Aktivni sastojci: Febuksostat
ADENURIC 80 mg filmom obložene tablete
ADENURIC 120 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Adenuric? Čemu služi?
ADENURIC tablete sadrže djelatnu tvar febuksostat i koriste se za liječenje gihta, bolesti povezane s previše mokraćne kiseline (urata) u tijelu. Kod nekih ljudi količina mokraćne kiseline koja se nakuplja u krvi može postati prevelika. ostaju u otopini. U tom slučaju mogu se stvoriti kristali urata u i oko zglobova i bubrega. Ti kristali mogu uzrokovati iznenadnu, intenzivnu bol, crvenilo, toplinu i oteklinu u zglobu (napad gihta). Ako se ne liječi, u zglobovima i oko njih mogu se stvoriti veće naslage, nazvane tofi. Tophi mogu oštetiti zglobove i kosti.
ADENURIC djeluje tako što smanjuje razinu mokraćne kiseline. Održavanje niske razine mokraćne kiseline uzimanjem lijeka ADENURIC jednom dnevno sprječava nakupljanje kristala i s vremenom smanjuje simptome. Ako se razina mokraćne kiseline dovoljno dugo održava niskom, tofi se također može reapsorbirati.
ADENURIC tablete od 120 mg također se koriste za liječenje i prevenciju visokih razina mokraćne kiseline u krvi do kojih može doći u slučaju kemoterapije za rak krvi. Stanice raka uništavaju se tijekom kemoterapije, a razina mokraćne kiseline u krvi raste ako se ne može spriječiti stvaranje te kiseline.
ADENURIC je za odrasle.
Kontraindikacije Kada se Adenuric ne smije koristiti
Nemojte uzimati ADENURIC:
- Ako ste alergični na febuksostat ili neki drugi sastojak ovog lijeka
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Adenuric
Obratite se svom liječniku prije nego uzmete ADENURIC:
- Ako imate ili ste patili od zatajenja srca ili drugih srčanih problema
- Ako imate ili ste imali bubrežnu bolest i / ili teške alergijske reakcije na alopurinol (lijek za liječenje gihta)
- Ako imate ili ste imali bolest jetre ili abnormalnosti u ispitivanju jetre
- Ako imate povišenu razinu mokraćne kiseline zbog Lesch-Nyhanovog sindroma (rijetko nasljedno stanje u kojem ima previše mokraćne kiseline u krvi)
- Ako imate problema sa štitnjačom.
Ako se jave alergijske reakcije na ADENURIC, prestanite uzimati lijek. Mogući simptomi alergijske reakcije mogu biti:
- osip uključujući teške oblike (npr. mjehurići, kvržice, osip koji svrbi, eksfolijativni osip), svrbež
- oticanje udova ili lica
- otežano disanje
- groznica s natečenim limfnim čvorovima
- ali i teška, po život opasna alergijska stanja sa zastojem srca i cirkulacije.
Vaš liječnik može odlučiti trajno prekinuti liječenje Adenuricom.
Rijetki, po život opasni osipi na koži (Stevens-Johnsonov sindrom) prijavljeni su uz uporabu lijeka ADENURIC, a u početku su se pojavljivali na trupu kao crvenkaste mrlje ili kružne mrlje često sa središnjim mjehurićima. Mogu uključivati i čireve u ustima, grlu, nosa, genitalija i konjunktivitisa (crvene i natečene oči). Osip može napredovati do raširenih mjehurića ili ljuštenja kože.
Ako ste razvili Stevens-Johnsonov sindrom uz uporabu febuksostata, liječenje ADENURIC-om više ne smijete započeti. Ako ste razvili osip ili ove kožne simptome, odmah se obratite svom liječniku i obavijestite ga da se liječite ovim lijekom. .
Ako trenutno imate napad gihta (iznenadna pojava jake boli, osjetljivosti, crvenila, topline i otekline jednog zgloba), pričekajte da prestane napad gihta prije početka terapije lijekom ADENURIC.
Kod nekih ljudi napadi gihta mogu se razbuktati na početku određenih terapija koje se koriste za kontrolu razine mokraćne kiseline. Nemaju svi ljudi pogoršanja, ali možete doživjeti i pogoršanje tijekom uzimanja lijeka ADENURIC, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci terapije. Važno je da nastavite uzimati ADENURIC čak i ako imate pogoršanje, jer ADENURIC nastavlja djelovati na snižavanje razine mokraćne kiseline. Ako nastavite uzimati ADENURIC svaki dan, s vremenom će se napadaji pojavljivati sve rjeđe i bit će sve manje bolni.
Vaš će liječnik često propisati druge lijekove, ako je potrebno, kako bi spriječio ili liječio simptome upale (poput boli i otekline u zglobu).
U bolesnika s vrlo visokim razinama urata (npr. Bolesnici na kemoterapiji), liječenje lijekovima koji snižavaju razinu mokraćne kiseline moglo bi uzrokovati nakupljanje ksantina u mokraćnom sustavu s mogućim stvaranjem kamenaca, iako to nije primijećeno. U bolesnika liječenih lijekom ADENURIC za tumor Sindrom lize.
Vaš liječnik može odrediti krvne pretrage kako bi provjerio funkcionira li vaša jetra.
Djeca i adolescenti
Nemojte davati ovaj lijek djeci mlađoj od 18 godina jer nije utvrđena sigurnost i djelotvornost.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Adenuric
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, čak i one koji se mogu nabaviti bez recepta.
Vrlo je važno da obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate lijek koji sadrži bilo koju od sljedećih tvari, jer one mogu stupiti u interakciju s lijekom ADENURIC, pa će vaš liječnik možda razmotriti odgovarajuće mjere:
- Merkaptopurin (koristi se za liječenje raka)
- Azatioprin (koristi se za smanjenje imunološkog odgovora)
- Teofilin (koristi se za liječenje astme)
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Nije poznato može li ADENURIC naštetiti nerođenom djetetu. ADENURIC se ne smije koristiti tijekom trudnoće. Nije poznato prelazi li ADENURIC u majčino mlijeko. Ne smijete uzimati ADENURIC ako dojite ili namjeravate to učiniti.
Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.
Upravljanje vozilima i strojevima
Imajte na umu da tijekom liječenja možete osjetiti omaglicu, pospanost, zamagljen vid, utrnulost ili trnce, a ako se pojave ti simptomi, ne biste trebali voziti ili upravljati strojevima.
ADENURIC sadrži laktozu
Tablete ADENURIC sadrže laktozu (vrstu šećera). Ako znate da ne podnosite neke šećere, razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego uzmete ovaj lijek.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Adenuric: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako niste sigurni, trebate se posavjetovati sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.
- Uobičajena doza je jedna tableta dnevno. Na poleđini trake prikazani su dani u tjednu koji će vam pomoći provjeriti jeste li uzeli dozu svaki dan.
- Tablete se moraju uzimati na usta. Možete ih uzeti u blizini ili izvan obroka.
Kronična hiperurikemija s taloženjem urata ADENURIC je dostupan u obliku tableta od 80 mg ili 120 mg. Vaš liječnik će vam propisati najprikladniju dozu.
Nastavite uzimati ADENURIC svaki dan, čak i ako nemate napadaj upale ili gihta.
Prevencija i liječenje povišene razine mokraćne kiseline u bolesnika na kemoterapiji ADENURIC je dostupan u obliku tableta od 120 mg.
Počnite uzimati ADENURIC dva dana prije kemoterapije i nastavite ga uzimati prema savjetu liječnika. Upotreba je obično kratkotrajna.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Adenurica
Ako ste uzeli više lijeka ADENURIC nego što ste trebali
U slučaju slučajnog predoziranja, pitajte svog liječnika što učiniti ili se obratite najbližoj hitnoj pomoći.
Ako ste zaboravili uzeti ADENURIC
Ako ste zaboravili uzeti dozu lijeka ADENURIC, uzmite je čim shvatite, osim ako je skoro vrijeme za sljedeću dozu. U tom slučaju preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću dozu u zakazano vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.
Ako prestanete uzimati ADENURIC
Nemojte prestati uzimati ADENURIC bez pristanka liječnika, čak i ako se osjećate bolje. Ako prestanete uzimati ADENURIC, razina mokraćne kiseline može početi rasti, a simptomi se mogu pogoršati zbog stvaranja novih kristala urata u i oko zglobova i bubrega.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Adenurica
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Prestanite uzimati lijek i odmah se obratite svom liječniku ili otiđite u najbližu hitnu pomoć ako osjetite sljedeće rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba) jer bi mogla uslijediti teška alergijska reakcija:
- anafilaktičke reakcije, preosjetljivost na lijekove (vidjeti također odjeljak "Upozorenja i mjere opreza")
- Kožni osipi opasni po život karakterizirani stvaranjem mjehurića i ljuštenjem kože i unutarnjih površina tjelesne šupljine, npr. usta i genitalije, bolni čirevi u ustima i / ili genitalnim područjima, popraćeni groznicom, grloboljom i umorom (Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza), ili povećanjem limfnih čvorova, povećanjem jetre, hepatitisom (do zatajenja jetre), povećan broj bijelih krvnih stanica (reakcija lijeka s eozinofilijom i sistemski simptomi - DRESS).
- generalizirani osip
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
- abnormalnosti u rezultatima ispitivanja jetrene funkcije
- proljev
- glavobolja
- osip (uključujući različite vrste kožnih osipa, vidi dolje pod "neuobičajeno" i "rijetko")
- mučnina
- pojačani simptomi gihta
- lokalizirano oticanje zbog zadržavanja tekućine u tkivima (edem)
Ostale nuspojave koje nisu gore navedene navedene su u nastavku.
Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
- smanjen apetit, promjene razine šećera u krvi (dijabetes) čiji simptom može biti prekomjerna žeđ, povećana razina masnoća u krvi, povećanje tjelesne težine
- gubitak libida (seksualna želja)
- poteškoće sa spavanjem, pospanost
- omaglica, utrnulost, trnci, smanjeni ili promijenjeni taktilni osjećaj (hipoestezija, hemipareza ili parestezija), promijenjen okus (disgeuzija), smanjen osjet mirisa (hiposmija)
- abnormalnosti u EKG tragovima, nepravilan ili ubrzan rad srca, percepcija otkucaja srca (lupanje srca)
- crvenilo ili crvenilo (npr. crvenilo lica ili vrata), povišeni krvni tlak, krvarenje (krvarenje, viđeno samo kod pacijenata na kemoterapiji zbog poremećaja krvi)
- kašalj, otežano disanje, bol u prsima, upala nosnog prolaza i / ili grla (infekcija respiratornog trakta), bronhitis
- suha usta, bol u trbuhu ili nelagoda, višak plinova, žgaravica / probavne smetnje, zatvor, češća stolica, povraćanje, nelagoda u želucu
- svrbež, koprivnjača, upala kože, promjena boje kože, male crvene ili ljubičaste mrlje na koži, male ravne crvene mrlje na koži, crveno područje na koži prekriveno malim spojenim izbočinama, osipi, područja crvenila i mrlje na koži kože, drugih kožnih poremećaja
- grčevi u mišićima, slabost mišića, bolovi u mišićima ili zglobovima, bursitis ili artritis (upala zglobova obično popraćena bolom, oteklinom i / ili ukočenošću), bol u ekstremitetima, bol u leđima, grčevi mišića
- krv u mokraći, povećana učestalost mokrenja, abnormalni rezultati pretraga urina (povećane razine proteina u urinu) smanjena sposobnost bubrega da pravilno funkcioniraju
- umor, bol u prsima, nelagoda u prsima
- kamenje u žučnoj kesi ili žučnom kanalu (holelitijaza)
- povećana razina hormona koji stimulira štitnjaču (TSH) u krvi
- promjene u biokemijskim pretragama krvi ili broju crvenih krvnih stanica ili trombocita (promjene u rezultatima krvnih pretraga)
- bubrežni kamenci
- poteškoće s postizanjem erekcije
Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):
- oštećenje mišića, stanje koje u rijetkim slučajevima može biti ozbiljno. Mogu se razviti mišićni problemi, a osobito ako se osjećate loše ili istodobno imate visoku temperaturu, to bi moglo biti posljedica abnormalnog razgradnje mišićnih stanica. Odmah se obratite svom liječniku ako osjetite bol u mišićima, osjetljivost ili slabost
- izraženo oticanje dubljih slojeva kože, osobito oko usana, očiju, genitalija, ruku, stopala ili jezika, s mogućim iznenadnim poteškoćama u disanju
- visoka temperatura povezana s kožnim osipom nalik ospicama, povećanjem limfnih čvorova, povećanjem jetre, hepatitisom (do zatajenja jetre), povećanjem broja bijelih krvnih stanica (leukocitoza, povezana s eozinofilijom ili ne)
- crvenilo kože (eritem), osip različitih vrsta (na primjer svrbež, bijele mrlje, mjehurići, mjehurići koji sadrže gnoj, ljuštenje kože, osip nalik ospicama), difuzni eritem, nekroza i stvaranje mjehurića na epidermi i sluznici , što rezultira ljuštenjem i mogućom sepsom (Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza)
- nervoza
- žeđ
- zujanje u ušima
- zamagljen vid, promjena vida
- gubitak kose
- bukalna ulceracija
- upala gušterače: uobičajeni simptomi su bol u trbuhu, mučnina i povraćanje
- pojačano znojenje
- smanjena tjelesna težina, povećan apetit, nekontroliran gubitak apetita (anoreksija)
- ukočenost mišića i / ili zglobova
- abnormalno niska razina krvnih stanica (bijela krvna zrnca ili crvena krvna zrnca ili trombociti)
- nagon za mokrenjem
- promjene ili smanjene količine urina zbog upale u bubrezima (tubulointersticijski nefritis)
- upala jetre (hepatitis)
- žutilo kože (žutica)
- oštećenje jetre
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
- Nemojte koristiti lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i na foliji blistera tablete iza "EXP". Datum isteka odnosi se na zadnji dan u mjesecu.
- Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Što ADENURIC sadrži
Aktivni sastojak je febuksostat.
Svaka tableta sadrži 80 mg ili 120 mg febuksostata.
Pomoćne tvari su:
Jezgra tableta: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, magnezijev stearat, hidroksipropilceluloza, natrij kroskarmeloza, koloidni silicijev hidrat.
Obloga tablete: Opadry II žuti, 85F42129 koji sadrži: polivinil alkohol, titanov dioksid (E171), makrogol tip 3350, talk, željezov oksid žuti (E172).
Kako ADENURIC izgleda i sadržaj pakiranja
ADENURIC filmom obložene tablete su blijedožute / žute boje i oblika kapsule. 80 mg filmom obložene tablete imaju utisnuto "80" na jednoj strani. Filmsko obložene tablete od 120 mg imaju utisnuto "120" na jednoj strani.
ADENURIC 80 mg i 120 mg pakirani su u prozirni blister (Aclar / PVC / aluminij) koji sadrži 14 tableta.
ADENURIC 80 mg i 120 mg dostupan je u pakiranjima od 14, 28, 42, 56, 84 i 98 filmom obloženih tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
ADENURIC 80 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tableta sadrži 80 mg febuksostata.
Pomoćne tvari s poznatim učincima:
Svaka tableta sadrži 76,50 mg laktoze (u obliku monohidrata)
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta (tableta).
Svijetložute / žute, filmom obložene tablete u obliku kapsule s utisnutom oznakom "80" na jednoj strani.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Liječenje kronične hiperurikemije taloženjem urata (uključujući povijest ili prisutnost tofijskog i / ili gihtnog artritisa).
ADENURIC je indiciran u odraslih.
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena oralna doza lijeka ADENURIC je 80 mg jednom dnevno i može se uzimati bilo blizu obroka ili uz obroke. S serumskim vrijednostima mokraćne kiseline> 6 mg / dL (357 μmol / L) nakon 2-4 tjedna, ADENURIC 120 mg jednom dnevno može uzeti u obzir.
ADENURIC djeluje dovoljno brzo da omogući novo određivanje mokraćne kiseline u serumu nakon 2 tjedna. Terapijski cilj je smanjiti i održavati razinu mokraćne kiseline u serumu ispod 6 mg / dL (357 μmol / L).
Za profilaksu pogoršanja gihta preporučuje se razdoblje liječenja od najmanje 6 mjeseci (vidjeti dio 4.4).
Stariji subjekti
U starijih osoba nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrega
Učinkovitost i sigurnost lijeka nisu u potpunosti utvrđene u pacijenata s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega.
Oštećenje jetre
Učinkovitost i sigurnost febuksostata nisu ispitivane u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh klasa C).
Preporučena doza za bolesnike s blagim oštećenjem jetre je 80 mg. Postoje ograničeni podaci o uporabi lijeka u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka ADENURIC u djece mlađe od 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna upotreba
ADENURIC se mora davati oralno i može se uzimati sa ili bez hrane.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti također dio 4.8).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Kardiovaskularni poremećaji
Liječenje febuksostatom se ne preporučuje u bolesnika s ishemijskom bolešću srca ili kongestivnim zatajenjem srca.
U grupi febuksostata zabilježena je brojčano veća incidencija APTC-ovih kardiovaskularnih događaja prijavljenih od strane istraživača (krajnje točke definirane u "Suradnji antiagregacijskih timova") (uključujući kardiovaskularnu smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar) u odnosu na one liječene alopurinol u studijama APEX i FACT (1,3 naspram 0,3 događaja na 100 bolesničkih godina), ali ne i u studiji CONFIRMS (za detaljne karakteristike studije pogledajte dio 5.1). Incidencija APTC kardiovaskularnih događaja prijavljenih od strane istraživača u objedinjenim studijama faze 3 (APEX, FACT i CONFIRMS) bila je 0,7 u odnosu na 0,6 događaja na 100 bolesničkih godina.
U dugotrajnim produženim studijama, incidencija APTC događaja prijavljenih od strane istraživača bila je 1,2, odnosno 0,6 događaja na 100 bolesničkih godina za febuksostat, odnosno alopurinol. Nisu uočene statistički značajne razlike i nije utvrđena uzročna veza s febuksostatom. Čimbenici rizika koji su identificirani za ove pacijente bili su klinička anamneza aterosklerotične bolesti i / ili infarkta miokarda ili kongestivno zatajenje srca.
Alergija / preosjetljivost na lijek
Rijetki izvještaji o teškim alergijskim / reakcijama preosjetljivosti, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom opasan po život, toksičnu epidermalnu nekrolizu i akutne anafilaktičke reakcije / šok, prikupljeni su u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. U većini slučajeva te su se reakcije javile tijekom prvog mjeseca terapije febuksostatom. Neki, ali ne svi, od ovih pacijenata prijavili su bubrežno oštećenje i / ili prethodnu preosjetljivost na alopurinol. U nekim slučajevima, teške reakcije preosjetljivosti, uključujući reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemske simptome (DRESS) bile su povezane s povišenom temperaturom, hematološkim, bubrežnim poremećajem ili jetru. Pacijente treba obavijestiti o znakovima i simptomima i pomno ih pratiti zbog simptoma alergijskih / reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8). Liječenje febuksostatom treba odmah prekinuti ako se jave ozbiljne alergijske / reakcije preosjetljivosti, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, kao preventivni prekid liječenja povezan je s boljom prognozom. Ako je pacijent razvio alergijsku / reakciju preosjetljivosti, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i akutnu anafilaktičku reakciju / šok, febuksostat se više ne smije primjenjivati.
Akutni napadi gihta (upale)
Liječenje febuksostatom ne smije se započeti sve dok se akutni napad gihta potpuno ne riješi. Na početku terapije može doći do pojave gihta zbog promjene razine mokraćne kiseline u serumu, što se događa. Određuje nakon mobilizacije urata iz naslaga tkiva (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1). Na početku liječenja febuksostatom preporučuje se profilaksa protiv pojava gihta tijekom najmanje 6 mjeseci upotrebom NSAID-a ili kolhicina (vidjeti dio 4.2).
Ako se tijekom liječenja febuksostatom pojavi pojava gihta, ne smije se prekinuti. Pogoršanje treba liječiti istodobno, u skladu s potrebama pojedinog pacijenta. Nastavak liječenja febuksostatom smanjuje učestalost i intenzitet napada gihta.
Taloženje ksantina
U pacijenata u kojih je povećana brzina stvaranja urata (na primjer u zloćudnih neoplazmi i tijekom njihovog liječenja ili u Lesch-Nyhanovog sindroma), apsolutna koncentracija ksantina u urinu može se, u rijetkim slučajevima, povećati za mjeru koja dopušta njegov talog u urinarnom traktu. Kako nema iskustva s febuksostatom, ne preporučuje se njegova primjena u ovoj kategoriji pacijenata.
Merkaptopurin / azatioprin
Primjena febuksostata ne preporučuje se u bolesnika koji se istodobno liječe merkaptopurinom / azatioprinom. Kad se istodobna primjena ne može izbjeći, bolesnike treba pažljivo pratiti. Preporučuje se smanjenje doze merkaptopurina ili azatioprina kako bi se izbjegli mogući hematološki učinci (vidjeti dio 4.5).
Ispitanici koji su podvrgnuti transplantaciji organa
Budući da nema iskustva s primjenom lijeka ADENURIC kod primatelja transplantiranih organa, primjena febuksostata se ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dio 5.1).
Teofilin
Istodobna primjena febuksostata 80 mg i teofilina 400 mg u jednoj dozi kod zdravih ispitanika pokazala je odsutnost farmakokinetičke interakcije (vidjeti dio 4.5). Febuksostat 80 mg može se koristiti u bolesnika istodobno liječenih teofilinom bez rizika od povećanja razine u plazmi teofilin Nema dostupnih podataka za 120 mg febuksostata.
Bolesti jetre
Tijekom kombiniranih kliničkih ispitivanja faze 3 primijećene su blage abnormalnosti u ispitivanju funkcije jetre (5,0%) u bolesnika liječenih febuksostatom. Prije početka terapije febuksostatom, a zatim u povremenim intervalima nakon toga, prema procjeni liječnika, preporučuju se testovi funkcije jetre (vidjeti dio 5.1).
Bolesti štitnjače
U dugotrajnim otvorenim produženim studijama zabilježene su povišene vrijednosti TSH (> 5,5 mcIU / mL) u dugotrajnih pacijenata liječenih febuksostatom (5,5%). S febuksostatom je potreban oprez u bolesnika s oštećenom funkcijom štitnjače (vidjeti dio 5.1).
Laktoza
Tablete Febuksostata sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim oblicima intolerancije na galaktozu, Lapp-ovim nedostatkom laktaze ili sindromom malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Merkaptopurin / azatioprin
Na temelju mehanizma djelovanja febuksostata na inhibiciju ksantin oksidaze (XO), ne preporučuje se istodobna primjena lijeka ADENURIC s merkaptopurinom / azatioprinom. Inhibicija XO febuksostatom može uzrokovati povećanje koncentracije ovih lijekova u plazmi, što dovodi do toksičnosti (vidjeti dio 4.4. ). Nisu provedena ispitivanja interakcija febuksostata s lijekovima koji se metaboliziraju u XO.
Nisu provedena ispitivanja interakcija između febuksostata i citotoksične kemoterapije. Nema podataka o sigurnosti primjene febuksostata istodobno s citotoksičnom terapijom.
Podloge Rosiglitazon / CYP2C8
Pokazalo se da je febuksostat in vitro slab inhibitor CYP2C8. U studiji na zdravim ispitanicima istodobna primjena febuksostata 120 mg jednom dnevno s jednom oralnom dozom od 4 mg rosiglitazona nije imala utjecaja na farmakokinetiku rosiglitazona i njegovog metabolita N-desmetil rosiglitazona, što ukazuje na to da febuksostat nije enzimski inhibitor CYP2C8 in vivo. Stoga se ne očekuje da će istodobna primjena febuksostata i rosiglitazona ili drugih supstrata CYP2C8 zahtijevati prilagodbu doze za te spojeve.
Teofilin
Studija interakcije s febuksostatom provedena je kod zdravih ispitanika kako bi se procijenilo može li inhibicija XO dovesti do povećanja razine teofilina u cirkulaciji, kako je prijavljeno za druge inhibitore XO. Rezultati studije pokazuju da istodobna primjena febuksostata, 80 mg jednom dnevno, i teofilina, 400 mg jednokratne doze, nema utjecaja na farmakokinetiku i sigurnost teofilina. Stoga nije potreban poseban oprez kada se istodobno primjenjuju febuksostat 80 mg i teofilin. Nema dostupnih podataka za 120 mg febuksostata.
Naproksen i drugi inhibitori glukuronidacije
Metabolizam febuksostata ovisi o enzimima uridin glukuronozil transferaze (UGT). Lijekovi koji inhibiraju glukuronidaciju, poput NSAID -a i probenecida, teoretski mogu utjecati na eliminaciju febuksostata. U zdravih ispitanika istodobna primjena febuksostata i naproksena 250 mg dva puta dnevno bila je povezana s povećanom izloženošću febuksostatu (Cmax 28%, AUC 41% i t1 / 2 26%). U kliničkim studijama upotreba naproksena ili drugih NSAIL / inhibitora Cox-2 nije bila povezana s bilo kojim klinički značajnim povećanjem nuspojava. Febuksostat se može primijeniti istodobno s naproksenom, bez potrebe za prilagodbom doze febuksostata ili naproksena.
Induktori glukuronidacije
Snažni induktori enzima UGT mogu dovesti do povećanog metabolizma i smanjene učinkovitosti febuksostata. Stoga se preporučuje provjera serumske mokraćne kiseline 1-2 tjedna nakon početka terapije snažnim induktorom glukuronidacije. Suprotno tome, prekid liječenja induktorom glukuronidacije može rezultirati u povećanoj razini febuksostata u plazmi.
Kolhicin / indometacin / hidroklorotiazid / varfarin
Febuksostat se može primijeniti istodobno s kolhicinom ili indometacinom bez potrebe za prilagodbom doze febuksostata ili druge istodobno primijenjene djelatne tvari.
Nije potrebno prilagođavanje doze febuksostata kada se primjenjuje istodobno s hidroklorotiazidom.
Nije potrebno prilagođavanje doze varfarina kada se primjenjuje istodobno s febuksostatom. Primjena febuksostata (80 mg ili 120 mg jednom dnevno) s varfarinom nije imala utjecaja na farmakokinetiku varfarina u zdravih pacijenata. Nadalje, primjena febuksostata ne utječe na INR i aktivirani faktor VII.
Supstrati desipramina / CYP2D6
Pokazalo se da je febuksostat slab inhibitor CYP2D6 in vitro. U studiji na zdravim ispitanicima, 120 mg ADENURICA jednom dnevno rezultiralo je prosječnim povećanjem AUC desipramina, supstrata CYP2D6, za 22%, što ukazuje na moguće slabo inhibitorno djelovanje febuksostata na enzim CYP2D6. in vivo. U slučaju istodobne primjene febuksostata i drugih supstrata CYP2D6, stoga nije moguće zamisliti nikakvu prilagodbu doze za bilo koji od ovih spojeva.
Antacidi
Pokazano je da istodobni unos antacida koji sadrži magnezijev hidroksid i aluminijev hidroksid odgađa apsorpciju febuksostata (za oko 1 sat) i uzrokuje smanjenje Cmax za 32%, dok nisu primijećene značajne promjene u odnosu na "AUC" . Stoga je moguće uzimati febuksostat bez uzimanja u obzir uporabe antacidnih lijekova.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o vrlo ograničenom broju izloženih trudnoća ukazuju na nepoželjne učinke febuksostata na trudnoću ili na zdravlje fetusa / novorođenčeta. Studije na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embrionalni / fetalni razvoj ili porod (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Febuksostat se ne smije koristiti tijekom trudnoće.
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuje li se febuksostat u majčino mlijeko. Studije na životinjama pokazale su izlučivanje ovog aktivnog sastojka u majčino mlijeko praćeno razvojnim nedostatkom kod novorođenčadi tijekom dojenja. Ne može se isključiti rizik za dojeno dijete. Febuksostat se ne smije koristiti tijekom dojenja. "Dojenje.
Plodnost
U ispitivanjima reprodukcije na životinjama doze do 48 mg / kg / dan nisu pokazale štetne učinke ovisne o dozi na plodnost (vidjeti dio 5.3). Učinak lijeka ADENURIC na plodnost ljudi nije poznat.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Somnolencija, vrtoglavica, parestezija i zamagljen vid prijavljeni su pri uporabi febuksostata. Pacijenti bi trebali biti vrlo oprezni prije vožnje, upravljanja strojevima ili obavljanja opasnih aktivnosti sve dok ne budu razumno sigurni da uporaba ADENURIC -a ne umanjuje njihovu učinkovitost.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima (4.072 ispitanika liječena najmanje 10 mg do 300 mg doze) i postmarketinško iskustvo su akutni napadi gihta, poremećaji funkcije jetre, proljev, mučnina, glavobolja, osip i edem. nuspojave su bile uglavnom blage ili umjerene težine. Rijetke ozbiljne reakcije preosjetljivosti na febuksostat, od kojih su neke bile povezane sa sustavnim simptomima, dogodile su se u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.
Tablični popis nuspojava
Česte nuspojave (≥1 / 100 -
Tablica 1: Nuspojave zabilježene u dugotrajnim kombiniranim studijama faze III i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet
* Nuspojave prikupljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet
** Novo liječenje neinfektivnog proljeva i abnormalnih testova funkcije jetre u kombiniranim studijama faze 3 češće su u bolesnika koji su istodobno liječeni kolhicinom.
*** Pogledajte odjeljak 5.1 za učestalost napada gihta u pojedinačnim randomiziranim kontroliranim ispitivanjima faze 3.
Opis odabranih nuspojava
Rijetki slučajevi teških reakcija preosjetljivosti na febuksostat, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i anafilaktičke / šok reakcije, dogodili su se u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza karakteriziraju erupcije progresivne kože povezane s mjehurićima ili lezijama sluznice i nadražaj očiju.
Reakcije preosjetljivosti na febuksostat mogu biti povezane sa sljedećim simptomima: kožne reakcije koje karakteriziraju infiltrirani makulopapularni osip, generalizirani ili eksfolijativni osip, ali i kožne lezije, edem lica, vrućica, hematološke promjene poput trombocitopenije i eozinofilije te zahvaćenost jednog ili više organa ( jetre i bubrega, uključujući tubulointersticijski nefritis) (vidjeti dio 4.4).
Akutni napadi gihta obično su se opažali ubrzo nakon početka liječenja i tijekom prvih nekoliko mjeseci. Nakon toga učestalost napada gihta smanjuje se na vremenski ovisan način. Preporučuje se profilaksa akutnih napada gihta (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Predoziranje
U slučaju predoziranja, bolesnike treba liječiti simptomatskom i potpornom njegom.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Pripravci protiv gihta, pripravci koji inhibiraju proizvodnju mokraćne kiseline.
ATC oznaka: M04AA03
Mehanizam djelovanja
Mokraćna kiselina je krajnji proizvod metabolizma purina i u ljudi se proizvodi slijedom hipoksantin → ksantin → mokraćna kiselina. Oba koraka gornje reakcije kataliziraju ksantin oksidaza (XO). Febuksostat je derivat 2 -ariltiazola terapeutski učinak smanjenja mokraćne kiseline u serumu putem selektivne inhibicije XO. Febuksostat je snažan, ne-purinski, selektivni inhibitor XO (NP-SIXO) s Ki vrijednošću (konstantna d "inhibicija) in vitro manje od 1 nanomolara. Pokazalo se da febuksostat može inhibirati XO s velikom učinkovitošću, kako u oksidiranom tako iu reduciranom obliku. U terapeutskim koncentracijama, febuksostat ne inhibira druge enzime koji sudjeluju u metabolizmu purina ili pirimidina, naime gvanin deaminazu, hipoksantin-gvanin fosforibosiltransferazu, orotat fosforibosiltransferazu, orotidin monofosfat dekarboksilazu ili purinsku nukleosilazu.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Učinkovitost lijeka ADENURIC dokazana je u tri ključne faze 3 studije (dvije glavne studije APEX i FACT, te u nastavku opisana dodatna studija CONFIRMS) koje su provedene u 4.101 bolesnika s hiperurikemijom i gihtom. U svakoj od studija ključna faza 3, ADENURIC pokazao je veću sposobnost od alopurinola za smanjenje i održavanje razine mokraćne kiseline u serumu.Primarna krajnja točka učinkovitosti u studijama APEX i FACT bio je postotak pacijenata kod kojih je u posljednja 3 mjeseca došlo do razine mokraćne kiseline u serumu
APEX studija: APEX (Allopurinol i Placebo kontrolirano ispitivanje učinkovitosti febuksostata-Studija učinkovitosti febuksostata kontrolirano protiv alopurinola i placeba) bila je faza 3, randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično, 28-tjedno ispitivanje u trajanju od 1072 randomiziranih pacijenata. koji su primali: placebo (n = 134), ADENURIC 80 mg jednom dnevno (n = 267), ADENURIC 120 mg jednom dnevno (n = 269), ADENURIC 240 mg jednom dnevno (n = 134) o alopurinol (u dozi od 300 mg jednom dnevno [n = 258] za bolesnike s početnim serumskim kreatininom ≤1,5 mg / dL ili u dozi od 100 mg jednom dnevno [n = 10] za bolesnike s početnim serumskim kreatininom> 1,5 mg / dL i ≤2,0 mg / dL ) Za procjenu sigurnosti korištena je doza od 240 mg febuksostata (jednaka dva puta najvećoj preporučenoj dozi).
Studija APEX pokazala je statistički značajnu superiornost skupina liječenih i ADENURIC -om 80 mg jednom dnevno i ADENURIC -om 120 mg jednom dnevno u snižavanju mokraćne kiseline u serumu na razine ispod 6 mg / dL (357 μmol / L) u usporedbi sa skupinama liječenim konvencionalnim dozama alopurinola od 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) (vidi tablicu 2 i sliku 1). ČINJENIČNA studija: FACT (kontrolirano ispitivanje febuksostatom alopurinolom) bilo je 52-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje, faza 3. Randomizirano je 760 pacijenata koji su primali: ADENURIC 80 mg jednom dnevno (n = 256), ADENURIC 120 mg jednom dnevno (n = 251) ili alopurinol 300 mg jednom dnevno (n = 253).
Studija FACT pokazala je statistički značajnu superiornost skupina ADENURIC 80 mg i ADENURIC 120 mg jednom dnevno u snižavanju i održavanju mokraćne kiseline u serumu ispod 6 mg / dL (357 μmol / L) u usporedbi sa skupinom liječenom konvencionalnom dozom alopurinola od 300 mg.
Tablica 2 sažima rezultate primarne krajnje točke učinkovitosti:
Tablica 2
Postotak pacijenata s razinom mokraćne kiseline u serumu
Posljednja tri mjesečna posjeta
Sposobnost lijeka ADENURIC da snizi razinu mokraćne kiseline u serumu bila je brza i postojana. Smanjenje razine mokraćne kiseline u serumu na vrijednosti
POTVRDUJE Studija: Studija CONFIRMS bila je 26-tjedna, randomizirana, kontrolirana studija faze 3 za procjenu sigurnosti i učinkovitosti febuksostata 40 mg i 80 mg, u usporedbi s alopurinolom 300 mg ili 200 mg, u bolesnika s gihtom i hiperurikemijom. bolesnici su randomizirani: ADENURIC 40 mg jednom dnevno (n = 757), ADENURIC 80 mg jednom dnevno (n = 756) ili alopurinol 300/200 mg jednom dnevno (n = 756). 65% pacijenata imalo je blago do umjereno oštećenje bubrega ( s klirensom kreatinina 30-89 mL / min) Profilaksa gihta bila je obavezna nakon razdoblja od 26 tjedana.
Udio pacijenata s koncentracijom urata u serumu od μmol / L pri zadnjoj posjeti bio je 45% za 40 mg febuksostata, 67% za 80 mg febuksostata, odnosno 42% za alopurinol 300/200 mg.
Primarni krajnji cilj u podskupini pacijenata s bubrežnim oštećenjem
Studija APEX procjenjivala je učinkovitost lijeka u 40 pacijenata s bubrežnim oštećenjem (početni kreatinin u serumu> 1,5 mg / dL i ≤ 2,0 mg / dL). Za bolesnike s oštećenjem bubrega koji su randomizirani za primanje alopurinola, posljednja doza bila je ograničena na 100 mg jednom dnevno.ADENURIC je postigao primarnu krajnju točku učinkovitosti u 44% (80 mg jednom dnevno), 45% (120 mg jednom dnevno), odnosno 60% (240 mg jednom dnevno) pacijenata, u usporedbi s 0% pronađenih u alopurinolu 100 mg jednom dnevno i placebo grupe.
Nisu uočene klinički značajne razlike u stopi smanjenja koncentracije mokraćne kiseline u serumu kod zdravih ispitanika bez obzira na njihov status bubrežne funkcije (58% u skupini s normalnom bubrežnom funkcijom i 55% u skupini s teškim oštećenjem bubrega).
"Analiza u bolesnika s gihtom i bubrežnim oštećenjem prospektivno je definirana u studiji CONFIRMS i pokazala je da je febuksostat značajno učinkovitiji u smanjenju razine urata u serumu od
Primarni krajnji cilj u podskupini pacijenata s razinom mokraćne kiseline u serumu ≥ 10 mg / dL
Približno 40% pacijenata (zajedno uzeti APEX i FACT) imali su početnu vrijednost mokraćne kiseline u serumu ≥ 10 mg / dl. U ovoj podskupini ADENURIC je postigao primarnu krajnju točku učinkovitosti (razina mokraćne kiseline
U studiji CONFIRMS, udio pacijenata koji su ispunili primarnu krajnju točku učinkovitosti (razinu mokraćne kiseline
Klinički rezultati: Postotak pacijenata kojima je bilo potrebno liječenje zbog napada gihta
Studija APEX: Tijekom razdoblja profilakse od 8 tjedana, veći udio (36%) pacijenata liječenih febuksostatom od 120 mg zahtijevalo je liječenje napada gihta od febuksostata 80 mg (28%), alopurinola 300 mg (23%) i placeba ( 20%). Napadi su se povećavali nakon razdoblja profilakse i postupno su se smanjivali s vremenom. Između 46% i 55% ispitanika liječilo se od akutnih napada gihta od 8. do 28. tjedna. Napadi gihta tijekom posljednja 4 tjedna ispitivanja (24. tjedna -28) opaženi su u 15% (febuksostat 80, 120 mg), 14% (alopurinol 300 mg) i 20% (placebo) pacijenata. ČINJENICA: Tijekom 8-tjednog profilaksa veći je udio (36%) pacijenata liječenih febuksostatom 120 mg zahtijevalo je liječenje upale gihta nego oba tretmana sa febuksostatom 80 mg (22%) i alopurinolom 300 mg (21%).
Nakon razdoblja profilakse od 8 tjedana, učestalost akutnih napada postupno se povećavala i smanjivala (64% i 70% ispitanika liječilo se od akutnih napada gihta od 8. do 52. tjedna). Napadi gihta tijekom posljednja 4 tjedna ispitivanje (49-52 tjedna) opaženo je u 6-8% (febuksostat 80 mg, 120 mg) i 11% (alopurinol 300 mg) pacijenata.
Postotak pacijenata kojima je bilo potrebno liječenje zbog pojave gihta (APEX i FACT studije) bio je brojčano niži u skupinama koje su postigle srednju razinu urata u serumu nakon početka.
Tijekom CONFIRMS studije, postotak pacijenata kojima je bilo potrebno liječenje zbog napada gihta (od 1. do 6. mjeseca) iznosio je 31%, odnosno 25% u skupinama febuksostata od 80 mg i alopurinola. Nije bilo razlike u udjelu pacijenata koji trebaju liječenje od napada gihta između skupina od 80 mg i 40 mg febuksostata.
Dugoročne otvorene produžene studije
EXCEL studija (C02-021): EXCEL je bio trogodišnja faza 3, otvorena, multicentrična, randomizirana, alopurinol kontrolirana, proširena studija sigurnosti za pacijente koji su završili ključnu fazu 3 (APEX ili FACT). Ukupno je bilo uključeno 1.086 pacijenata: ADENURIC 80 mg jednom dnevno (n = 649), ADENURIC 120 mg jednom dnevno (n = 292) i alopurinol 300/100 mg jednom dnevno (n = 145). Otprilike 69% pacijenata nije zahtijevalo promjene liječenja kako bi se postigao stabilan konačni odgovor. Pacijenti koji su imali tri uzastopne razine urice> 6,0 mg / dL povučeni su.
Razine urata u serumu održavale su se tijekom vremena (npr. 91% i 93% pacijenata na početnom liječenju febuksostatom od 80 mg, odnosno 120 mg, imalo je uricemiju
Trogodišnji podaci pokazali su smanjenje učestalosti napada gihta s manje od 4% pacijenata kojima je potrebno liječenje zbog egzacerbacije (tj. Više od 96% pacijenata koji ne trebaju liječenje zbog egzacerbacije) nakon 16-24 mjeseca i 30- 36 mjeseci 46%, odnosno 38% pacijenata na konačnoj stabilnoj terapiji febuksostatom od 80 mg ili 120 mg jednom dnevno, imalo je potpuno uklanjanje opipljivog primarnog tofusa od početne do posljednje posjete.
FOCUS studija (TMX-01-005): FOCUS je bio petogodišnja faza 2, otvorena, multicentrična, proširena studija sigurnosti za pacijente koji su završili 4 tjedna doziranja febuksostata u dvostruko slijepoj studiji TMX -00-004. Uključeno je 116 pacijenata koji su u početku primali febuksostat 80 mg jednom dnevno. 62% pacijenata nije zahtijevalo prilagodbu doze za održavanje uricemije
Udio pacijenata s razinom urata u serumu
Tijekom kliničkih ispitivanja faze 3, primijećene su blage promjene vrijednosti testova jetrene funkcije (5,0%) u bolesnika liječenih febuksostatom. Ove su vrijednosti bile slične onima za alopurinol (4,2%) (vidjeti dio 4.4). Povećane vrijednosti TSH (> 5,5 mcIU / mL) primijećene su u dugotrajnim otvorenim produženim studijama kod pacijenata. Dugoročno liječeni febuksostatom (5,5%) i u bolesnika liječenih alopurinolom (5,8%) (vidjeti dio 4.4).
05.2 Farmakokinetička svojstva
U zdravih ispitanika, Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) i AUC (površina ispod krivulje) febuksostata proporcionalno su povećane doze nakon pojedinačne i ponovljene primjene doze sa 10 mg na 120 mg. Za doze febuksostata u rasponu od 120 mg i 300 mg, veća primjećuje se proporcionalno povećanje doze AUC -a. Nije primijećena značajna akumulacija nakon primjene doza od 10 mg do 240 mg svaka 24 sata. Febuksostat ima prividni terminalni poluvijek eliminacije (t1 / 2) od približno 5-8 sati.
Populacijske farmakokinetičke / farmakodinamičke analize provedene su na 211 pacijenata s hiperurikemijom i gihtom koji su liječeni lijekom ADENURIC u dozi od 40-240 mg jednom dnevno.
Općenito, farmakokinetički parametri febuksostata, procijenjeni ovim analizama, dosljedni su onima koji su uočeni kod zdravih ispitanika, što ukazuje na to da su zdravi subjekti reprezentativni u svrhu farmakokinetičke / farmakodinamičke procjene u populaciji gihta.
Apsorpcija
Febuksostat se brzo apsorbira (Tmax 1,0-1,5 h) i gotovo potpuno (najmanje 84%). Nakon primjene jedne oralne doze ili više oralnih doza od 80 i 120 mg jednom dnevno, Cmax je približno 2,8-3,2 mcg / mL, odnosno 5,0-5,3 mcg / mL. Apsolutna bioraspoloživost formulacije tablete febuksostata nije proučavana.
Nakon primjene više oralnih doza od 80 mg jednom dnevno ili pojedinačne doze od 120 mg zajedno s obrokom s visokim udjelom masti, primijećeno je smanjenje Cmax za 49% odnosno 38% i smanjenje Cmax. "AUC od 18 % odnosno 16%.
Međutim, nije primijećena klinički značajna promjena u postotku smanjenja koncentracije mokraćne kiseline u serumu (ponovljene doze od 80 mg). Stoga se ADENURIC može uzimati bilo blizu obroka, bilo uz njega.
Distribucija
Prividni volumen distribucije pri stacionarno stanje (Vss / F) febuksostata kreće se od 29 do 75 l nakon oralnih doza od 10-300 mg. Vezanje febuksostata na proteine plazme iznosi približno 99,2% (uglavnom albumina) i ostaje konstantno u odnosu na koncentracije postignute pri dozama od 80 do 120 mg. Vezanje metabolita na proteine plazme je približno između 82% i 91%.
Biotransformacija
Febuksostat se opsežno metabolizira konjugacijom putem enzimskog sustava uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UDPGT) i oksidacijom putem sustava citokroma P450 (CYP). Identificirana su četiri farmakološki aktivna metabolita hidroksila, od kojih se tri mogu primijetiti u humanoj plazmi. Studije in vitro s mikrosomima ljudske jetre pokazali su da se ti oksidativni metaboliti sastoje uglavnom od CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ili CYP2C9 i febuksostat glukuronida uglavnom iz UGT 1A1, 1A8 i 1A9.
Uklanjanje
Febuksostat se izlučuje jetrenim i bubrežnim putem. Nakon oralne primjene doze od 80 mg 14C-označenog febuksostata, otprilike 49%doze se izlučilo u urinu kao nepromijenjeni febuksostat (3%), aktivna tvar acilglukoronid (30%), njegovi oksidativni metaboliti zajedno s njihovim konjugatima (13 %) i drugi nepoznati metaboliti (3%). Uz eliminaciju putem urina, otprilike 45%doze izlučeno je u fecesu u obliku nepromijenjenog febuksostata (12%), acilglukuronida aktivnog sastojka (1%), njegovih poznatih oksidativnih metabolita zajedno s njihovim konjugatima (25%) ) i drugi nepoznati metaboliti (7%).
Oštećenje bubrega
Nakon primjene ponovljenih doza od 80 mg ADENURIC -a u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, Cmax febuksostata nije se razlikovao od onog kod ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Ukupna srednja AUC febuksostata povećala se približno 1,8 puta sa 7,5 mcg.h / mL u skupini s normalnom bubrežnom funkcijom na 13,2 mcg.h / mL u skupini s teškim oštećenjem bubrega. "AUC aktivnih metabolita povećala se na 2 i 4 presavijati, respektivno. Međutim, nije potrebna prilagodba doze u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega.
Oštećenje jetre
Nakon ponovljene primjene 80 mg lijeka ADENURIC u bolesnika s blagim (Child-Pugh klasa A) ili umjerenim (Child-Pugh klasa B) oštećenjem jetre, Cmax i AUC febuksostata i njegovih metabolita nisu se značajno promijenile u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrom. jetrena funkcija Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C).
Dob
Nisu primijećene značajne promjene u AUC -u febuksostata ili njegovih metabolita nakon ponovljene primjene oralnih doza lijeka ADENURIC u starijih ispitanika u usporedbi s mlađim zdravim ispitanicima.
Tip
Nakon ponovljenih oralnih doza lijeka ADENURIC, Cmax i AUC bile su 24% odnosno 12% veće u žena nego u muškaraca. Međutim, Cmax i AUC prilagođene težini bile su slične za oba spola. Nije potrebno prilagođavanje doze ovisno o spolu.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Učinci koji su se javili u nekliničkim studijama općenito su opaženi pri izloženosti lijekovima većoj od maksimalne izloženosti ljudima.
Karcinogeneza, mutageneza, oštećenje plodnosti
Kod muških štakora statistički značajno povećanje tumora mokraćnog mjehura (prijelazni stanični papiloma i karcinom) uočeno je samo u prisutnosti ksantinskih kamenaca u skupini liječenoj najvećom dozom, što odgovara dozama približno 11 puta većim od izloženosti. Nema značajnog povećanja kod bilo koje druge vrste tumora nije primijećen, niti kod mužjaka miševa ili štakora, niti kod ženki miševa ili štakora. Ova se opažanja smatraju posljedicom metabolizma purina i sastava urina specifičnog za vrstu i nisu od značaja za klinička upotreba lijeka.
Standardna serija testova genotoksičnosti nije otkrila relevantne genotoksične učinke febuksostata.
Febuksostat u oralnim dozama do 48 mg / kg / dan nije imao utjecaja na plodnost i reproduktivne sposobnosti u mužjaka i ženke štakora.
Nije bilo dokaza o smanjenoj plodnosti, teratogenim učincima ili štetnim posljedicama za fetus djelovanjem febuksostata. Kod štakora, pri visokim dozama i s izloženošću od približno 4,3 puta većom od ljudske, uočena je toksičnost za majku popraćena smanjenje indeksa odbijanja i kašnjenje u razvoju potomaka.Teratološke studije provedene na trudnim štakorima i zečevima s izloženošću otprilike 4,3 odnosno 13 puta više nego na ljudima nisu otkrile nikakve teratogene učinke febuksostata.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra tableta
Laktoza monohidrat
Mikrokristalna celuloza
Magnezijev stearat
Hidroksipropilceluloza
Kroskarmeloza natrij
Silicij, koloidno hidratiziran
Obloga tablete
Opadry II, žuti, 85F42129 koji sadrži:
Polivinil alkohol
Titanov dioksid (E171)
Makrogol tip 3350
Talk
Žuti željezov oksid (E172)
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Prozirni blister (Aclar / PVC / aluminij) koji sadrži 14 tableta.
ADENURIC 80 mg dostupan je u pakiranjima od 14, 28, 42, 56, 84 i 98 filmom obloženih tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Luksemburg
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/08/447/001
EU/1/08/447/002
EU/1/08/447/005
EU/1/08/447/006
EU/1/08/447/007
EU/1/08/447/008
039538018
039538020
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 21. travnja 2008
Datum posljednje obnove: 20. prosinca 2012
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Travnja 2015