea 92% (12/13) Ne cirotizija 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) Bez tretmana (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 tjedana Globalec 97% (38/39) Prethodno tretirano (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 tjedana Globalno 83% (20/24) Nije ciroza 83% (10/12)
Ciroza 83% (10/12)
Populacija pacijenata (broj / naziv studije) Shema / trajanje Podgrupa Postoci SVR12 (n / N) Naivno liječenje (NEUTRIN) SOF + PEG + RBV 12 tjedana Globalno 97% (34/35) Nije ciroza 100% (33/33)
Ciroza 50% (1/2)
05.2 Farmakokinetička svojstva
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
06.2 Nekompatibilnost
06.3 Razdoblje valjanosti
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
11.0 ZA RADIO -LIJEKOVE POTPUNI PODACI O DOSIMETRIJI UNUTARNJEG ZRAČENJA
12.0 ZA RADIO -LIJEKOVE, DODATNE DETALJNE UPUTE O PRIMJERNOJ PRIPREMI I KONTROLI KVALITETE
