Aktivni sastojci: Bevacizumab
Avastin 25 mg / ml koncentrat za otopinu za infuziju
Zašto se Avastin koristi? Čemu služi?
Avastin sadrži djelatnu tvar bevacizumab, humanizirano monoklonsko protutijelo (općenito, antitijela su vrsta proteina koje normalno stvara imunološki sustav kako bi se tijelo obranilo od infekcija i raka).
Bevacizumab se selektivno veže za protein zvan 'ljudski vaskularni endotelni faktor rasta' (VEGF), koji je prisutan na sluznici tjelesnih krvnih i limfnih žila. Protein VEGF određuje rast krvnih žila unutar tumora; te krvne žile opskrbljuju tumor hranjivim tvarima i kisikom. Nakon što se bevacizumab veže za VEGF, rast tumora sprječava se blokiranjem razvoja krvnih žila koje opskrbljuju tumor hranjivim tvarima i kisikom. Avastin je lijek koji se koristi za liječenje odraslih pacijenata s uznapredovalim rakom debelog crijeva, tj. Debelog crijeva ili rektuma. Avastin će se davati u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži lijekove na bazi fluoropirimidina.
Avastin se također koristi za liječenje odraslih pacijenata s metastatskim rakom dojke. U bolesnika s ovom vrstom raka, Avastin će se davati uz kemoterapiju na bazi paklitaksela ili kapecitabina.
Avastin se također koristi za liječenje odraslih pacijenata s uznapredovalim karcinomom pluća bez malih stanica. Avastin će se davati zajedno s kemoterapijom na bazi platine.
Avastin se također koristi za liječenje odraslih pacijenata s uznapredovalim rakom bubrega. U pacijenata s ovom vrstom raka, Avastin će se davati s drugom vrstom lijeka koji se zove interferon.
Avastin se također koristi za liječenje odraslih pacijenata s epitelnim karcinomom jajnika, rakom jajovoda ili uznapredovalim primarnim rakom peritoneuma. U pacijenata s ovom vrstom raka, Avastin će se davati u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom.
Avastin će se davati u kombinaciji s karboplatinom i gemcitabinom kada se koristi u odraslih bolesnika s epitelnim karcinomom jajnika, rakom jajovoda ili uznapredovalim primarnim rakom peritoneuma čija se bolest ponovno pokazala najmanje 6 mjeseci nakon posljednjeg tretmana kemoterapijom koja je sadržavala sredstvo na bazi platine.
Avastin će se davati u kombinaciji s paklitakselom, topotekanom ili pegiliranim liposomskim doksorubicinom kada se koristi u odraslih pacijenata s epitelnim karcinomom jajnika, rakom jajovoda ili uznapredovalim primarnim rakom peritoneuma čija se bolest ponovno pojavila manje od 6 mjeseci nakon posljednjeg. liječi se režimom kemoterapije koji sadrži sredstvo na bazi platine.
Avastin se također koristi za liječenje odraslih pacijenata s trajnim, ponavljajućim ili metastatskim rakom vrata maternice. Avastin će se davati u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom ili alternativno paklitakselom i topotekanom u pacijenata koji se ne mogu liječiti platinom.
Kontraindikacije Kada se Avastin ne smije koristiti
Nemojte koristiti Avastin:
- ako ste alergični (preosjetljivi) na bevacizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka
- ako ste alergični (preosjetljivi) na proizvode dobivene iz stanica jajnika kineskog hrčka (CHO) ili na druga ljudska ili humanizirana rekombinantna antitijela.
- ako ste trudni.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Avastin
Prije upotrebe Avastina razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom
- Moguće je da Avastin može povećati rizik od razvoja perforacija u stijenci crijeva. Ako imate stanja koja uzrokuju upalu u trbuhu (npr. Divertikulitis, čir na želucu, kolitis povezan s kemoterapijom), razgovarajte o tome sa svojim liječnikom.
- Avastin može povećati rizik od razvoja abnormalne veze ili prolaza između dva organa ili žile. Prisutnost trajnog, ponavljajućeg ili metastatskog raka vrata maternice može dovesti do povećanog rizika od razvoja veze između rodnice i bilo kojeg dijela gastrointestinalnog trakta.
- Ovaj lijek može povećati rizik od krvarenja ili povećati rizik od problema sa zacjeljivanjem rana nakon operacije. Ako ćete ići na operaciju, ako ste u posljednjih 28 dana imali veliku operaciju ili ako imate kiruršku ranu koja još nije zacijelila, ne smijete uzimati ovaj lijek.
- Avastin može povećati rizik od razvoja teških infekcija kože ili dubljih slojeva ispod kože, osobito ako imate perforacije u crijevnoj stijenci ili imate problema s zacjeljivanjem rana.
- Avastin može povećati učestalost povišenog krvnog tlaka. Ako imate visok krvni tlak koji nije dobro kontroliran lijekovima za krvni tlak, razgovarajte o tome sa svojim liječnikom. Važno je provjeriti je li vaš krvni tlak pod kontrolom prije početka liječenja Avastin.
- Ovaj lijek povećava rizik od proteina u mokraći, osobito ako već imate visok krvni tlak.
- Rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u arterijama (vrsta krvnih žila) može se povećati ako ste stariji od 65 godina, imate dijabetes i prethodno ste imali krvne ugruške u arterijama. Razgovarajte sa svojim liječnikom jer krvni ugrušci mogu dovesti do srčanog i moždanog udara.
- Avastin također može povećati rizik od nastanka krvnih ugrušaka u venama (vrsta krvnih žila).
- Ovaj lijek može uzrokovati krvarenje, osobito krvarenje povezano s tumorom. Posavjetujte se sa svojim liječnikom ako vi ili drugi članovi obitelji imate problema sa zgrušavanjem krvi ili ako iz bilo kojeg razloga uzimate lijekove za razrjeđivanje krvi.
- Moguće je da Avastin može uzrokovati krvarenje u i oko mozga. Obratite se svom liječniku ako imate metastatsku bolest koja uključuje mozak.
- Moguće je da Avastin može povećati rizik od krvarenja u plućima, uključujući krv u kašlju ili slini. Porazgovarajte sa svojim liječnikom ako ste primijetili ove događaje u prošlosti.
- Avastin može povećati rizik od razvoja "zatajenja srca. Važno je da vaš liječnik zna jeste li prethodno primali antracikline (npr. Doksorubicin, posebnu vrstu kemoterapije koja se koristi za liječenje nekih vrsta raka) ili radioterapiju prsnog koša. Ili ako imate srce bolest.
- Ovaj lijek može uzrokovati infekcije i smanjenje broja neutrofila (vrsta krvnih stanica važnih za zaštitu od bakterija).
- Moguće je da Avastin može izazvati reakcije preosjetljivosti i / ili infuzije (reakcije povezane s injekcijom lijeka). Recite svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri ako ste već imali bilo kakvih problema nakon injekcija, poput omaglice / nesvjestice, nedostatka disanje, oticanje ili osip.
- Rijetka neurološka nuspojava koja se naziva sindrom zadnje reverzibilne encefalopatije povezana je s liječenjem Avastinom. Ako imate glavobolju, poremećen vid, konfuziju ili napadaje sa ili bez povišenog krvnog tlaka, obratite se svom liječniku.
Razgovarajte sa svojim liječnikom čak i ako se gore navedeno dogodilo samo u prošlosti.
Prije početka liječenja Avastinom ili tijekom liječenja Avastinom:
- ako ste imali ili imate bolove u ustima, zubima i / ili čeljusti ili oticanje ili upalu u ustima, utrnulost ili težinu u čeljusti ili gubitak zuba, o tome odmah obavijestite svog liječnika i stomatologa;
- ako se trebate podvrgnuti invazivnom zubnom liječenju ili zubnoj kirurgiji, recite svom stomatologu da se liječite Avastinom, osobito ako ste primili ili primate "injekciju bisfosfonata". Vaš liječnik ili stomatolog mogu vam predložiti pregled kod zubara -go prije početka liječenja Avastinom.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Avastina
Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
Kombinacija Avastina s drugim lijekom koji se naziva sunitinib malat (propisan za karcinom bubrega i probavnog sustava) može izazvati ozbiljne nuspojave. Razgovarajte sa svojim liječnikom kako biste bili sigurni da ne kombinirate ove lijekove.
Obavijestite svog liječnika ako koristite terapije na bazi platine ili taksana za metastatski rak pluća ili dojke. Ove terapije u kombinaciji s Avastinom mogu povećati rizik od teških nuspojava.
Recite svom liječniku ako ste nedavno primali ili trenutno primate terapiju zračenjem.
Upozorenja Važno je znati da:
Djeca i adolescenti
Terapija Avastinom se ne preporučuje u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer u ovoj populaciji pacijenata nisu utvrđene niti sigurnost niti korist.
Nemojte davati Avastin djeci u dobi od 3 do 18 godina sa zloćudnim tumorima mozga i leđne moždine koji brzo rastu i razvijaju se kroz moždano tkivo nakon neuspjeha liječenja (recidiv ili progresivni gliom visokog stupnja) jer su dvije ograničene studije pokazale neučinkovitost kod ovih vrsta tumori.
Trudnoća, dojenje i plodnost
Ako ste trudni, ne biste trebali koristiti Avastin. Avastin može naškoditi nerođenom djetetu jer može zaustaviti stvaranje novih krvnih žila. Vaš će vam liječnik savjetovati da tijekom terapije Avastinom i najmanje 6 mjeseci nakon uzimanja posljednje doze Avastina primijenite odgovarajuće mjere kontracepcije.
Ako ste trudni, sumnjate da ste trudni tijekom uzimanja ovog lijeka ili planirate trudnoću u bliskoj budućnosti, odmah se obratite svom liječniku.
Ne smijete dojiti dijete dok uzimate Avastin i najmanje 6 mjeseci nakon uzimanja zadnje doze Avastina, jer Avastin može ometati rast i razvoj vaše bebe.
Avastin može smanjiti plodnost žena. Za dodatne informacije obratite se svom liječniku.
Pitajte svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.
Upravljanje vozilima i strojevima
Nije pokazano da Avastin smanjuje sposobnost upravljanja vozilima ili rada s bilo kojim alatom ili strojem. No, pri uporabi Avastina zabilježeni su somnolencija i sinkopa. Ako osjetite simptome koji utječu na vaš vid ili koncentraciju, ili na vašu sposobnost reagiranja, nemojte upravljati vozilima niti strojevima dok simptomi ne nestanu.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Avastin: Doziranje
Doziranje i učestalost primjene
Doza Avastina koja vam je potrebna ovisi o vašoj tjelesnoj težini i vrsti raka koji se liječi. Preporučena doza je 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ili 15 mg po kilogramu tjelesne težine. Liječnik će vam propisati Avastin u odgovarajućoj dozi. Liječenje Avastinom bit će vam davano svaka 2 do 3 tjedna. Broj infuzija koje ćete primiti ovisit će o vašem odgovoru na liječenje; međutim, morate nastaviti liječenje sve dok Avastin više ne može zaustaviti rast vašeg tumora. Vaš liječnik neće razgovarati s vama.
Način i put primjene
Avastin je koncentrat za otopinu za infuziju. Ovisno o dozi koja vam je propisana, dio sadržaja bočice Avastina ili cijele bočice prije upotrebe će se razrijediti otopinom natrijevog klorida. Vaš liječnik ili medicinska sestra dat će vam ovu razrijeđenu otopinu Avastina u obliku intravenske infuzije (kapanje u venu). Prva infuzija dat će se tijekom 90 minuta, a ako se dobro podnosi, druga infuzija može se dati tijekom 60 minuta. Naknadne infuzije mogli bi vam se dati tijekom 30 minuta.
Primjenu Avastina treba privremeno prekinuti
- ako razvijete ozbiljne probleme s visokim krvnim tlakom koji zahtijevaju liječenje lijekovima za kontrolu krvnog tlaka,
- ako imate problema s zacjeljivanjem rana nakon operacije,
- ako ćete na "operaciju".
Primjena Avastina mora se trajno prekinuti ako se pojavi bilo koji od sljedećih problema
- teški visoki krvni tlak koji se ne može kontrolirati odgovarajućim lijekovima ili naglo i ozbiljno povišenje krvnog tlaka,
- prisutnost proteina u urinu povezanih s edemom (oticanje tijela),
- perforacija crijevne stjenke,
- abnormalna veza ili prolaz između dušnika i jednjaka, unutarnjih organa i kože, rodnice i bilo kojeg dijela gastrointestinalnog trakta ili između drugih tkiva koja nisu normalno povezana (fistula), a za koje liječnik smatra da su ozbiljni,
- teške infekcije kože ili dubljih slojeva ispod kože,
- krvni ugrušci u arterijama,
- krvni ugrušci u krvnim žilama pluća,
- teško krvarenje bilo koje vrste.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Avastina
Ako se daje previše Avastina
- Možda ćete osjetiti jaku glavobolju. U tom slučaju odmah se obratite svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.
Ako ste zaboravili uzeti dozu Avastina
- Vaš će liječnik odlučiti kada je najbolje da uzmete sljedeću dozu Avastina. O tome razgovarajte sa svojim liječnikom.
Ako prestanete uzimati Avastin
Prestanak liječenja Avastinom može zaustaviti djelovanje ograničavanja rasta tumora. Nemojte prestati uzimati Avastin dok ne razgovarate sa svojim liječnikom.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.
Nuspojave Koje su nuspojave Avastina
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi.
Dolje navedene nuspojave primijećene su u bolesnika liječenih Avastinom u kombinaciji s kemoterapijom. To ne znači da su ove nuspojave nužno uzrokovane Avastinom.
Alergijske reakcije
Ako imate alergijsku reakciju, odmah obavijestite svog liječnika ili člana medicinskog osoblja. Znakovi mogu uključivati: otežano disanje ili bol u prsima. Mogu se javiti i crvenilo kože ili crvenilo ili osip, zimica i drhtavica, mučnina (mučnina) ili povraćanje.
Ako osjetite bilo koju od dolje navedenih nuspojava, odmah potražite pomoć.
Teške nuspojave, koje mogu biti vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 pacijenata), uključuju:
- visoki krvni tlak,
- osjećaj utrnulosti ili trnjenja u rukama ili stopalima,
- smanjenje broja krvnih stanica, uključujući bijela krvna zrnca, koja djeluju protiv infekcija (ovo može biti popraćeno groznicom), te u stanicama koje pridonose zgrušavanju krvi,
- osjećaj slabosti i nedostatka energije,
- umor,
- proljev, mučnina, povraćanje i bolovi u trbuhu.
Teške nuspojave, koje mogu biti česte (javljaju se kod 1 do 10 na 100 pacijenata), uključuju:
- crijevna perforacija,
- krvarenje, uključujući krvarenje u pluća u pacijenata s nedrobnoćelijskim karcinomom pluća,
- arterije začepljene krvnim ugruškom,
- vene blokirane ugruškom krvi,
- plućne krvne žile začepljene krvnim ugruškom,
- vene nogu blokirane krvnim ugruškom,
- zastoj srca,
- problemi zacjeljivanja rana nakon operacije,
- crvenilo, ljuštenje, bol, bol ili stvaranje mjehurića na prstima ili stopalima,
- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca,
- nedostatak energije,
- poremećaji želuca i crijeva,
- bolovi u mišićima i zglobovima, slabost mišića,
- suha usta povezana sa žeđu i / ili smanjenim ili tamnim urinom,
- upala usne sluznice, crijeva, pluća i dišnih putova, reproduktivnog i mokraćnog sustava,
- čirevi u ustima i jednjaku koji mogu uzrokovati bol i poteškoće pri gutanju,
- bol, uključujući glavobolju, bolove u leđima i bolove oko zdjelice i anusa,
- lokalizirani apscesi,
- infekcija, a osobito infekcija u krvi ili mjehuru,
- smanjena opskrba krvlju mozga ili moždani udar,
- pospanost,
- krvarenje iz nosa,
- povećan broj otkucaja srca (puls),
- crijevna blokada,
- abnormalni testovi urina (prisutnost proteina u urinu),
- otežano disanje ili smanjena razina kisika u krvi,
- infekcije kože ili dubljih slojeva kože,
- fistule: abnormalna tubularna veza između unutarnjih organa i kože ili drugih tkiva koja normalno nisu međusobno povezana, uključujući veze između rodnice i gastrointestinalnog trakta u pacijenata s rakom vrata maternice.
Teške nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) uključuju:
- teške infekcije kože ili dubljih slojeva ispod kože, osobito ako ste imali perforacije u crijevnoj stijenci ili probleme s zacjeljivanjem rana,
- alergijske reakcije (znakovi mogu uključivati otežano disanje, crvenilo lica, osip, nizak ili visok krvni tlak, nizak kisik u krvi, bol u prsima ili mučninu / povraćanje),
- štetan učinak na sposobnost žena da rađaju djecu (za daljnje preporuke pogledajte sljedeće odlomke na popisu nuspojava),
- stanje mozga sa simptomima kao što su napadaji (napadaji), glavobolja, zbunjenost i promjene vida (sindrom stražnje reverzibilne encefalopatije (PRES)),
- simptomi koji ukazuju na promjene u normalnoj funkciji mozga (glavobolja, smetnje vida, zbunjenost ili napadaji) i visoki krvni tlak,
- začepljenje malih krvnih žila u bubregu,
- "abnormalno visok krvni tlak u plućnim žilama zbog čega desna strana srca radi teže nego inače,
- perforacija zida hrskavice koja odvaja nosnice,
- perforacija želuca ili crijeva,
- otvorena rana ili perforacija sluznice želuca ili tankog crijeva (znakovi mogu uključivati bol u trbuhu, nadutost, crnu katranastu stolicu, krv u stolici ili krv u povraćanju),
- krvarenje iz donjeg dijela debelog crijeva,
- ozljeda desni, s izlaganjem kosti koja se ne liječi, koja može biti povezana s boli i upalom okolnog tkiva (daljnje preporuke potražite u sljedećim stavcima u popisu neželjenih učinaka),
- perforacija žučnog mjehura (simptomi i znakovi mogu uključivati bol u trbuhu, groznicu i mučninu / povraćanje).
Ako osjetite bilo koju od dolje navedenih nuspojava, potražite pomoć što je prije moguće
Vrlo česte nuspojave (javljaju se u više od 1 na 10 pacijenata), koje nisu bile teške, uključuju:
- zatvor,
- gubitak apetita,
- groznica,
- očni problemi (uključujući pojačano suzenje),
- promjene govora,
- promijenjen osjećaj okusa,
- curenje iz nosa,
- suha koža, ljuštenje i upala kože, promjena boje kože,
- gubitak tjelesne težine.
Česte nuspojave (javljaju se kod 1 do 10 na 100 korisnika), koje nisu bile ozbiljne, uključuju:
- glasovne promjene i promuklost.
Pacijenti stariji od 65 godina imaju povećan rizik od sljedećih nuspojava:
- krvni ugrušci u arterijama, što može dovesti do moždanog udara ili srčanog udara
- smanjenje broja bijelih krvnih stanica i stanica koje pridonose zgrušavanju krvi,
- proljev,
- osjećaj slabosti,
- glavobolja,
- osjećaj umora,
- visoki krvni tlak.
Avastin također može uzrokovati promjene u rezultatima laboratorijskih pretraga koje vam je propisao liječnik. To uključuje: smanjenje broja bijelih krvnih stanica, osobito neutrofila (vrsta bijelih krvnih stanica koje pomažu u zaštiti od infekcije) u krvi, prisutnost proteina u urinu, smanjenje kalija, natrija ili fosfora (a mineral) u krvi, povišen šećer u krvi, povišena alkalna fosfataza (enzim) u krvi, smanjeni hemoglobin (nalazi se u crvenim krvnim stanicama i prenosi kisik), što može biti ozbiljno.
Bol u ustima, zubima i / ili čeljusti, oticanje ili stvaranje mjehurića u ustima, utrnulost ili osjećaj težine u čeljusti ili olabavljenje zuba. To mogu biti znakovi i simptomi oštećenja kosti u čeljusti (osteonekroza). Odmah obavijestite svog liječnika i stomatologa ako osjetite bilo što od navedenog.
Žene u predmenopauzi (žene koje imaju menstrualni ciklus) mogu primijetiti neredovite menstrualne cikluse, izostanak menstruacije i mogu imati negativne posljedice na plodnost. Ako razmišljate o tome da imate djecu, prije početka liječenja trebate o tome razgovarati sa svojim liječnikom.
Avastin je razvijen i proizveden za liječenje raka intravenoznom injekcijom.
Nije razvijen niti proizveden za primjenu injekcijom u oko.
Stoga uporaba ovog načina primjene nije dopuštena.Kada se Avastin ubrizgava izravno u oko (neodobrena upotreba), mogu se pojaviti sljedeće nuspojave:
- infekcija ili upala očne jabučice,
- crvenilo oka, pojava čestica ili plutajućih točaka u vidnom polju ("leteće muhe"), bol u oku,
- svjetlosni bljeskovi i "leteće muhe" koje napreduju do gubitka dijela vidnog polja,
- povećan pritisak u oku,
- krvarenje iz oka.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V.
Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na vanjskoj kutiji i naljepnici bočice iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan u mjesecu.
Čuvati u hladnjaku (2 ° C-8 ° C).
Nemojte zamrzavati
Bočicu čuvajte u vanjskom pakiranju kako biste zaštitili lijek od svjetlosti.
Infuzijske otopine treba koristiti odmah nakon razrjeđivanja. Nemojte koristiti Avastin ako primijetite bilo kakve čestice ili promjenu boje prije primjene.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Sadržaj pakiranja i ostale informacije
Što Avastin sadrži
- Aktivni sastojak je bevacizumab.
Svaki mL koncentrata sadrži 25 mg bevacizumaba, što odgovara 1,4-16,5 mg / mL kada se razrijedi prema preporuci.
Svaka bočica od 4 ml sadrži 100 mg bevacizumaba, što odgovara 1,4 mg / ml kada se razrijedi prema preporuci.
Svaka bočica od 16 ml sadrži 400 mg bevacizumaba, što odgovara 16,5 mg / ml kada se razrijedi prema preporuci.
- Pomoćni sastojci su trehaloza dihidrat, natrij fosfat, polisorbat 20 i voda za injekcije.
Kako Avastin izgleda i sadržaj pakiranja
Avastin je koncentrat za otopinu za infuziju. Koncentrat je bistra, bezbojna do svijetlosmeđa tekućina u staklenoj bočici zatvorenoj gumenim čepom. Svaka bočica sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 ml otopine ili 400 mg bevacizumaba u 16 ml otopine. Svako pakiranje Avastina sadrži jednu bočicu.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
AVASTIN 25 mg / ml koncentrat za otopinu za infuziju
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaki ml koncentrata sadrži 25 mg bevacizumaba *.
Svaka bočica od 4 ml sadrži 100 mg bevacizumaba.
Svaka bočica od 16 ml sadrži 400 mg bevacizumaba.
Za razrjeđivanje i druge preporuke za rukovanje, vidjeti dio 6.6.
* Bevacizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo proizvedeno tehnikom rekombinantne DNA u stanicama jajnika kineskog hrčka.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za otopinu za infuziju.
Bistra do blago opalescentna i bezbojna do svijetlosmeđa tekućina.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Bevacizumab u kombinaciji s kemoterapijom na bazi fluoropirimidina indiciran je za liječenje odraslih pacijenata s metastatskim rakom debelog crijeva i rektuma.
Bevacizumab u kombinaciji s paklitakselom indiciran je za liječenje prve linije odraslih pacijenata s metastatskim rakom dojke. Dodatne informacije o statusu receptora 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2) potražite u odjeljku 5.1.
Bevacizumab u kombinaciji s kapecitabinom indiciran je za prvu liniju liječenja odraslih pacijenata s metastatskim rakom dojke, za koje se terapija drugim režimima kemoterapije, uključujući taksane ili antracikline, ne smatra prikladnom. Pacijenti koji su primali adjuvantno liječenje taksanom ili antraciklinom u prethodnih 12 mjeseci ne smiju se liječiti Avastinom u kombinaciji s kapecitabinom. Više informacija o statusu HER2 potražite u odjeljku 5.1.
Bevacizumab, kao dodatak kemoterapiji na bazi platine, indiciran je za prvu liniju liječenja odraslih pacijenata s neresektabilnim, uznapredovalim, metastatskim ili rekurentnim nedrobnostaničnim karcinomom pluća s pretežno histologijom bez pločastih stanica.
Bevacizumab u kombinaciji s interferonom alfa-2a indiciran je za liječenje prve linije odraslih pacijenata s uznapredovalim i / ili metastatskim karcinomom bubrežnih stanica.
Bevacizumab, u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom, indiciran je za prvu liniju liječenja epitelnog karcinoma jajnika, raka jajovoda ili uznapredovalog primarnog karcinoma peritoneuma (stadij III B, III C i IV, prema Međunarodnoj federaciji ginekologije i opstetricije (FIGO) )) u odraslih pacijenata.
Bevacizumab, u kombinaciji s karboplatinom i gemcitabinom, indiciran je za liječenje odraslih pacijenata s prvim recidivom epitelnog karcinoma jajnika, rakom jajovoda ili primarnim rakom peritoneuma osjetljivim na platinu koji nisu prethodno primili terapiju bevacizumabom ili drugim inhibitorima faktora. Rast vaskularnog endotela faktor (VEGF) ili druga sredstva usmjerena na receptor VEGF.
Bevacizumab u kombinaciji s paklitakselom, topotekanom ili pegiliranim liposomskim doksorubicinom indiciran je za liječenje odraslih pacijenata s povratnim epitelnim karcinomom jajnika, rakom jajovoda ili primarnim rakom peritoneuma rezistentnim na platinu koji nisu primili više od dva prethodna režima kemoterapije i koji nisu primili prethodnu terapiju bevacizumabom ili drugim inhibitorima vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) ili drugim sredstvima za ciljanje receptora VEGF (vidjeti dio 5.1).
Bevacizumab, u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom ili, pak, paklitakselom i topotekanom u žena koje se ne mogu liječiti platinom, indiciran je za liječenje odraslih pacijenata s trajnim, ponavljajućim ili metastatskim rakom vrata maternice (vidjeti dio 5.1).
04.2 Doziranje i način primjene
Avastin se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.
Doziranje
Metastatski rak debelog crijeva i rektuma (mCRC)
Preporučena doza Avastina, primijenjena intravenskom infuzijom, je 5 mg / kg ili 10 mg / kg tjelesne težine jednom svaka 2 tjednaili 7,5 mg / kg ili 15 mg / kg tjelesne težine jednom svaka 3 tjedna.
Preporuča se nastaviti liječenje do progresije bolesti ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.
Metastatski rak dojke (mBC)
Preporučena doza Avastina je 10 mg / kg tjelesne težine koja se daje jednom svaka 2 tjedna ili 15 mg / kg tjelesne težine davana jednom svaka 3 tjedna kao intravenska infuzija.
Preporuča se nastaviti liječenje do progresije bolesti ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.
Rak pluća bez malih ćelija (NSCLC)
Avastin se daje kao dodatak kemoterapiji na bazi platine do 6 ciklusa liječenja, nakon čega slijedi samo Avastin do progresije bolesti.
Preporučena doza Avastina je 7,5 mg / kg ili 15 mg / kg tjelesne težine koja se daje jednom svaka 3 tjedna intravenskom infuzijom.
Klinička korist dokazana je kod pacijenata s NSCLC i kod 7,5 mg / kg i 15 mg / kg (vidjeti dio 5.1).
Preporuča se nastaviti liječenje do progresije bolesti ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.
Napredni i / ili metastatski karcinom bubrežnih stanica (mRCC)
Preporučena doza Avastina je 10 mg / kg tjelesne težine koja se daje jednom svaka 2 tjedna intravenskom infuzijom.
Preporuča se nastaviti liječenje do progresije bolesti ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.
Epitelni karcinom jajnika, rak jajovoda i primarni rak peritoneuma
Frontline tretman: Avastin se daje uz karboplatin i paklitaksel tijekom najviše 6 ciklusa liječenja, nakon čega slijedi primjena samo Avastina koja se nastavlja do progresije bolesti ili do 15 mjeseci ili dok se ne dogodi neprihvatljiva toksičnost, ovisno o tome što se prije dogodi.
Preporučena doza Avastina je 15 mg / kg tjelesne težine, koja se daje jednom svaka 3 tjedna intravenskom infuzijom.
Liječenje recidiva bolesti osjetljive na platinu: Avastin se daje u kombinaciji s karboplatinom i gemcitabinom tijekom 6 ciklusa do najviše 10 ciklusa, nakon čega slijedi samo liječenje Avastinom do nastavka bolesti. Preporučena doza Avastina je 15 mg / kg tjelesne težine, koja se daje jednom svaka 3 tjedna intravenskom infuzijom.
Liječenje relapsa bolesti rezistentne na platinu : Avastin se daje u kombinaciji s jednim od sljedećih lijekova: paklitaksel, topotekan (daje se svaki tjedan) ili pegilirani liposomalni doksorubicin. Preporučena doza Avastina je 10 mg / kg tjelesne težine, koja se daje jednom svaka 2 tjedna intravenskom infuzijom. Ako se Avastin daje u kombinaciji s topotekanom (daje se 1. do 5. dana, svaka 3 tjedna), preporučena doza Avastina je 15 mg / kg tjelesne težine, koja se daje svaka 3 tjedna kao intravenska infuzija. Preporučuje se nastavak liječenja do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1, studija MO22224).
Karcinom vrata maternice
Avastin se daje u kombinaciji s jednim od sljedećih režima kemoterapije: paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan.
Preporučena doza Avastina je 15 mg / kg tjelesne težine, koja se daje jednom svaka 3 tjedna intravenskom infuzijom.
Preporučuje se nastavak liječenja do progresije osnovne bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1).
Određene populacije pacijenata
Stariji pacijenti: Nije potrebno prilagođavanje doze Avastina u starijih pacijenata.
Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom: sigurnost i djelotvornost u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom nisu ispitivane (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici s jetrenom insuficijencijom: sigurnost i djelotvornost u bolesnika s jetrenom insuficijencijom nisu ispitivane (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost bevacizumaba u djece i adolescenata nisu utvrđene. Nema relevantne uporabe bevacizumaba u pedijatrijskoj populaciji unutar dozvoljenih indikacija. Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljcima 5.1, 5.2 i 5.3., Ali nema preporuka o doziranju biti napravljen.
Avastin se ne smije primjenjivati u djece u dobi od 3 do 18 godina s recidivom ili progresijom glioma visokog stupnja zbog zabrinutosti za učinkovitost (vidjeti dio 5.1 za rezultate studija na pedijatrijskim bolesnicima).
Ne preporučuje se smanjenje doze povezano s nuspojavama. Ako je indicirano, terapiju treba trajno prekinuti ili privremeno obustaviti kako je opisano u dijelu 4.4.
Način primjene
Početnu dozu treba primijeniti u obliku 90 -minutne intravenske infuzije. Ako se prva infuzija dobro podnosi, druga se može dati tijekom 60 minuta. Ako se infuzija od 60 minuta dobro podnosi, sve se sljedeće infuzije mogu dati tijekom 30 minuta.
Ne smije se primijeniti brzom intravenskom infuzijom ili intravenskim bolusom.
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6. Infuzije Avastina ne smiju se primjenjivati niti miješati s otopinama glukoze. Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim s onima navedenim u odjeljku 6.6.
04.3 Kontraindikacije
• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
• Preosjetljivost na proizvode stanica jajnika kineskog hrčka (CHO) ili druga ljudska ili humanizirana rekombinantna antitijela.
• Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, trgovački naziv primijenjenog lijeka trebao bi biti jasno zabilježen (ili naveden) u zdravstvenom kartonu pacijenta.
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (vidjeti dio 4.8)
Pacijenti mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja gastrointestinalne perforacije i perforacije žučnog mjehura tijekom liječenja Avastinom.U bolesnika s metastatskim karcinomom debelog crijeva ili rektuma, intraabdominalni upalni proces može biti faktor rizika za gastrointestinalnu perforaciju, stoga je potreban oprez u liječenju ovih pacijenata. Prethodna radioterapija faktor je rizika za gastrointestinalnu perforaciju u bolesnika liječenih Avastinom zbog trajnog, ponavljajućeg ili metastatskog raka vrata maternice, a svi bolesnici s perforacijama probavnog trakta prethodno su podvrgnuti zračenju. U bolesnika kod kojih se razvije perforacija probavnog sustava, terapiju je potrebno trajno prekinuti.
Vagino-gastrointestinalne fistule u studiji GOG-0240
Pacijentice liječene Avastinom zbog trajnog, ponavljajućeg ili metastatskog raka vrata maternice mogu imati povećan rizik od razvoja fistula između rodnice i bilo kojeg dijela gastrointestinalnog trakta (vagino-gastrointestinalne fistule). Prethodna radioterapija jedan je od glavnih čimbenika rizika za razvoj vagino-gastrointestinalnih fistula, a svi pacijenti s vagino-gastrointestinalnim fistulama prethodno su podvrgnuti zračenju. Ponavljanje karcinoma u prethodno ozračenim područjima važan je dodatni čimbenik rizika za razvoj vagino-gastrointestinalnih fistula.
Fistule koje nisu GI (vidjeti dio 4.8)
Pacijenti mogu imati povećan rizik od razvoja fistula tijekom liječenja Avastinom.
U pacijenata koji razviju traheoezofagealnu (TE) fistulu ili bilo koju fistulu 4. stupnja [prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za rak SAD-a (NCI-CTCAE v.3)], terapiju Avastinom treba definitivno prekinuti. Dostupni su ograničeni podaci o nastavku primjene Avastina u pacijenata s drugim fistulama. U slučajevima unutarnjih fistula koje se ne razviju u gastrointestinalnom traktu, potrebno je razmotriti prekid primjene Avastina.
Komplikacije u procesu ozdravljenja (vidjeti dio 4.8)
Avastin može negativno utjecati na proces ozdravljenja. Ozbiljne komplikacije, uključujući anastomotske komplikacije, zabilježene su u procesu ozdravljenja sa smrtnim ishodom. Terapiju ne treba započinjati najmanje 28 dana nakon velike operacije ili dok potpuno ne zacijeli kirurška rana. U pacijenata koji tijekom liječenja dožive komplikacije u procesu ozdravljenja, terapiju je potrebno obustaviti dok ožiljak potpuno ne zacijeli. U slučaju izborne operacije terapija se mora prekinuti.
Rijetko su prijavljeni slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, neki sa smrtnim ishodom u bolesnika liječenih Avastinom. Ovo stanje je obično uzrokovano komplikacijama zacjeljivanja rana, gastrointestinalnim perforacijama ili stvaranjem fistule. U pacijenata koji razviju nekrotizirajući fasciitis, liječenje Avastinom treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuću terapiju.
Hipertenzija (vidjeti dio 4.8)
U bolesnika liječenih Avastinom primijećena je veća učestalost hipertenzije. Klinički podaci o sigurnosti ukazuju na to da će incidencija hipertenzije vjerojatno ovisiti o dozi. Prije postojeće hipertenzije potrebno je na odgovarajući način kontrolirati prije početka liječenja Avastinom. Nema podataka o učinku Avastina u pacijenata koji su imali nekontroliranu hipertenziju u vrijeme početka terapije. Tijekom terapije općenito se preporučuje praćenje krvnog tlaka.
U većini slučajeva hipertenzija je adekvatno kontrolirana standardnim antihipertenzivnim liječenjem koje odgovara individualnoj situaciji oboljelog pacijenta. Upotreba diuretika za liječenje hipertenzije ne preporučuje se u bolesnika na režimu kemoterapije na bazi cisplatina. Avastin treba trajno prekinuti ako je klinički značajna hipertenzija ne može se adekvatno kontrolirati antihipertenzivnom terapijom ili ako pacijent doživi hipertenzivnu krizu ili hipertenzivnu encefalopatiju.
Sindrom stražnje reverzibilne encefalopatije (PRES) (vidjeti dio 4.8)
Rijetko su prijavljeni pacijenti liječeni Avastinom koji su imali znakove i simptome povezane s PRES -om, rijetkim neurološkim poremećajem koji se može pojaviti, između ostalog, sa sljedećim znakovima i simptomima: napadaji, glavobolja, promijenjeni mentalni status, poremećaj vida ili kortikalni sljepoća, bez obzira na to je li povezana s hipertenzijom ili nije. Dijagnoza PRES -a zahtijeva potvrdu radiologije mozga, po mogućnosti magnetske rezonancije (MRI). U pacijenata s PRES -om preporučuje se liječenje specifičnih simptoma, uključujući kontrolu hipertenzije i prekid primjene Avastina. Sigurnost povezana s nastavkom terapije Avastinom u pacijenata koji su prethodno imali PRES nije poznata.
Proteinurija (vidjeti dio 4.8)
Bolesnici s poviješću hipertenzije mogu imati povećan rizik od razvoja proteinurije pri liječenju Avastinom. Neki podaci ukazuju na to da proteinurija svih stupnjeva (prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za neželjene događaje (NCI-CTCAE v.3]) Nacionalnog instituta za rak SAD-a) može biti povezana s dozom. Prije početka terapije i tijekom iste preporuča se praćenje proteinurije analizom urina s test trakama. U bolesnika kod kojih se razvije proteinurija 4. stupnja (nefrotski sindrom) (NCI-CTCAE v.3), terapiju je potrebno trajno prekinuti.
Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)
U kliničkim ispitivanjima incidencija arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući slučajeve moždanog udara (CVA), prolaznih ishemijskih napada (TIA) i infarkta miokarda (MI), bila je veća u bolesnika liječenih Avastinom plus kemoterapijom nego u bolesnika na kemoterapiji. sama.
Pacijenti liječeni kemoterapijom zajedno s Avastinom, s anamnezom arterijske tromboembolije, dijabetesom ili starijim od 65 godina imaju povećan rizik od razvoja arterijskih tromboembolijskih reakcija tijekom terapije. Treba biti oprezan u liječenju ovih pacijenata Avastinom.
U bolesnika koji imaju arterijske tromboembolijske reakcije, terapiju je potrebno trajno prekinuti.
Venska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)
Bolesnici liječeni Avastinom mogu biti izloženi riziku od venskih tromboembolijskih događaja, uključujući plućnu emboliju.
Bolesnici koji se liječe Avastinom u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom zbog trajnog, ponavljajućeg ili metastatskog raka vrata maternice mogu imati povećan rizik od venskih tromboembolijskih događaja.
Liječenje Avastinom treba prekinuti u bolesnika s trombemboličkim reakcijama opasnim po život (4. stupanj), uključujući plućnu emboliju (NCI-CTCAE v.3). Bolesnike s tromboembolijskim reakcijama stupnja ≤ 3 treba pomno pratiti (NCI-CTCAE v.3).
Hemoragija
Pacijenti liječeni Avastinom imaju povećan rizik od krvarenja, osobito povezanog s rakom.Terapiju Avastinom treba trajno prekinuti u pacijenata koji dožive krvarenje 3. ili 4. stupnja tijekom terapije Avastinom (NCI-CTCAE v.3) (vidjeti dio 4.8).
Bolesnici s neliječenim metastazama u središnjem živčanom sustavu (CNS) rutinski su isključeni iz kliničkih ispitivanja s Avastinom na temelju radioloških pregleda ili znakova i simptoma. Slijedom toga, rizik od krvarenja iz središnjeg živčanog sustava u ovoj kategoriji pacijenata nije prospektivno procijenjen u randomiziranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog znakova i simptoma krvarenja iz središnjeg živčanog sustava, a liječenje Avastinom treba prekinuti u slučaju intrakranijalnog krvarenja.
Nema podataka o sigurnosnom profilu Avastina u bolesnika s kongenitalnom hemoragičnom dijatezom, stečenom koagulopatijom ili u bolesnika liječenih antikoagulansima u punoj dozi zbog tromboembolije, jer su ti bolesnici isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga je potreban oprez uočeno prije početka terapije kod ovih pacijenata. Međutim, čini se da pacijenti koji razviju vensku trombozu tijekom terapije nemaju povećan rizik od krvarenja stupnja 3 ili većeg ako se istodobno liječe punom dozom varfarina i Avastina (NCI-CTCAE v.3).
Plućno krvarenje / hemoptiza
Bolesnici s nedrobnoćelijskim karcinomom pluća liječeni Avastinom mogu biti izloženi riziku od teškog, au nekim slučajevima i smrtonosnog, plućnog krvarenja / hemoptize. Pacijente s nedavno započetim plućnim krvarenjem / hemoptizom (> 2,5 ml svijetlocrvene krvi) ne treba liječiti Avastinom.
Kongestivno zatajenje srca (ICC) (vidjeti dio 4.8)
U kliničkim studijama zabilježene su reakcije u skladu s dijagnozom CHF -a. Simptomi su se kretali u rasponu od asimptomatskog smanjenja frakcije izbacivanja lijeve klijetke do simptomatske srčane insuficijencije koja je zahtijevala liječenje ili hospitalizaciju. Potreban je oprez pri liječenju Avastinom pacijenata s klinički značajnim kardiovaskularnim bolestima, poput već postojeće koronarne bolesti srca ili koronarne srčane insuficijencije.
Većina pacijenata koji su doživjeli CHF imali su metastatski karcinom dojke i prethodno su primali antracikline, zračenje lijeve stijenke prsnog koša ili su imali druge čimbenike rizika za CHF.
U pacijenata iz studije AVF3694g, koji su bili na terapiji antraciklinima i koji ranije nisu primali antracikline, nije bilo povećanja učestalosti CHF svih stupnjeva u skupini koja je primala bevacizumab + antraciklin u usporedbi sa samim antraciklinima. Ponekad je početak stupnja 3 ili više bio CHF češće u bolesnika liječenih bevacizumabom plus kemoterapijom nego u bolesnika koji su primali samo kemoterapiju. Ovo zapažanje u skladu je s rezultatima opaženim u bolesnica iz drugih metastatskih studija raka dojke koje nisu primale istodobno liječenje antraciklinima (NCI-CTCAE v.3) (vidjeti dio 4.8).
Neutropenija i infekcije (vidjeti dio 4.8)
U bolesnika liječenih mijelotoksičnim režimima kemoterapije zajedno s Avastinom primijećene su veće stope teške neutropenije, febrilne neutropenije ili infekcije sa ili bez teške neutropenije (uključujući i neke sa smrtnim ishodom) u usporedbi s samom kemoterapijom. To se uglavnom opažalo u kombinaciji s terapijama na bazi platine ili taksana u liječenju NSCLC-a, mBC-a i u kombinaciji s paklitakselom i topotekanom u postojanom, ponavljajućem ili metastatskom karcinomu vrata maternice.
Reakcije preosjetljivosti / reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.8)
Pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja infuzije / reakcije preosjetljivosti. Preporučuje se pomno promatranje bolesnika tijekom i nakon primjene bevacizumaba, kako se očekuje za svaku infuziju humaniziranih monoklonskih antitijela. Ako dođe do reakcije, infuziju je potrebno prekinuti i primijeniti odgovarajuću medicinsku terapiju. Sustavna premedikacija nije opravdana.
Osteonekroza čeljusti (ONM) (vidjeti dio 4.8)
Prijavljeni su slučajevi ONM -a u pacijenata oboljelih od raka liječenih Avastinom, od kojih je većina prethodno ili istodobno primala intravenoznu terapiju bisfosfonatima, za koju je ONM poznat rizik.
Potreban je oprez pri istodobnoj ili uzastopnoj primjeni Avastina i intravenoznih bisfosfonata.
Invazivni stomatološki zahvati također su identificirani kao faktor rizika. Prije liječenja Avastinom potrebno je razmotriti stomatološku procjenu i odgovarajuću stomatološku prevenciju, a ako je moguće, treba izbjegavati invazivne stomatološke zahvate u pacijenata koji su prethodno bili na intravenoznom liječenju bisfosfonatom.
Intravitrealna upotreba
Avastin nije formuliran za intravitrealnu primjenu
Poremećaji oka
Ozbiljne očne nuspojave u pojedinačnih i bolesničkih skupina zabilježene su nakon neodobrene intravitrealne uporabe Avastina, koja se sastoji od bočica odobrenih za intravenoznu primjenu u pacijenata s rakom. Te reakcije uključuju infektivni endoftalmitis, intraokularnu upalu kao što je sterilni endoftalmitis, uveitis, vitreitis, retina odvajanje, pucanje pigmentnog epitela mrežnice, povišeni intraokularni tlak, intraokularna krvarenja poput intravitrealnih ili retinalnih krvarenja i krvarenja u konjuktivi. Neke od ovih reakcija dovele su do različitih stupnjeva gubitka vida, uključujući trajno sljepilo.
Sustavni učinci nakon intravitrealne uporabe
Dokazano je smanjenje koncentracije cirkulirajućeg VEGF-a nakon intravitrealne terapije protiv VEGF-a. Sistemske nuspojave, poput neokularnih krvarenja i arterijskih tromboembolijskih reakcija, prijavljene su nakon intravitrealne injekcije inhibitora VEGF.
Zatajenje jajnika / plodnost
Avastin može umanjiti plodnost žena (vidjeti dijelove 4.6 i 4.8). Stoga se prije početka liječenja Avastinom treba razgovarati o terapijskim strategijama za očuvanje plodnosti s pacijentima reproduktivne dobi.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Učinak antineoplastičnih sredstava na farmakokinetiku bevacizumaba
Na temelju rezultata dobivenih populacijskom farmakokinetičkom analizom, nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije istodobne kemoterapije na farmakokinetiku Avastina.Nije bilo statistički značajnih ili klinički relevantnih razlika u klirensu Avastina u bolesnika koji su primali Avastin. U monoterapiji. koji su primali Avastin u kombinaciji s interferonom alfa-2a ili drugim kemoterapijama (IFL, 5-FU / LV, karboplatin / paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ili cisplatin / gemcitabin).
Učinak bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih lijekova
Rezultati ispitivanja interakcije s lijekovima nisu pokazali značajniji učinak bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog aktivnog metabolita SN38.
Rezultati ispitivanja na bolesnicima s metastatskim kolorektalnim karcinomom nisu pokazali značajan učinak bevacizumaba na farmakokinetiku kapecitabina i njegovih metabolita te na farmakokinetiku oksaliplatina, kako je utvrđeno slobodnom i ukupnom analizom platine.
Rezultati ispitivanja na bolesnicima s karcinomom bubrežnih stanica nisu pokazali značajan učinak bevacizumaba na farmakokinetiku interferona alfa-2a.
Potencijalni učinak bevacizumaba na farmakokinetiku cisplatina i gemcitabina proučavan je u bolesnika s neskvamoznim NSCLC-om. Rezultati studije pokazali su da bevacizumab nema značajan učinak na farmakokinetiku cisplatina. S obzirom na veliku varijabilnost među bolesnicima i uzorak. Ograničen, rezultati ove studije ne dopuštaju konačne zaključke o utjecaju bevacizumaba na farmakokinetiku gemcitabina.
Kombinacija bevacizumaba i oboljelog sunitiniba
U dva klinička ispitivanja metastatskog karcinoma bubrežnih stanica, mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA) prijavljena je u 7 od 19 pacijenata liječenih kombinacijom bevacizumaba (10 mg / kg svaka dva tjedna) i sunitinib malata (50 mg / dan).
MAHA je hemolitička bolest koja se može pojaviti fragmentacijom crvenih krvnih stanica, anemijom i trombocitopenijom. Osim toga, u nekih od ovih pacijenata primijećena je hipertenzija (uključujući hipertenzivne krize), povišeni kreatinin i neurološki simptomi. Sve ove manifestacije bile su reverzibilne nakon prestanka uzimanja bevacizumaba i oboljelog sunitiniba (vidi Hipertenzija, proteinurija i PRES u stavku 4.4).
Povezanost s terapijama na bazi platine ili taksana (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8)
Veće stope teške neutropenije, febrilne neutropenije ili infekcije sa ili bez teške neutropenije (uključujući i neke sa smrtnim ishodom) primijećene su uglavnom u bolesnika liječenih terapijama na bazi platine ili taksana u liječenju NSCLC-a i mBC-a.
Radioterapija
Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene radioterapije i Avastina nisu utvrđene.
EGFR monoklonska antitijela, u kombinaciji s kemoterapijskim shemama koje sadrže bevacizumab
Nisu provedena ispitivanja interakcija. EGFR monoklonska protutijela ne smiju se primjenjivati za liječenje mCRC-a u kombinaciji s režimima kemoterapije koji sadrže bevacizumab. Rezultati randomiziranih ispitivanja faze III, PACCE i CAIRO-2, u bolesnika s mCRC upućuju na to da je upotreba monoklonskih protutijela na EGFR panitumumab i cetuksimab, u kombinaciji s bevacizumabom zajedno s kemoterapijom, povezana sa smanjenjem preživljavanja. bez progresije (PFS) i / ili ukupnog preživljavanja (OS), te veće toksičnosti od bevacizumaba zajedno sa samo kemoterapijom.
04.6 Trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnoj dobi
Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom (i do 6 mjeseci nakon) liječenja.
Trudnoća
Nema podataka o kliničkim studijama o upotrebi bevacizumaba u trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije (vidjeti dio 5.3). Poznato je da IgG prolazi kroz placentu, a od Avastina se očekuje da inhibira fetalnu angiogenezu pa se smatra da uzrokuje teške kongenitalne abnormalnosti kada se primjenjuje tijekom trudnoće. Postmarketinški slučajevi abnormalnosti fetusa primijećeni su kod žena liječenih bevacizumabom kao monoterapija ili u kombinacija s poznatim embriotoksičnim kemoterapijskim lijekovima (vidjeti dio 4.8) Avastin je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3).
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuje li se bevacizumab u majčino mlijeko. Budući da se majčinski IgG izlučuje u mlijeko, a bevacizumab može poremetiti rast i razvoj djeteta (vidjeti dio 5.3), žene bi trebale prestati dojiti tijekom terapije i izbjegavati dojenje najmanje šest mjeseci nakon toga. Uzimanje posljednje doze Avastina.
Plodnost
Studije toksičnosti pri ponovljenim dozama na životinjama pokazale su da bevacizumab može imati štetan učinak na plodnost ženki (vidjeti dio 5.3). U studiji adjuvantnog liječenja faze III provedenoj u bolesnica s rakom debelog crijeva, "paralelna analiza u bolesnika u premenopauzi pokazala je" veću učestalost novih slučajeva zatajenja jajnika u skupini koja je primala bevacizumab nego u kontrolnoj skupini. Većina pacijenata oporavila je funkciju jajnika nakon prestanka liječenja bevacizumabom. Dugoročni učinci liječenja bevacizumabom na plodnost nisu poznati.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Ukupni sigurnosni profil Avastina temelji se na podacima prikupljenim u kliničkim ispitivanjima na više od 5200 pacijenata s različitim vrstama raka, uglavnom liječenih Avastinom u kombinaciji s kemoterapijom.
Najozbiljnije nuspojave bile su sljedeće:
• gastrointestinalna perforacija (vidjeti dio 4.4),
• krvarenje, uključujući plućno krvarenje / hemoptizu, koje je češće u bolesnika s nedrobnoćelijskim karcinomom pluća (vidjeti dio 4.4),
• arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4).
Najčešće opažene nuspojave u kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih Avastinom bile su hipertenzija, umor ili astenija, proljev i bol u trbuhu.
Analiza kliničkih podataka o sigurnosti ukazuje na to da će početak hipertenzije i proteinurije povezane s terapijom Avastinom vjerojatno ovisiti o dozi.
Popis nuspojava u obliku tablice
Nuspojave navedene u ovom odjeljku spadaju u sljedeće kategorije učestalosti: Vrlo česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 g
U tablicama 1 i 2 navedene su nuspojave povezane s uporabom Avastina u kombinaciji s različitim režimima kemoterapije u više indikacija.
Tablica 1 prikazuje sve nuspojave rangirane prema učestalosti čija je uzročna veza s Avastinom utvrđena na temelju:
• usporedne incidencije identificirane između skupina liječenja kliničkih ispitivanja (s razlikom od najmanje 10% u usporedbi s kontrolnom grupom za reakcije 1-5 stupnja NCI-CTCAE ili s razlikom od najmanje 2% u usporedbi s kontrolom za stupanj 3-5 reakcije prema "NCI-CTCAE),
• studije sigurnosti nakon odobrenja,
• spontano izvještavanje,
• epidemiološke / neintervencijske ili opservacijske studije,
• ili putem procjene pojedinačnih slučajeva.
Tablica 2 prikazuje učestalost teških nuspojava. Teške reakcije definirane su kao nuspojave s razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu skupinu u kliničkim ispitivanjima za reakcije stupnja 3-5 prema NCI-CTCAE. Tablica 2 također uključuje nuspojave koje se prema nositeljima MA smatraju klinički značajne ili ozbiljne.
Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet uključene su u tablicu 1 i tablicu 2, ako je primjenjivo. Detaljne informacije o ovim postmarketinškim reakcijama nalaze se u tablici 3.
Nuspojave su svrstane u odgovarajuću kategoriju učestalosti iz donjih tablica na temelju najveće učestalosti uočene u bilo kojoj indikaciji.
Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.
Neke od nuspojava su reakcije koje se obično javljaju kod kemoterapije; međutim Avastin može pogoršati te reakcije u kombinaciji s kemoterapijskim lijekovima. Primjeri uključuju sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije s pegiliranim liposomskim doksorubicinom ili kapecitabinom, perifernu senzornu neuropatiju s paklitakselom ili oksaliplatinom te poremećaj noktiju ili alopeciju s paklitakselom
Tablica 1 Nuspojave rangirane prema učestalosti
Kad su u kliničkim ispitivanjima događaji identificirani kao nuspojave bilo kojeg stupnja ili stupnja 3-5, zabilježena je najveća učestalost zabilježena u bolesnika. Podaci se ne prilagođavaju za različito trajanje liječenja.
a Za dodatne informacije pogledajte Tablicu 3 "Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet".
b Pojmovi predstavljaju skup događaja koji opisuju medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili željene pojmove MedDRA (Medicinski rječnik za regulatorne aktivnosti). Ova skupina medicinskih izraza može podrazumijevati istu temeljnu patofiziologiju (npr. Arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularnu nesreću, infarkt miokarda, prolazni ishemijski napad i druge arterijske tromboembolijske reakcije).
c Na temelju podstudije koja je uključivala 295 pacijenata iz NSABP-a C-08.
d Za dodatne informacije pogledajte sljedeći odjeljak "Dodatne informacije o specifičnim ozbiljnim nuspojavama".
e Rektovaginalne fistule su najčešće GI fistule.
Tablica 2 Teške nuspojave rangirane prema učestalosti
Tablica 2 prikazuje učestalost teških nuspojava. Teške reakcije definirane su kao nuspojave s razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu skupinu u kliničkim ispitivanjima za reakcije stupnja 3-5 NCI-CTCAE. Tablica 2 također uključuje nuspojave koje razmatraju MAH biti klinički značajan ili težak. Ove klinički značajne nuspojave zabilježene su u kliničkim ispitivanjima, ali reakcije stupnja 3-5 nisu dosegle prag razlike od najmanje 2% u usporedbi s kontrolnom grupom.Tablica 2 također uključuje klinički značajne nuspojave uočene samo u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, stoga učestalost i stupanj prema NCI-CTCAE nisu poznati. Stoga su te klinički značajne reakcije uključene u tablicu 2 u koloni koja nosi naslov "Učestalost nije poznata".
a Uvjeti predstavljaju skup događaja koji opisuju medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili željene pojmove MedDRA (Medicinski rječnik za regulatorne aktivnosti). Ova skupina medicinskih izraza može podrazumijevati istu temeljnu patofiziologiju (npr. Arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularnu nesreću, infarkt miokarda, prolazni ishemijski napad i druge arterijske tromboembolijske reakcije).
b Za dodatne informacije pogledajte sljedeći odjeljak "Dodatne informacije o specifičnim ozbiljnim nuspojavama".
c Za dodatne informacije pogledajte Tablicu 3 "Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet"
d Rektovaginalne fistule najčešće su GI-vaginalne fistule.
Opis specifičnih ozbiljnih nuspojava
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (vidjeti dio 4.4)
Terapija Avastinom povezana je s teškim epizodama gastrointestinalne perforacije.
U kliničkim ispitivanjima zabilježene su perforacije probavnog trakta s "incidencijom manjom od 1% u bolesnica s metastatskim rakom dojke ili s nedrobnoćelijskim i ne-skvamoznim karcinomom pluća, do 2,0% u bolesnika s metastatskim karcinomom bubrega ili u bolesnika s pacijenti s rakom jajnika koji su na liječenju prve linije i do 2,7% (uključujući gastrointestinalnu fistulu i apsces) u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. U kliničkom ispitivanju bolesnika s trajnim, ponavljajućim ili metastatskim rakom vrata maternice (studija GOG-0240), perforacije GI (svih stupnjeva) zabilježene su u 3,2% pacijenata, od kojih su svi prethodno bili podvrgnuti zračenju zdjelice.
Vrsta i ozbiljnost ovih događaja bili su različiti: od prisutnosti slobodnog zraka otkrivenog izravnom abdominalnom radiografijom, koja je nestala bez ikakvog liječenja, do perforacije crijeva s trbušnim apscesom i fatalnim ishodom. U nekim slučajevima postojala je temeljna upala trbuha zbog čira na želucu, nekroze tumora, divertikulitisa ili kolitisa povezanog s kemoterapijom.
Otprilike jedna trećina teških slučajeva gastrointestinalne perforacije bila je fatalna. Ova brojka predstavlja 0,2% -1% svih pacijenata liječenih Avastinom.
Gastrointestinalne fistule (bilo kojeg stupnja) zabilježene su u kliničkim ispitivanjima s Avastinom s "maksimalnom učestalošću od 2% u pacijenata s rakom jajnika i metastatskim kolorektalnim karcinomom. Međutim, takve su fistule bile rjeđe prijavljene u bolesnika s drugim vrstama raka.
Vagino-gastrointestinalne fistule u studiji GOG-0240
U studiji provedenoj na bolesnicima s trajnim, ponavljajućim ili metastatskim rakom vrata maternice, učestalost GI fistula bila je 8,3% u bolesnika liječenih Avastinom i 0,9% u bolesnika u kontrolnoj ruci. Svi su prethodno bili podvrgnuti zračenju zdjelice Učestalost vagino-gastrointestinalnog fistule u skupini liječenih Avastin + kemoterapijom bile su veće u bolesnika s relapsom u prethodno ozračenim područjima (16,7%) nego u bolesnika s relapsom u područjima koja nisu podvrgnuta zračenju. do prethodnog zračenja (3,6%). Odgovarajuće učestalosti u kontrolnoj skupini koja je primala samo kemoterapiju bile su 1,1% u odnosu na. 0,8% Pacijenti koji razviju GI-vaginalne fistule također mogu doživjeti crijevnu opstrukciju i zahtijevati operaciju i pakiranje stome.
Fistule koje nisu GI (vidjeti dio 4.4)
Terapija Avastinom povezana je s teškim epizodama fistula, od kojih su neke bile smrtonosne.
U kliničkom ispitivanju u bolesnika s trajnim, ponavljajućim ili metastatskim rakom vrata maternice (GOG-240), ne-gastrointestinalne fistule koje su utjecale na žensku rodnicu, mjehur ili genitalni trakt zabilježene su u 1,8% pacijenata liječenih Avastinom. I u 1,4% pacijenata u upravljačkoj ruci.
Manje česte manifestacije (≥ 0,1% - bilijarne) uočene su kod različitih indikacija. U postmarketinškom iskustvu zabilježene su i fistule.
Zabilježene su reakcije u različitim vremenskim razdobljima tijekom terapije, u rasponu od tjedan dana do više od godinu dana nakon početka liječenja Avastinom, pri čemu se većina reakcija javlja unutar prvih 6 mjeseci terapije.
Proces ozdravljenja (vidjeti dio 4.4)
Budući da terapija Avastinom može negativno utjecati na proces ozdravljenja, pacijenti koji su bili podvrgnuti velikoj operaciji u prethodnih 28 dana bili su isključeni iz studija faze III.
U kliničkim ispitivanjima metastatskog raka debelog crijeva ili rektuma nije bilo dokaza o povećanom riziku od postoperativnog krvarenja ili komplikacija u procesu ozdravljenja u pacijenata koji su bili podvrgnuti velikoj operaciji 28 do 60 dana prije početka liječenja Avastinom. "Povećana incidencija postoperativno krvarenje ili komplikacije u procesu ozdravljenja koje su se pojavile unutar 60 dana od velike operacije zabilježene su u pacijenata liječenih Avastinom u vrijeme operacije.Učestalost se kretala između 10% (4/40) i 20% (3/15).
Prijavljene su ozbiljne komplikacije zacjeljivanja rana, uključujući anastomotske komplikacije, od kojih su neke bile smrtonosne.
U metastatskim ili lokalno ponavljajućim studijama raka dojke, komplikacije ozdravljenja stupnja 3-5 uočene su u do 1,1% pacijenata liječenih Avastinom u usporedbi s do 0,9% pacijenata kontrolne skupine (NCI-CTCAE v.3).
U kliničkim ispitivanjima raka jajnika, komplikacije zacjeljivanja rana stupnja 3-5 primijećene su u do 1,2% pacijenata u ruci s bevacizumabom u odnosu na. 0,1% kontrolne ruke (NCI-CTCAE v.3).
Hipertenzija (vidjeti dio 4.4)
Veća incidencija hipertenzije (svih stupnjeva) do 42,1% primijećena je u bolesnika liječenih Avastinom u kliničkim studijama u usporedbi s 14% u onih koji su liječeni kontrolom. Hipertenzija stupnja 3 i 4 (koja zahtijeva oralne antihipertenzivne lijekove) opažena je u 0,4% -17,9% pacijenata liječenih Avastinom. Hipertenzija 4. stupnja (hipertenzivna kriza) dogodila se u 1,0% pacijenata liječenih Avastinom i kemoterapijom u usporedbi s 0,2% pacijenata liječenih samo istom kemoterapijom (NCI-CTCAE v.3).
Općenito, hipertenzija je adekvatno kontrolirana oralnim antihipertenzivima, poput inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima, diuretika i blokatora kalcijevih kanala. Ovaj je događaj rijetko rezultirao prekidom liječenja Avastinom ili hospitalizacijom.
Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi hipertenzivne encefalopatije, od kojih su neki bili smrtonosni.
Rizik od hipertenzije povezane s terapijom Avastinom nije bio povezan s osnovnim karakteristikama pacijenata, temeljnom bolešću ili istodobnom terapijom.
Sindrom stražnje reverzibilne encefalopatije "." (PRITISNI) (vidjeti dio 4.4)
U rijetkim slučajevima, tijekom liječenja pacijenata s Avastinom prijavljeni su znakovi i simptomi povezani s PRES -om, rijetkim neurološkim poremećajem. Manifestacije mogu uključivati napadaje, glavobolju, promijenjeni mentalni status, smetnje vida ili kortikalno sljepilo, sa ili bez pridružene hipertenzije. Klinička slika PRES -a često je nespecifična pa dijagnoza PRES -a zahtijeva potvrdu snimanjem mozga, po mogućnosti magnetskom rezonancijom (MRI).
Kod pacijenata za koje se sumnja da imaju PRES, preporučuje se rano prepoznavanje specifičnih simptoma i njihovo liječenje, uključujući kontrolu hipertenzije (ako je povezana s teškom nekontroliranom hipertenzijom), uz prekid terapije bevacizumabom. Simptomi se obično povlače ili poboljšavaju u roku od nekoliko dana nakon prestanka liječenja, iako su neki pacijenti doživjeli neke neurološke posljedice. Sigurnost povezana s ponovnim započinjanjem terapije Avastinom u pacijenata koji su prethodno imali PRES nije poznata.
U svim kliničkim ispitivanjima prijavljeno je osam slučajeva PRES -a. Dva od osam slučajeva nisu imali radiološku potvrdu MRI.
Proteinurija (vidjeti dio 4.4)
U kliničkim studijama proteinurija je pronađena između 0,7% i 38% pacijenata liječenih Avastinom.
Proteinurija se očitovala ozbiljnošću koja se kretala od klinički asimptomatske, prolazne proteinurije u tragovima do nefrotskog sindroma; u većini slučajeva to je bila proteinurija 1. stupnja (NCI-CTCAE v.3). Proteinurija stupnja 3 prijavljena je u do 8,1% liječenih pacijenata, a proteinurija stupnja 4 (nefrotski sindrom) u 1,4% liječenih pacijenata. Proteinurija uočena u kliničkim ispitivanjima s Avastinom nije bila povezana s zatajenjem bubrega i rijetko je zahtijevala trajni prekid terapije. Preporučuje se provjera proteinurije prije početka terapije Avastinom. U mnogim kliničkim studijama razine proteinurije ≥ 2 g / 24 sata dovele su do prekida liječenja Avastin sve dok razina ne padne ispod 2 g / 24 h.
Hemoragija (vidjeti dio 4.4)
U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije, ukupna incidencija reakcija krvarenja NCI-CTCAE v.3 stupnja 3-5 bila je u rasponu od 0,4% do 6,9% u bolesnika liječenih Avastinom u usporedbi s najviše 4,5% pacijenata u kontrolnoj skupini s kemoterapijom.
U kliničkom ispitivanju u bolesnika s trajnim, ponavljajućim ili metastatskim rakom vrata maternice (studija GOG-0240), hemoragijske reakcije stupnja 3-5 prijavljene su u do 8,3% pacijenata liječenih Avastinom u kombinaciji s paklitakselom. I topotekanom u odnosu na maksimalno 4,6% pacijenata liječenih paklitakselom i topotekanom.
Hemoragijske reakcije uočene u kliničkim ispitivanjima bile su uglavnom krvarenje povezane s tumorom (vidi dolje) i manje mukokutano krvarenje (npr. Epistaksa).
Krvarenje povezano s tumorom (vidjeti dio 4.4)
Masivno ili veće plućno krvarenje / hemoptiza uočeno je uglavnom u studijama na bolesnika s nedrobnoćelijskim karcinomom pluća (NSCLC). Mogući čimbenici rizika uključuju: histologiju pločastih stanica, liječenje antireumatskim / protuupalnim lijekovima, liječenje antikoagulansima, prethodnu radioterapiju, terapiju Avastinom, povijest ateroskleroze, središnje mjesto tumora i kavitaciju tumora prije ili tijekom terapije. Jedine varijable koje su pokazale statistički značajne korelacije s krvarenjem bile su terapija Avastinom i histologija pločastih stanica. Pacijenti s NSCLC -om s potvrđenom histologijom pločastih stanica ili mješovitih pločastih stanica bili su isključeni iz sljedećih faza III., Dok su uključeni bolesnici s nepoznatom histologijom tumora.
U bolesnika s NSCLC -om, isključujući one s pretežno pločastom histologijom, otkrivene su reakcije svih stupnjeva, s učestalošću do 9% pri liječenju Avastinom i kemoterapijom, u usporedbi s 5% u bolesnika liječenih samo kemoterapijom. 3-5 reakcija opaženo je u do 2,3% pacijenata liječenih Avastinom i kemoterapijom u usporedbi s
Gastrointestinalna krvarenja, uključujući rektalno krvarenje i melaenu, prijavljena su u bolesnika s kolorektalnim rakom i ocijenjena su kao krvarenja povezana s tumorom.
Krvarenje povezano s tumorom također je rijetko prijavljeno kod drugih vrsta i lokacija tumora, uključujući slučajeve krvarenja u središnjem živčanom sustavu (CNS) u bolesnika s metastazama u središnjem živčanom sustavu (vidjeti dio 4.4).
Učestalost krvarenja u središnji živčani sustav u bolesnika s neliječenim metastazama u središnjem živčanom sustavu koji su primali bevacizumab nije prospektivno procijenjena u randomiziranim kliničkim ispitivanjima. , u usporedbi s 1 slučajem (stupanj 5) od 96 pacijenata (1%) koji nisu bili izloženi bevacizumabu. U dvije kasnije studije na bolesnicima s prethodno liječenim metastazama u mozgu (u koje je bilo uključeno približno 800 pacijenata), jedan slučaj krvarenja u središnji živčani sustav stupnja 2 dogodio se u 83 bolesnika liječenih bevacizumabom (1,2%) u vrijeme analize. privremeni (NCI-CTCAE, v.3).
U svim kliničkim ispitivanjima s Avastinom, "mukokutano krvarenje primijećeno je u do 50% pacijenata liječenih Avastinom. Većina njih bili su krvarenja iz nosa NCI-CTCAE v.3 stupnja 1. koja su trajala manje od 5 minuta i nestala su bez liječničke intervencije i bez potrebno je promijeniti raspored doziranja Avastina. Klinički podaci o sigurnosti ukazuju na to da učestalost manjeg mukokutanog krvarenja (npr. Epistaksa) može ovisiti o dozi.
Manje reakcije mukokutanog krvarenja na drugim mjestima također su zabilježene rjeđe; na primjer krvarenje gingive ili rodnice.
Tromboembolija (vidjeti dio 4.4)
Arterijska tromboembolija: "Povećana incidencija arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući cerebrovaskularne nesreće, infarkt miokarda, prolazni ishemijski napadi i druge arterijske tromboembolijske reakcije, primijećena je u svih indikacija.
U kliničkim ispitivanjima, ukupna incidencija arterijskih tromboembolijskih reakcija bila je do 3,8% u skupinama koje su sadržavale Avastin u usporedbi s do 1,7% u kontrolnim skupinama za kemoterapiju. Smrtonosni događaji zabilježeni su u 0,8% pacijenata liječenih Avastinom u usporedbi s 0,5% pacijenata liječenih samo kemoterapijom.Cerebrovaskularne nezgode (uključujući prolazne ishemijske napade) zabilježene su u do 2,3% pacijenata liječenih Avastinom u kombinaciji s kemoterapijom u usporedbi s 0,5% pacijenata liječenih samo kemoterapijom. Infarkt miokarda zabilježen je u 1,4% pacijenata liječenih Avastinom u kombinaciji s kemoterapijom u usporedbi s 0,7% bolesnika liječenih samo kemoterapijom.
U kliničko ispitivanje koje je procjenjivalo Avastin u kombinaciji s 5-fluorouracilom / folinskom kiselinom, AVF2192g, uključeni su bolesnici s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nisu bili kandidati za liječenje irinotekanom. U ovoj studiji arterijske tromboembolijske reakcije opažene su u 11% (11/100) pacijenata u usporedbi s 5,8% (6/104) u kontrolnoj skupini s kemoterapijom.
Venska tromboembolija: U kliničkim ispitivanjima incidencija venskih tromboembolijskih reakcija bila je slična u bolesnika liječenih Avastinom u kombinaciji s kemoterapijom u usporedbi s onima koji su se liječili samo kontrolnom kemoterapijom.Venske tromboembolijske reakcije uključuju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i tromboflebitis.
U kliničkim studijama za sve indikacije, ukupna incidencija venskih tromboembolijskih reakcija kretala se od 2,8% do 17,3% pacijenata liječenih Avastinom u usporedbi s 3,2% -15,6% u kontrolnim skupinama.
Venske tromboembolijske reakcije stupnja 3-5 (NCI-CTCAE v.3) zabilježene su u do 7,8% pacijenata liječenih kemoterapijom plus bevacizumabom u usporedbi s do 4,9% pacijenata liječenih samo kemoterapijom (u različitim indikacijama, uz iznimka od trajnog, ponavljajućeg ili metastatskog raka vrata maternice).
U kliničkom ispitivanju u bolesnika s trajnim, ponavljajućim ili metastatskim rakom vrata maternice (studija GOG-0240), venski tromboembolijski događaji stupnja 3-5 zabilježeni su u do 15,6% pacijenata liječenih Avastinom u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom u odnosu na maksimalnih 7,0. % pacijenata liječenih paklitakselom i cisplatinom.
Pacijenti koji su doživjeli vensku tromboembolijsku reakciju mogu imati veći rizik od recidiva ako primaju Avastin u kombinaciji s kemoterapijom nego samo kemoterapijom.
Kongestivno zatajenje srca (ICC):
U kliničkim ispitivanjima s Avastinom, kongestivno zatajenje srca (CHF) dogodilo se u svim do sada proučenim indikacijama raka, ali uglavnom se javljalo u bolesnica s metastatskim rakom dojke. U četiri studije faze III (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u bolesnika s metastazama prijavljen je rak dojke 3 stupnja (NCI-CTCAE v.3) ili viši s "učestalošću do 3,5% pacijenata liječenih Avastinom u kombinaciji s kemoterapijom u usporedbi s najviše 0,9% u kontrolnim skupinama. Za pacijente uključene u studiju AVF3694g liječene antraciklinima istodobno s bevacizumabom, učestalost CHF stupnja 3 ili više za dotični bevacizumab i kontrolnu grupu bila je slična onoj koja je primijećena u drugim ispitivanjima metastatskog karcinoma dojke: 2,9% u skupini koja je primala antraciklin + bevacizumab i 0 %u skupini koja je primala antraciklin + placebo. Osim toga, u studiji AVF3694g, opažena incidencija bilo kojeg stupnja CHF -a bila je slična za skupinu antraciklin + Avastin (6, 2%) i za grupu s antraciklinom i placebom (6,0%).
Većina pacijenata koji su razvili CHF tijekom kliničkih ispitivanja mBC pokazala je poboljšanje simptoma i / ili funkcije lijeve klijetke nakon odgovarajuće medicinske terapije.
U većini kliničkih ispitivanja s Avastinom, bolesnici s već postojećom NYHA stadiju II-IV CHF (New York Heart Association) isključeni su i stoga nema dostupnih podataka o riziku od CHF -a u ovoj populaciji.
Prethodna izloženost antraciklinima i / ili prethodna radioterapija stijenke prsnog koša mogu predstavljati čimbenike rizika za razvoj CHF -a.
Povećana incidencija CHF -a primijećena je u kliničkom ispitivanju u bolesnika s difuznim limfomom velikih B stanica kada su se liječili bevacizumabom u kombinaciji s kumulativnom dozom doksorubicina većom od 300 mg / m2. Ova studija III. Faze imala je za cilj usporediti rituksimab / ciklofosfamid / doksorubicin / vinkristin / prednizon (R-CHOP) u kombinaciji s bevacizumabom s R-CHOP-om bez bevacizumaba. Iako je incidencija koronarne srčane insuficijencije bila veća u obje ispitivane grupe nego što je prethodno primijećeno za doksorubin, postotak je bio veći u skupini koja je primala R-CHOP i bevacizumab. Ovi rezultati ukazuju na to da je potrebno pažljivo razmotriti kliničko promatranje s odgovarajućom kardiološkom procjenom u bolesnika izloženih kumulativne doze doksorubicina veće od 300 mg / m2 u kombinaciji s bevacizumabom.
Reakcije preosjetljivosti / reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.4 i Postmarketinško iskustvo pod, ispod)
U nekim kliničkim ispitivanjima zabilježene su češće reakcije anafilaktičkog ili anafilaktoidnog tipa u bolesnika koji su primali Avastin u kombinaciji s kemoterapijom nego u onih koji su primali samo kemoterapiju. Učestalost ovih reakcija u nekim kliničkim ispitivanjima s Avastinom je uobičajena (do 5% pacijenata liječenih bevacizumabom).
Infekcije
U kliničkom ispitivanju u bolesnika s trajnim, ponavljajućim ili metastatskim rakom vrata maternice (studija GOG-0240), infekcije stupnja 3-5 prijavljene su u do 24% pacijenata liječenih Avastinom u kombinaciji s paklitakselom i topotekanom u odnosu na maksimalnih 13% bolesnici liječeni paklitakselom i topotekanom.
Zatajenje jajnika / plodnost (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6)
U studiji faze III NSABP C-08 s Avastinom u adjuvantnom liječenju u pacijenata s rakom debelog crijeva, učestalost novih slučajeva zatajenja jajnika, definiranih kao amenoreja koja traje 3 mjeseca ili dulje, s razinama FSH u krvi ≥ 30 mIU / ml i negativno na serumski test trudnoće β-HCG, analiziran je u 295 žena u premenopauzi.Novi slučajevi zatajenja jajnika zabilježeni su u 2,6% pacijenata liječenih mFOLFOX-6 u usporedbi s 39% u skupini bolesnica liječenih mFOLFOX-6 + bevacizumabom. do kraja liječenja bevacizumabom, funkcija jajnika se oporavila u 86,2% ispitanih pacijenata. Dugoročni učinci bevacizumaba na plodnost nisu poznati.
Promjene laboratorijskih parametara
Liječenje Avastinom može biti povezano sa smanjenjem broja neutrofila i bijelih krvnih stanica te prisutnošću proteina u urinu.
U svim kliničkim ispitivanjima došlo je do sljedećih promjena stupnja 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) u laboratorijskim parametrima u pacijenata liječenih Avastinom s najmanje 2% razlike u odnosu na odgovarajuće kontrolne skupine: hiperglikemija, smanjeni hemoglobin, hipokalijemija, hiponatrijemija , smanjen broj bijelih krvnih stanica, povećan međunarodni normalizirani omjer (INR).
Druge posebne populacije
Stariji pacijenti
U randomiziranim kliničkim ispitivanjima, dob> 65 godina bila je povezana s povećanim rizikom od razvoja arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući cerebrovaskularne nesreće (ACV), prolazne ishemijske napade (TIA) i infarkt miokarda (MI). bolesnici stariji od 65 godina bili su leukopenije i trombocitopenije 3-4 stupnja (NCI-CTCAE v.3), neutropenije, proljeva, mučnine, glavobolje i umora bilo kojeg stupnja u usporedbi s liječenim bolesnicima u dobi ≤ 65 godina s Avastinom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 pod naslovom Tromboembolija). U jednom kliničkom ispitivanju incidencija hipertenzije stupnja ≥ 3 bila je dvostruko veća u bolesnika starijih od 65 godina nego u mlađoj dobnoj skupini (
U starijih bolesnika (> 65 godina) liječenih Avastinom nije bilo veće učestalosti drugih reakcija, uključujući gastrointestinalnu perforaciju, komplikacije u procesu ozdravljenja, CHF i krvarenje u usporedbi sa bolesnicima u dobi ≤ 65 godina liječenima Avastinom.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost Avastina u djece i adolescenata nije utvrđena.
Postmarketinško iskustvo
Tablica 3 Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet
* ako je navedeno, učestalost je izvedena iz podataka kliničkih ispitivanja
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje. "Adresa http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje
Najveća doza procijenjena kod ljudi (20 mg / kg tjelesne težine, intravenozno svaka 2 tjedna) povezana je s teškom migrenom u mnogih pacijenata.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: antineoplastična i imunomodulacijska sredstva, antineoplastična sredstva, druga antineoplastična sredstva, monoklonska protutijela, ATC oznaka: L01XC07.
Mehanizam djelovanja
Bevacizumab vezanjem na faktor rasta vaskularnih endotelnih stanica (VEGF), ključni promotor vaskulogeneze i "angiogeneze, sprječava njegovo vezivanje za receptore, Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2). površini endotelnih stanica. Blokiranje biološke aktivnosti VEGF -a suzbija vaskularizaciju tumora, normalizira zaostalu vaskularizaciju tumora i inhibira stvaranje nove vaskularizacije, čime se sprječava rast tumora.
Farmakodinamički učinci
Primjena bevacizumaba ili njegovih odgovarajućih mišjih antitijela u modelima ksenografta tumora kod golih miševa pokazala je "opsežnu antitumorsku aktivnost kod karcinoma ljudi, uključujući one debelog crijeva, dojke, gušterače i prostate. Progresija metastatske bolesti je blokirana i smanjena mikrovaskularna propusnost.
Klinička učinkovitost
Metastatski rak debelog crijeva ili rektuma (mCRC)
Sigurnost i djelotvornost preporučene doze (5 mg / kg tjelesne težine svaka dva tjedna) u metastatskom karcinomu debelog crijeva ili rektuma proučavana je u tri randomizirana, aktivno kontrolirana klinička ispitivanja, u kombinaciji s kemoterapijom prve linije na bazi fluoropirimidina Avastin kombinirano je s dva režima kemoterapije:
• Studija AVF2107g: tjedna primjena irinotekana / bolusa 5-fluorouracila / folinske kiseline (IFL) tijekom ukupno 4 tjedna svakog 6-tjednog ciklusa (Saltzov režim).
• Ispitivanje AVF0780g: u kombinaciji s bolus 5-fluorouracilom / folinskom kiselinom (5-FU / FA) ukupno 6 tjedana svakog 8-tjednog ciklusa (režim Roswell Parka).
• Ispitivanje AVF2192g: u kombinaciji s bolus 5-FU / FA za ukupno 6 tjedana svakog 8-tjednog ciklusa (režim Roswell Parka) kod pacijenata za koje se smatra da nisu optimalni kandidati za liječenje prvom linijom irinotekana.
Tri dodatne studije provedene su s bevacizumabom u bolesnika s mCRC-om: prva linija (NO16966), druga linija u bolesnika koji nisu prethodno bili liječeni bevacizumabom (E3200) i druga linija u bolesnika koji su prethodno bili liječeni bevacizumabom prve linije koji su je napredovao (ML18147). U tim je studijama bevacizumab davan u kombinaciji s FOLFOX-4 (5FU / LV / oksaliplatin), XELOX-om (kapecitabin / oksaliplatin) i fluoropirimidinom / irinotekanom ili fluoropirimidinom / oksaliplatinom, prema sljedećim režimima doziranja:
• NO16966: Avastin 7,5 mg / kg tjelesne težine svaka 3 tjedna u kombinaciji s oralnim kapecitabinom i intravenoznim oksaliplatinom (XELOX) ili Avastin 5 mg / kg svaka 2 tjedna u kombinaciji s leukovorinom plus bolus 5 -fluorouracil, nakon čega slijedi 5 -fluorouracil kao infuzija, s intravenskim oksaliplatinom (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg / kg tjelesne težine svaka 2 tjedna u kombinaciji s leukovorinom i bolus 5-fluorouracilom, nakon čega slijedi infuzija 5-fluorouracila, s intravenoznim oksaliplatinom (FOLFOX-4) u pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni bevacizumabom.
ML18147: Avastin 5,0 mg / kg tjelesne težine svaka 2 tjedna ili Avastin 7,5 mg / kg tjelesne težine svaka 3 tjedna u kombinaciji s fluoropirimidinom / irinotekanom ili fluoropirimidinom / oksaliplatinom u bolesnika s progresijom bolesti nakon liječenja prvom linijom s bevacizumabom. Uporaba režima koji sadrži irinotekan ili oksaliplatin promijenjena je ovisno o prvoj liniji uporabe oksaliplatina ili irinotekana.
AVF2107g
Ovo randomizirano, dvostruko slijepo, aktivno slijedeće, klinički ispitivanje faze III procijenilo je kombinaciju Avastina s IFL-om u prvom redu liječenja metastatskog raka debelog crijeva ili rektuma. Osamsto trinaest pacijenata randomizirano je za primanje IFL-a. (ruka 1) ili IFL + Avastin (5 mg / kg svaka 2 tjedna, ruka 2). Treća skupina od 110 pacijenata primila je bolus 5-FU / FA + Avastin (ruka 3). Upis u grupu 3 je očekivano prekinut , nakon što je sigurnost Avastina u kombinaciji s IFL režimom uspostavljena i smatrana prihvatljivom. Svi tretmani su nastavljeni do progresije bolesti. Ukupna prosječna dob bila je 59,4 godine; 56,6% pacijenata imalo je a status izvedbe ECOG od 0, 43% imao je razinu 1, a 0,4% razinu 2. 15,5% je prethodno bilo na radioterapiji, a 28,4% na kemoterapiji.
Sveukupno preživljavanje bio je primarni cilj procjene učinkovitosti u studiji. Dodavanje Avastina režimu IFL-a rezultiralo je statistički značajnim povećanjem ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije i ukupne stope odgovora (vidi tablicu 4.) Klinička korist, mjerena ukupnim preživljavanjem, opažena je u svim podskupinama unaprijed navedenih pacijenata , uključujući one definirane prema dobi, spolu, status izvedbe, mjesto primarnog tumora, broj zahvaćenih organa i trajanje metastatske bolesti.
Rezultati učinkovitosti Avastina u kombinaciji s IFL kemoterapijom prikazani su u tablici 4.
Tablica 4 Rezultati učinkovitosti iz studije AVF2107g
do 5 mg / kg svaka 2 tjedna
b U odnosu na upravljačku polugu
Među 110 pacijenata randomiziranih u Arm 3 (5-FU / FA + Avastin) prije prestanka uzimanja ove ruke, medijan ukupnog preživljenja bio je 18,3 mjeseca, a medijan preživljavanja bez progresije bio je 8,8 mjeseci.
AVF2192g
Ova randomizirana, faza II, dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana klinička studija procjenjivala je učinkovitost i sigurnost Avastina u kombinaciji s 5-FU / folinskom kiselinom u liječenju prve linije metastatskog kolorektalnog karcinoma kod pacijenata koji nisu bolesnici. Smatra se optimalnim kandidatima za irinotekana prve linije. Sto i pet pacijenata randomizirano je u 5-FU / FA + placebo grupu, a 104 bolesnika u 5-FU / FA + Avastin (5 mg / kg svaka 2 tjedna). Svi tretmani su nastavljeni Dodavanje Avastina 5 mg / kg svaka dva tjedna 5-FU / FA rezultiralo je većom stopom objektivnog odgovora, značajno dužim preživljavanjem bez progresije i tendencijom duljeg preživljavanja od samo kemoterapije 5-FU / FA.
AVF0780g
Ovo randomizirano, aktivno kontrolirano, otvoreno kliničko ispitivanje faze II, ocjenjivalo je Avastin u kombinaciji s 5-FU / FA u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. Prosječna dob bila je 64 godine. 19% pacijenata prethodno je primalo kemoterapiju, a 14% radioterapiju. Sedamdeset jedan pacijent je randomiziran da prima ili 5-FU / FA u bolusu ili kombinaciju 5-FU / FA. + Avastin (5 mg / kg svaka 2 tjedna). Treća skupina od 33 bolesnika primala je bolus 5-FU / FA + Avastin (10 mg / kg svaka 2 tjedna). Bolesnici su se liječili do progresije bolesti. krajnja točka primarni fokus istraživanja bio je objektivna stopa odgovora i preživljavanje bez progresije. Dodavanje Avastina 5 mg / kg svaka dva tjedna u 5-FU / FA rezultiralo je većom stopom objektivnog odgovora, dužim preživljavanjem bez progresije i trendom prema duljem preživljavanju u usporedbi sa samo kemoterapijom 5-FU / FA (vidi Tablicu 5) Ova učinkovitost podaci su u skladu s nalazima u studiji AVF2107g.
Podaci o učinkovitosti iz studija AVF0780g i AVF2192g, koji su procjenjivali primjenu Avastina u kombinaciji s kemoterapijom 5-FU / FA, sažeti su u Tablici 5.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Avastin nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No, pri primjeni Avastina prijavljeni su somnolencija i sinkopa (vidjeti tablicu 1. odjeljak 4.8.) Pacijente koji imaju simptome koji utječu na njihov vid ili koncentraciju ili njihovu sposobnost reagiranja treba savjetovati da ne voze i ne rukuju strojevima do simptomi nestaju.
Tablica 5 Podaci o učinkovitosti iz studija AVF0780g i AVF2192g
NO16966
Ovo je bila faza III, randomizirana, dvostruko slijepa (za bevacizumab) studija koja je procjenjivala Avastin 7,5 mg / kg u kombinaciji s oralnim kapecitabinom i i.v. oksaliplatinom. (XELOX), koji se daje u 3-tjednim ciklusima, ili Avastin 5 mg / kg u kombinaciji s leukovorinom i bolusnim 5-fluorouracilom, nakon čega slijedi infuzijski 5-fluorouracil, s oksaliplatinom i.v. (FOLFOX-4) daje se u ciklusima od 2 tjedna. Studija se sastojala od dvije faze: početnog dijela s 2 kraka (dio I) u kojem su pacijenti randomizirani u dvije različite grupe liječenja (XELOX i FOLFOX-4), i sljedećeg dijela s 4 kraka 2 x 2 faktorijala (dio II) gdje bolesnici su randomizirani u četiri grupe liječenja (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). U drugom dijelu, dodjela liječenja bila je dvostruko slijepa u odnosu na primjenu Avastina.
Otprilike 350 pacijenata randomizirano je u svako od četiri kraka studije u II. Dijelu studije.
Tablica 6 Režimi liječenja u studiji NO16966 (mCRC)
Primarni parametar za procjenu učinkovitosti studije bilo je trajanje preživljavanja bez progresije bolesti. U ovoj studiji postojala su dva različita primarna cilja: dokazati da XELOX nije inferioran u odnosu na FOLFOX-4 i pokazati da Avastin u kombinaciji s FOLFOX- kemoterapija.4 ili XELOX bio je bolji od same kemoterapije. Ostvarena su oba primarna cilja:
• Neinferiornost grupa koje sadrže XELOX u usporedbi s grupama koje sadrže FOLFOX-4 u ukupnoj usporedbi je pokazana u smislu preživljavanja bez progresije i ukupnog preživljavanja u prihvatljivoj populaciji koja se tretira prema protokolu.
• Superiornost ruku koje sadrže Avastin u odnosu na ruke samo s kemoterapijom u ukupnoj usporedbi pokazana je u smislu preživljavanja bez progresije u populaciji ITT (Tablica 7).
Sekundarne analize PFS -a, temeljene na procjeni odgovora pacijenata na liječenje, potvrdile su značajno superiornu kliničku korist za pacijente liječene Avastinom (analize prikazane u tablici 7), u skladu sa statistički značajnom koristi uočenom u objedinjenoj analizi.
Tablica 7 Ključni rezultati učinkovitosti za "analizu superiornosti (ITT populacija". "Studija NO16966)
* Sveukupna analiza preživljenja pri prekidu kliničkog stanja na dan 31. siječnja 2007
** Primarna analiza pri prekidu kliničkog stanja 31. siječnja 2006
a U odnosu na kontrolni krak
U podskupini liječenoj FOLFOX-om, medijan PFS-a bio je 8,6 mjeseci u bolesnika liječenih placebom i 9,4 mjeseca u pacijenata liječenih bevacizumabom, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; p-vrijednost = 0,1871, dok su odgovarajući rezultati u podskupini tretiranoj XELOX-om bili 7,4 vs. 9,3 mjeseca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p-vrijednost = 0,0026.
U podskupini FOLFOX-a medijan ukupnog preživljenja bio je 20,3 mjeseca u bolesnika liječenih placebom i 21,2 mjeseca u pacijenata liječenih bevacizumabom, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p-vrijednost = 0,4937, dok su odgovarajući rezultati u podskupini tretiranoj XELOX-om bili 19,2 vs. 21,4 mjeseca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; p-vrijednost = 0,0698.
ECOG E3200
Ovo je randomizirano, otvoreno kontrolirano ispitivanje faze III koje ocjenjuje Avastin 10 mg / kg u kombinaciji s leukovorinom i bolus 5-fluorouracilom, nakon čega slijedi infuzijski 5-fluorouracil s i.v. oksaliplatinom. (FOLFOX-4), koji se daje u ciklusima od 2 tjedna u prethodno liječenih pacijenata (druga linija) s uznapredovalim kolorektalnim karcinomom. U krajevima kemoterapije, režim FOLFOX-4 je korišten u istim dozama i rasporedu koji su prikazani u tablici 6 za studiju NO16966.
Primarni parametar učinkovitosti studije bilo je ukupno preživljenje definirano kao vrijeme od randomizacije do smrti iz bilo kojeg uzroka. Osamsto dvadeset i devet pacijenata je randomizirano (samo 292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 i 244 Avastin). .) Dodavanje Avastina režimu FOLFOX-4 statistički značajno produljilo preživljavanje. Također su uočena statistički značajna poboljšanja preživljavanja bez progresije bolesti i objektivne stope odgovora (vidi tablicu 8).
Tablica 8 Rezultati učinkovitosti za studiju E3200
Nije bilo značajne razlike u ukupnom trajanju preživljavanja između pacijenata koji su primali monoterapiju Avastinom i pacijenata liječenih FOLFOX-4. Preživljavanje bez progresije i objektivna stopa odgovora bili su niži u skupini koja je primala monoterapiju Avastinom nego u skupini koja je primala FOLFOX-4.
ML18147
Ovo randomizirano, kontrolirano, otvoreno kliničko ispitivanje faze III procjenjivalo je upotrebu Avastina 5,0 mg / kg svaka 2 tjedna ili 7,5 mg / kg svaka 3 tjedna u kombinaciji s kemoterapijom na bazi fluoropirimidina u odnosu na kemoterapiju. S monoterapijom fluoropirimidinom u bolesnika s mCRC koji su napredovali su nakon liječenja prve linije koja je sadržavala bevacizumab.
Pacijenti s histološki potvrđenim mCRC-om i progresijom bolesti bili su randomizirani 1: 1 unutar 3 mjeseca nakon prestanka terapije bevacizumabom prve linije za primanje kemoterapije na bazi fluoropirimidina / oksaliplatina ili fluoropirimidina / irinotekana (kemoterapija promijenjena na temelju kemoterapije prve linije) sa ili bez bevacizumab. Liječenje je nastavljeno do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Primarni cilj ispitivanja bio je ukupno preživljenje definirano kao vrijeme od randomizacije do smrti iz bilo kojeg uzroka.
Randomizirano je 820 pacijenata. Dodavanje bevacizumaba kemoterapiji na bazi fluoropirimidina rezultiralo je statistički značajnim produljenjem preživljavanja pacijenata s mCRC-om koji su napredovali nakon liječenja prve linije koja je sadržavala bevacizumab (ITT = 819) (vidi tablicu 9).
Tablica 9 Rezultati učinkovitosti za studiju ML18147 (ITT populacija)
5,0 mg / kg svaka 2 tjedna ili 7,5 mg / kg svaka 3 tjedna
Statistički značajna poboljšanja također su uočena u preživljavanju bez progresije bolesti.Objektivna stopa odgovora bila je niska u obje ruke i razlika nije bila značajna.
Studija E3200 koristila je dozu bevacizumaba od 5 mg / kg / tjedan u pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni bevacizumabom, dok je studija ML18147 koristila dozu bevacizumaba od 2,5 mg / kg / tjedan u pacijenata koji su prethodno bili liječeni bevacizumabom. Usporedba među studijama u smislu učinkovitosti i sigurnosti ograničena je razlikama između samih studija, posebno u pogledu populacije pacijenata, prethodno liječenih bevacizumabom i kemoterapijskim režimima. I doze bevacizumaba od 5 mg / kg / tjedan i 2,5 mg / kg / tjedan pružile su statistički značajnu korist OS (HR 0,751 u studiji E3200; HR 0,81 u studiji ML18147) i PFS (HR 0,518 u studiji E3200; HR 0,68 u studiji ML18147) . Što se tiče sigurnosti, u studiji E3200 bila je veća ukupna incidencija AE stupnja 3-5 u usporedbi sa ispitivanjem ML18147.
Metastatski rak dojke (mBC)
Provedene su dvije velike studije faze III s ciljem procjene učinka liječenja Avastinom u kombinaciji s dva različita režima kemoterapije u smislu PFS -a kao primarnog krajnjeg ishoda. U obje studije primijećen je značajan porast PFS -a. i statističko gledište.
Rezultati PFS -a za pojedinačna kemoterapijska sredstva uključena u indikaciju sažeti su u nastavku:
• Studija E2100 (paklitaksel)
• povećanje medijana PFS -a za 5,6 mjeseci, HR 0,421 (str
• Ispitivanje AVF3694g (kapecitabin)
• 2,9-mjesečno povećanje medijane PFS-a, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56, 0,84)
Dodatni detalji o svakoj studiji navedeni su u nastavku.
ECOG E2100
Studija E2100 je multicentrično, otvoreno, randomizirano, aktivno kontrolirano kliničko ispitivanje koje procjenjuje Avastin u kombinaciji s paklitakselom za metastatski ili lokalno rekurentni karcinom dojke u pacijenata koji prethodno nisu primali kemoterapiju zbog metastatske bolesti i lokalno se ponavljaju. Bolesnici su randomizirani na samo paklitaksel (90 mg / m2 kao 1 -satna intravenska infuzija jednom tjedno tijekom tri tjedna od četiri) ili u kombinaciji s Avastinom (10 mg / kg kao IV infuzija svaka dva tjedna). Prethodna hormonska terapija bila je dopuštena za liječenje metastatske bolesti. Adjuvantna terapija taksanom dopuštena je samo ako je završena najmanje 12 mjeseci prije uključivanja u studiju. Među 722 pacijenta u studiji, većina pacijenata imala je HER2-negativnu bolest (90%), a mali broj pacijenata prijavio je nepoznatu ( 8%) ili potvrđen pozitivan (2%) status HER2 koji je prethodno liječen trastuzumabom ili se smatra da ne ispunjava uvjete za terapiju trastuzumabom. Osim toga, 65% pacijenata je prethodno dobilo adjuvantnu kemoterapiju na bazi taksana u 19% slučajeva i antracikline u 49% slučajeva Pacijenti s metastazama u središnjem živčanom sustavu, uključujući prethodno liječene ili resecirane lezije mozga, bili su isključeni.
U studiji E2100 pacijenti su se liječili do progresije bolesti. U slučajevima koji zahtijevaju rani prekid kemoterapije, monoterapija Avastinom se nastavila do progresije bolesti. Karakteristike pacijenata bile su slične između dva kraka studije. Primarni krajnji cilj studije bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), na temelju procjene napredovanja bolesti od strane istraživača, a provedena je i neovisna procjena primarnog krajnjeg ishoda. Rezultati ove studije prikazani su u tablici 10.
Tablica 10 Rezultati učinkovitosti iz studije E2100
* primarna analiza
Klinička korist Avastina procijenjena u smislu PFS-a uočena je u svim unaprijed definiranim podgrupama (uključujući interval bez bolesti, broj metastatskih mjesta, prethodni unos adjuvantne kemoterapije i status receptora estrogena (RE)).
AVF3694g
AVF3694g je multicentrična, randomizirana, placebom kontrolirana studija faze III, osmišljena za procjenu učinkovitosti i sigurnosti Avastina u kombinaciji s kemoterapijom u usporedbi s kemoterapijom plus placebom u liječenju prve linije pacijenata s metastatskim ili HER2 negativnim karcinomom dojke. Lokalno se ponavlja.
Režim kemoterapije odabran je prema procjeni istraživača prije randomizacije, u omjeru 2: 1, za primanje kemoterapije plus Avastin ili kemoterapije plus placebo. Mogućnosti kemoterapije uključivale su kapecitabin, taksane (vezan za proteine paklitaksel, docetaksel) i režimi koji sadrže antracikline (doksorubicin / ciklofosfamid, epirubicin / ciklofosfamid, 5-fluorouracil / doksorubicin / ciklofosfamid, 5-fluorouracil / epirubicin / ciklofosfamid) koji se primjenjuju svaka 3 tjedna. Avastin ili placebo davali su se u dozi od 15 mg / kg svaka tri tjedna.
Ovo je istraživanje uključivalo slijepu fazu liječenja, izbornu otvorenu fazu nakon progresije bolesti i a pratitiza procjenu opstanka. Tijekom zaslijepljene faze liječenja, pacijenti su primali kemoterapiju i lijekove (Avastin ili placebo) svaka 3 tjedna do progresije bolesti, toksičnosti koja ograničava liječenje ili smrti. Nakon dokumentiranog napredovanja bolesti, pacijenti koji su stavljeni u izbornu otvorenu fazu mogli su primati otvoreni Avastin u kombinaciji s širokim rasponom odobrenih lijekova druge linije.
Statističke analize provedene su neovisno za dvije kohorte pacijenata: 1) pacijenti koji su primali kapecitabin u kombinaciji s Avastinom ili placebom; 2) pacijenti koji se podvrgavaju režimima na bazi taksana ili antraciklina u kombinaciji s Avastinom ili placebom. L "krajnja točka primarna studija bila je PFS prema procjeni istraživača. Nadalje, "krajnja točka Primary je također ocijenilo Nezavisno povjerenstvo za reviziju (IRC).
Rezultati ove studije iz konačne analize definirane u protokolu i provedene u statistički neovisnoj kohorti potencija pacijenata liječenih kapecitabinom iz studije AVF3694g za preživljavanje bez progresije i stope odgovora prikazani su u tablici 11. Rezultati "ukupnog istraživačkog preživljenja" analiza koja uključuje dodatnih 7 mjeseci pratiti (približno 46% pacijenata je umrlo) također su naznačeni.Postotak pacijenata koji su primali Avastin u otvorenoj fazi bio je 62,1% u skupini koja je primala kapecitabin + placebo i 49,9% u skupini koja je primala kapecitabin + Avastin.
Tablica 11 Rezultati učinkovitosti za ispitivanje AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 mg / m2 oralno dva puta dnevno tijekom 14 dana, davano svaka 3 tjedna
b Stratificirana analiza koja uključuje sve progresije i događaje smrti, isključujući one za koje je započelo liječenje bez protokola (NPT) prije dokumentiranog progresije; podaci ovih pacijenata bili su cenzurirani pri posljednjoj procjeni tumora prije početka NPT -a.
"Stratificirana analiza PFS-a (procijenjena od strane istraživača) provedena je bez cenzure pacijenata kod kojih je započeto liječenje bez protokola (NPT) prije progresije bolesti. Rezultati ovih analiza bili su vrlo slični rezultatima primarne analize PFS -a.
Rak pluća bez malih ćelija (NSCLC)
Sigurnost i djelotvornost Avastina kao dodatka kemoterapiji na bazi platine u prvoj liniji liječenja pacijenata s ne-skvamoznim karcinomom malih stanica pluća (NSCLC) ispitana je u studijama E4599 i BO17704. Studija E4599 pokazala je ukupnu korist od preživljavanja s dozom bevacizumaba od 15 mg / kg jednom svaka 3 tjedna. Studija BO17704 pokazala je da obje doze bevacizumaba od 7,5 mg / kg i 15 mg / kg jednom svaka 3 tjedna povećavaju preživljavanje i progresiju bez progresije.
E4599
Studija E4599 bila je multicentrično, otvoreno, randomizirano, kontrolirano aktivnim lijekom kliničko ispitivanje koje je procjenjivalo Avastin kao prvu liniju liječenja pacijenata s lokalno uznapredovalim NSCLC (stadij IIIb sa malignim pleuralnim izljevom) metastatskim ili rekurentnim s nehistologijom. ćelije.
Pacijenti su randomizirani na liječenje kemoterapijom na bazi platine (paklitaksel 200 mg / m2 i AUC karboplatina = 6,0, oba IV infuzijom (PC) 1. dana svakog ciklusa od 3 tjedna do 6 ciklusa ili PC-om u kombinaciji s Avastinom na dan doza od 15 mg / kg IV infuzije prvog dana infuzije svakog 3-tjednog ciklusa. Po završetku 6 ciklusa kemoterapije karboplatin-paklitaksel ili ranom prestanku kemoterapije, pacijenti u grupi Avastin + karboplatin -paklitaksel nastavili su primati Avastin kao monoterapiju svaka 3 tjedna do progresije bolesti randomizirano je 878 pacijenata u dvije ruke.
Tijekom ispitivanja, 32,2% (136/422) pacijenata koji su primali ispitivano liječenje primilo je 7-12 davanja Avastina, a 21,1% (89/422) 13 ili više davanja Avastina.
Primarni krajnji cilj bio je trajanje preživljavanja, a rezultati su prikazani u tablici 12.
Tablica 12 Rezultati učinkovitosti iz studije E4599
U istraživačkoj analizi, ukupna korist od preživljavanja Avastina bila je manje značajna u podskupini pacijenata koji nisu imali histologiju adenokarcinoma.
BO17704
Studija BO17704 bila je randomizirana, dvostruko slijepa, faza III ispitivanja Avastina pored cisplatina i gemcitabina u odnosu na placebo, cisplatin i gemcitabin u bolesnika s lokalno uznapredovalim neskvamoznim NSCLC-om (stupanj III b sa supraklavikularnim metastazama u limfnim čvorovima ili malignim izljevom u pleuri ili perikardijalna), metastatska ili ponavljajuća, koja nisu bila na prethodnoj kemoterapiji. L "krajnja točka primarno je bilo preživljavanje bez progresije bolesti; među krajnja točka Sekundarne studije uključivale su ukupno trajanje preživljavanja.
Pacijenti su randomizirani na kemoterapiju na bazi platine, cisplatin 80 mg / m2 intravensku infuziju 1. dan i gemcitabin 1250 mg / m2 intravensku infuziju 1. i 8. dan svakog 3-tjednog ciklusa do 6 ciklusa (CG) s placebom ili CG-om s Avastin u dozi od 7,5 ili 15 mg / kg IV infuzijom prvog dana svakog trotjednog ciklusa. Na rukama Avastina, pacijenti su mogli primati Avastin kao monoterapiju svaka 3 tjedna do progresije bolesti ili nepodnošljive toksičnosti. Rezultati studije pokazali su da je 94% (277/296) prihvatljivih pacijenata nastavilo primati bevacizumab kao monoterapiju ciklusa 7. Veliki udio pacijenata (približno 62%) podvrgnut je brojnim terapijama protiv raka, koje protokolom nisu specificirale, a koje su možda imale utjecaj na ukupnu analizu preživljavanja.
Rezultati učinkovitosti prikazani su u tablici 13.
Tablica 13 Rezultati učinkovitosti iz studije BO17704
bolesnici s mjerljivom bolešću na početku
Napredni i / ili metastatski karcinom bubrežnih stanica (mRCC)
Avastin u kombinaciji s interferonom alfa-2a za prvu liniju liječenja uznapredovalog i / ili metastatskog karcinoma bubrežnih stanica (BO17705)
Ovo je bilo dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje faze III za procjenu učinkovitosti i sigurnosti Avastina u kombinaciji s interferonom (IFN) alfa-2a u odnosu na samo interferon (IFN) alfa-2a u liječenju prve linije. 649 randomiziranih pacijenata (641 liječeni) imali Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%, bez metastaza u CNS -u i "odgovarajuću funkciju organa." Pacijenti su bili nefrektomirani zbog primarnog karcinoma bubrežnih stanica. Avastin je davan u dozi od 10 mg / kg svaka 2 tjedna do bolesti IFN alfa-2a davan je do 52 tjedna ili do progresije bolesti pri preporučenoj početnoj dozi od 9 MIU tri puta tjedno, što je omogućilo smanjenje doze do 3 MIU tri puta tjedno u 2 faze. Pacijenti su bili stratificirani prema zemlji i Motzerovim kriterijima i grupama liječenja bili su dobro uravnoteženi za prognostičke čimbenike .
Krajnja točka primarno ispitivanje bilo je ukupno preživljavanje, s krajnja točka sekundarno uključujući preživljavanje bez progresije. Dodavanje Avastina IFN-alfa-2a značajno je povećalo PFS i objektivnu stopu odgovora. Ovi su rezultati potvrđeni neovisnim radiološkim pregledom. Međutim, dvomjesečno povećanjekrajnja točka primarno ukupno preživljavanje nije bilo značajno (HR = 0,91). Veliki dio pacijenata (približno 63% IFN / placebo; 55% Avastin / IFN) primalo je niz neodređenih terapija protiv raka, uključujući antineoplastična sredstva koja su mogla utjecati na ukupnu procjenu preživljavanja, nakon izlaska iz studije.
Rezultati učinkovitosti prikazani su u tablici 14.
Tablica 14 Rezultati učinkovitosti iz studije BO17705
"Multivarijantna eksplorativna analiza prema Coxovom regresijskom modelu koristeći unaprijed definirane parametre pokazala je da su sljedeći prognostički čimbenici procijenjeni na početku usko povezani s preživljavanjem, bez obzira na liječenje: spol, broj bijelih krvnih stanica i trombocita, smanjenje tjelesne težine u 6. mjeseci prije upisa, broj metastatskih mjesta, zbroj velikih promjera ciljnih lezija, Motzerovi kriteriji. Prilagođavanje ovih čimbenika rezultiralo je omjerom opasnosti od 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), što ukazuje na 22% smanjenje rizika od smrti za pacijente u skupini koja je primala Avastin + IFN alfa-2a u usporedbi s onima u ruci IFN alfa-2a.
Devedeset sedam pacijenata u skupini koja je primala IFN alfa-2a i 131 bolesnik u skupini koja je primala Avastin smanjili su dozu IFN alfa 2a sa 9 MIU na 6 ili 3 MIU tri puta tjedno kako je navedeno u protokolu. Čini se da smanjenje doze IFN alfa-2a nije utjecalo na učinkovitost kombinacije Avastina i IFN alfa-2a u smislu PFS-a, što je dokazano analizom podskupine. 131 pacijent u skupini liječenja Avastin + IFN alfa- 2a koji je tijekom ispitivanja smanjio i održavao dozu IFN alfa-2a na 6 ili 3 MIU imao je 6, 12 i 18-mjesečnu stopu preživljavanja bez bolesti od 73, 52, odnosno 21%, u usporedbi sa 61, 43 i 17% u globalnoj populaciji pacijenata liječenih Avastinom i IFN alfa-2a.
AVF2938
Ovo je randomizirano, dvostruko slijepo, kliničko ispitivanje faze II za ispitivanje Avastina 10 mg / kg u dvotjednom rasporedu u odnosu na Avastin u istoj dozi u kombinaciji s 150 mg erlotiniba dnevno, u pacijenata s karcinomom bubrežnih stanica. . U ovoj studiji, ukupno 104 bolesnika randomizirano je na liječenje, 53 s Avastinom 10 mg / kg svaka 2 tjedna plus placebo i 51 s Avastinom 10 mg / kg svaka 2 tjedna plus erlotinib 150 mg dnevno. "Analiza"krajnja točka primarni se nije razlikovao u skupini koja je primala Avastin + placebo i u skupini koja je primala Avastin + erlotinib (medijan PFS 8,5 u odnosu na 9,9 mjeseci). Sedam pacijenata u svakoj ruci imalo je objektivan odgovor. Dodavanje erlotiniba bevacizumabu nije rezultiralo poboljšanjem OS -a (HR 1,764; p = 0,1789), trajanjem objektivnog odgovora (6,7 naspram 9,1 mjeseca) ili vremenom do progresije simptoma (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Ovo je bilo randomizirano ispitivanje faze II za usporedbu učinkovitosti i sigurnosti bevacizumaba u odnosu na placebo. Ukupno je 116 pacijenata randomizirano primalo bevacizumab u dozi od 3 mg / kg svaka 2 tjedna (n = 39), 10 mg / kg svaka 2 tjedna ( n = 37) ili placebo (n = 40) privremeni pokazala je da je došlo do značajnog produljenja vremena do progresije bolesti u skupini od 10 mg / kg u usporedbi s placebom (omjer opasnosti 2,55; p
Epitelni jajnik, jajovod i primarni rak peritoneuma
Prva linija liječenja raka jajnika
Sigurnost i djelotvornost Avastina u liječenju prve linije pacijenata s epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim rakom peritoneuma ocijenjeni su u dva klinička ispitivanja faze III (GOG-0218 i BO17707) u kojima su ocijenjeni učinci "Dodavanja Avastina na režim karboplatina i paklitaksela u odnosu na samo kemoterapiju.
GOG-0218
Studija GOG-0218 bila je faza III, multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija s tri ruke koja je procjenjivala učinak dodavanja Avastina odobrenom režimu kemoterapije (karboplatin i paklitaksel) u bolesnica s epitelnim karcinomom jajnika, jajovodom rak tube ili uznapredovali primarni peritonealni karcinom (FIGO stadij IIIB, IIIC i IV).
Pacijentice koje su prethodno liječene od raka jajnika bevacizumabom ili antineoplastičnom terapijom (npr. Kemoterapija, terapija monoklonskim antitijelima, terapija inhibitorima tirozin kinaze ili hormonska terapija) ili pacijenti koje su prethodno primale radioterapiju trbuha ili trbuha bile su isključene iz ispitivanja. Zdjelica.
Ukupno 1873 pacijenata je randomizirano, u jednakim omjerima, u sljedeća tri kraka:
• Grupa CPP: Pet ciklusa placeba (započeto iz 2. ciklusa) u kombinaciji s karboplatinom (AUC 6) i paklitakselom (175 mg / m2) tijekom 6 ciklusa, nakon čega je slijedila primjena placeba samo do 15 mjeseci terapije
• Grupa CPB15: Pet ciklusa Avastina (15 mg / kg q3w počevši od 2. ciklusa) u kombinaciji s karboplatinom (AUC 6) i paklitakselom (175 mg / m2) tijekom 6 ciklusa, nakon čega je slijedila primjena placeba samo do 15 mjeseci terapije
• CPB15 + krak: Pet ciklusa Avastina (15 mg / kg q3w počevši od 2. ciklusa) u kombinaciji s karboplatinom (AUC 6) i paklitakselom (175 mg / m2) tijekom 6 ciklusa, nakon čega slijedi kontinuirana primjena Avastina u monoterapiji (15 mg / kg kg q3w) do 15 mjeseci terapije.
Većina pacijenata uključenih u studiju bili su bijelci (87% preko tri ruke); medijan dobi bio je 60 godina u skupini sa CPP i CPB15 i 59 godina u grupi sa CPB15 +; 29% pacijenata u skupini sa CPP i CPB15 i 26% u grupi sa CPB15 + bilo je starije od 65 godina. Približno 50% svih pacijenata imalo je GOG PS 0 na početku, približno 43% GOG PS 1 i približno 7% GOG PS 2. Većina pacijenata imala je dijagnozu EOC (82% u CPP i CPB15, 85 % u CPB15 +), PPC (16% u CPP, 15% u CPB15, 13% u CPB15 +) i FTC (1% u CPP, 3% u CPB15, 2% u CPB15 +). Većina pacijenata imala je adenokarcinom seroznog tipa (85% u CPP i CPB15, 86% u CPB15 +). Približno 34% svih upisanih pacijenata bilo je u FIGO stadiju III optimalno reseciranom s procjenjivom rezidualnom bolešću, 40% u FIGO stadiju III sa suboptimalnom radikalizacijom, a 26% u FIGO stadiju IV.
Primarni krajnji cilj bio je PFS koji je procijenio istraživač uzimajući u obzir napredovanje bolesti na temelju radiološke snimke, razine CA 125 ili pogoršanje simptoma kako je definirano protokolom. Osim toga, unaprijed specificirana analiza podataka provedena je cenzuriranjem događaja progresije definiranih na temelju CA 125 vrijednosti, kao i neovisnu procjenu PFS -a u funkciji samo radioloških procjena.
Studija je ispunila primarni cilj poboljšanja PFS-a. U usporedbi s pacijentima koji su liječeni samo kemoterapijom (karboplatin i paklitaksel) u liječenju prve linije, pacijenti koji su primali bevacizumab u dozi od 15 mg / kg q3w u kombinaciji s kemoterapijom i koji su nastavili na monoterapiju bevacizumabom (CPB15 +), pokazalo je klinički i statistički značajno poboljšanje PFS -a.
U bolesnika liječenih samo bevacizumabom u kombinaciji s kemoterapijom i koji nisu nastavili s monoterapijom bevacizumabom (CPB15), nije primijećeno klinički značajno poboljšanje PFS -a.
Rezultati ove studije sažeti su u tablici 15.
Tablica 15 Rezultati učinkovitosti iz studije GOG-0218
1 Analiza PFS-a koju je proveo istražitelj temelji se na parametrima GOG-a specificiranim protokolom (pacijenti nisu cenzurisani ni zbog progresije definirane CA 125 niti NPT-a prije progresije bolesti) s prekidom podataka od 25. veljače 2010.
2 U usporedbi s upravljačkom rukom; stratificirani omjer opasnosti.
3 Jednostrani log-rank test, p-vrijednost
4 Vrijednost p granica jednako 0,0116.
5 Pacijenti s početnom bolešću koja se može ocijeniti.
6 Konačna analiza ukupnog preživljenja provedena je kada je 46,9% pacijenata umrlo.
Provedene su unaprijed određene analize PFS-a, a sve imaju granični datum 29. rujna 2009. Rezultati ovih analiza su sljedeći:
• PFS analiza koju je procijenio istražitelj navedena u protokolu (ne cenzurira progresiju definiranu tumorskim biljegom CA 125 i NPT vrijednosti) pokazala je stratificirani omjer opasnosti od 0,71 (95% CI: 0, 61-0,83; jednostrani log rang test , p-vrijednost
• Primarna analiza PFS-a koju su ocijenili istraživači (cenzurirajući sekundu napredovanje definirano vrijednostima CA-125 i za NPT) pokazala je stratificirani omjer opasnosti od 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, jednostrani zapis rang test, p-vrijednost
• PFS analiza koju je utvrdilo neovisno revizijsko povjerenstvo (cenzuriranje za NPT) pokazala je stratificirani omjer opasnosti od 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, jednostrani test ranga dnevnika, p vrijednost
PFS analize prema podgrupama koje se odnose na stadij bolesti i primarnu operaciju prikazane su u tablici 16. Ovi rezultati potvrđuju robusnost PFS analize kako je prikazano u tablici 15.
Tablica 16 - Rezultati PFS1 prema stadiju bolesti i operaciji proizašli iz studije GOG -0218
1 Analiza PFS-a koju je proveo istražitelj temelji se na parametrima GOG-a specificiranim protokolom (pacijenti nisu cenzurisani ni zbog progresije definirane CA 125 niti NPT-a prije progresije bolesti) s prekidom podataka od 25. veljače 2010.
2 S teškom rezidualnom bolešću
3 3,7% svih randomiziranih pacijenata bilo je u fazi IIIB bolesti
4 U odnosu na upravljačku polugu
BO17707 (IKONA 7)
BO17707 je faza III, dvokraka, multicentrična, randomizirana, kontrolirana, otvorena studija koja ima za cilj procijeniti učinak dodavanja Avastina karboplatinu i paklitakselu nakon operacije u pacijenata s epitelnim karcinomom jajnika. Karcinom jajovoda ili primarni peritonealni karcinom stadija I ili IIA prema FIGO klasifikaciji (stupanj 3 ili histološki podtip čiste stanice; n = 142), ili stupanj IIB - IV prema FIGO klasifikaciji (svi stupnjevi i svi tipovi histološki, n = 1386) (NCI -CTCAE v.3) .
Pacijenti koji su prethodno bili liječeni bevacizumabom ili antineoplastičnom terapijom za rak jajnika (npr. Kemoterapija, terapija monoklonskim antitijelima, terapija inhibitorima tirozin kinaze ili hormonska terapija) ili pacijenti koji su prethodno bili na terapiji zračenjem, trbuh ili zdjelica.
Ukupno je randomizirano 1528 pacijenata, u jednakim omjerima, u sljedeće dvije skupine:
• Grupa CP: karboplatin (AUC 6) i paklitaksel (175 mg / m2) tijekom 6 ciklusa u trajanju od 3 tjedna
• CPB7,5 + krak: karboplatin (AUC 6) i paklitaksel (175 mg / m2) tijekom 6 ciklusa svaka 3 tjedna u kombinaciji s Avastinom (7,5 mg / kg q3w) do 12 mjeseci (primjena Avastina počinje 2. ciklusa kemoterapije ako je liječenje započelo unutar 4 tjedna od operacije ili od 1. ciklusa ako je liječenje započelo više od 4 tjedna nakon operacije).
Većina pacijenata uključenih u ispitivanje bili su bijeli bijelci (96%), srednja dob bila je 57 godina u obje grupe liječenja, 25% pacijenata bilo je 65 godina ili više, a približno 50% pacijenata imalo je PS od 1 ECOG ljestvica i 7%pacijenata u svakoj skupini liječenja imalo je ECOG PS od 2. Većina pacijenata imala je dijagnozu EOC (87,7%), zatim PPC (6,9%) i FTC (3,7%) ili "mješovitu histologiju" (1,7% Većina pacijenata bila je u stadiju III prema FIGO -u (68% u oba), nakon čega je uslijedio stadij IV prema FIGO klasifikaciji (13% i 14%), stadij II prema klasifikaciji FIGO (10% i 11%) i stadij I prema FIGO klasifikaciju (9% i 7%). većina pacijenata u svakoj skupini liječenja (74% i 71%) imala je početnu dijagnozu slabo diferencirane neoplazme (stupanj 3). Učestalost histolnih podtipova Simptomi EOC -a bili su slični u svim područjima liječenja; 69% pacijenata u svakoj ruci imalo je adenokarcinom seroznog tipa.
L "krajnja točka primarna je bila PFS, koju je istražitelj procijenio pomoću RECIST -a.
Studija je ispunila primarni cilj u smislu poboljšanja PFS -a.U usporedbi s pacijentima koji su liječeni samo kemoterapijom prve linije (karboplatin i paklitaksel), pacijenti koji su primali bevacizumab 7,5 mg / kg q3w u kombinaciji s kemoterapijom i koji su nastavili uzimati bevacizumab do 18 ciklusa pokazali su statistički značajno poboljšanje PFS-a.
Rezultati ove studije sažeti su u tablici 17.
Tablica 17 Rezultati učinkovitosti iz studije BO17707 (ICON7)
1 U bolesnika s mjerljivom bolešću na početku.
2 PFS analiza koju je procijenio istražitelj s prekidom podataka od 30. studenog 2010.
3 Konačna analiza ukupnog preživljavanja provedena je s prekidom podataka na dan 31. ožujka 2013., kada je 46,7% pacijenata umrlo.
Primarna PFS analiza koju je procijenio istraživač s prekidom podataka od 28. veljače 2010. pokazala je neograničeni omjer opasnosti od 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, log-rank test na 2 strane, p-vrijednost 0,0010) s medijan PFS -a od 16,0 mjeseci u grupi sa CP i 18,3 mjeseca u grupi sa CPB7,5 +.
PFS analiza prema podgrupama koja se odnosi na stadij bolesti i primarnu operaciju prikazana je u tablici 18. Ovi rezultati potvrđuju robusnost PFS analize kako je prikazano u tablici 17.
Tablica 18 - Rezultati PFS1 prema stadiju bolesti i kirurgiji iz studije BO17707 (ICON7)
1 PFS analiza koju je procijenio istražitelj s prekidom podataka od 30. studenog 2010.
2 Sa ili bez teške rezidualne bolesti
3 5,8% svih pacijenata bilo je u stadiju IIIB bolesti
4 U odnosu na upravljačku polugu
Ponavljajući karcinom jajnika
Sigurnost i djelotvornost Avastina u liječenju ponavljajućeg epitelnog karcinoma jajnika, raka jajovoda ili primarnog karcinoma peritoneuma proučavana je u dvije studije III faze (AVF4095g i MO22224) s različitim režimima kemoterapije i populacijom pacijenata.
• Studija AVF4095g procjenjivala je učinkovitost i sigurnost bevacizumaba u kombinaciji s karboplatinom i gemcitabinom u pacijenata s ponavljajućim epitelnim jajnicima jajnika, jajovodu ili primarnim rakom peritoneuma osjetljivim na platinu.
• Studija MO22224 procjenjivala je djelotvornost i sigurnost bevacizumaba u kombinaciji s paklitakselom, topotekanom ili pegiliranim liposomskim doksorubicinom u pacijenata s recidivom epitelnog jajnika, jajovoda ili platine rezistentnog primarnog raka peritoneuma.
AVF4095g
Randomizirana dvostruko slijepa, placebo kontrolirana studija faze III (AVF4095g) procjenjivala je sigurnost i djelotvornost Avastina u liječenju pacijenata s recidivom na epitelni karcinom jajnika, rakom jajovoda ili rakom osjetljivim na platinu, peritonealnom bolešću, koji prethodno nisu primali kemoterapiju za recidiv ili prethodno liječenje bevacizumabom. Studija je usporedila učinak dodavanja Avastina u kemoterapiju karboplatinom i gemcitabinom nakon čega je uslijedila kontinuirana uporaba samo Avastina do progresije bolesti, u usporedbi s kemoterapijom samo karboplatinom i gemcitabinom.
U ispitivanje su uključeni samo pacijenti s rakom jajnika, primarnim rakom peritoneuma ili histološki dokumentiranim karcinomom jajovoda koji se vratio najmanje 6 mjeseci nakon završetka kemoterapije na bazi platine i koji nisu primili recidiviranu kemoterapiju niti prethodnu terapiju. S bevacizumabom ili drugim VEGF-om inhibitori ili drugi agensi za ciljanje VEGF receptora.
Ukupno 484 bolesnika s mjerljivom bolešću randomizirano je 1: 1 na:
• karboplatin (AUC4, dan 1) i gemcitabin (1000 mg / m2 1. i 8. dan) i istodobni placebo svaka 3 tjedna kroz 6 ciklusa i do 10 ciklusa, nakon čega slijedi samo placebo (svaka 3 tjedna) do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti .
• karboplatin (AUC4, dan 1) i gemcitabin (1000 mg / m2 1. i 8. dan) i istodobni Avastin (15 mg / kg 1. dana) svaka 3 tjedna kroz 6 ciklusa i do 10 ciklusa, nakon čega slijedi Avastin (15 mg / kg svaka 3 tjedna) samo do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
L "krajnja točka primarno je bilo preživljavanje bez progresije bolesti na temelju procjene istraživača s izmijenjenim RECIST 1.0. Višekrajnja točka uključivali su objektivni odgovor, trajanje odgovora, ukupno preživljavanje i sigurnost. Nezavisna revizija knjige " krajnja točka primarni.
Rezultati ove studije sažeti su u tablici 19.
Tablica 19 Rezultati učinkovitosti iz studije AVF4095
PFS analize za podskupine definirane vremenom do relapsa od posljednje terapije platinom sažete su u tablici 20.
Tablica 20. Preživljavanje bez progresije od posljednje terapije platinom do recidiva
MO22224
Studija MO22224 procjenjivala je učinkovitost i sigurnost bevacizumaba u kombinaciji s kemoterapijom u liječenju ponavljajućeg epitelnog karcinoma jajnika, raka jajovoda ili primarno peritonealnog karcinoma rezistentnog na platinu. Dizajn ispitivanja uključivao je studiju III. Faze, randomiziranu, otvorenu oznaku za procjenu liječenja bevacizumabom u kombinaciji s kemoterapijom (CT + BV) nasuprot samo kemoterapije (CT).
Studija je obuhvatila ukupno 361 bolesnika koji su primali samo kemoterapiju [paklitaksel, topotekan ili pegilirani liposomalni doksorubicin (PLD)] ili kemoterapiju u kombinaciji s bevacizumabom:
• CT ruka (samo kemoterapija):
• paklitaksel 80 mg / m2 kao i.v. infuzija 1 sat 1., 8., 15. i 22. dan svaka 4 tjedna.
• topotekan 4 mg / m2 kao i.v. 30 minuta 1., 8. i 15. dan svaka 4 tjedna. Alternativno, doza od 1,25 mg / m2 može se primijeniti 30 minuta u danima 1-5 svaka 3 tjedna.
• PLD 40 mg / m2 kao i.v. infuzija 1 mg / min 1. dana samo svaka 4 tjedna. Nakon 1. ciklusa, lijek se može primijeniti kao infuzija od 1 sata.
• CT + BV ruka (kemoterapija + bevacizumab):
• Kemoterapija po izboru dana je u kombinaciji s bevacizumabom 10 mg / kg i.v. svaka 2 tjedna (ili bevacizumab 15 mg / kg svaka 3 tjedna u kombinaciji s topotekanom 1,25 mg / m2 1. dana "." 5 svaka 3 tjedna).
Pacijenti koji ispunjavaju uvjete imali su epitelni karcinom jajnika, rak jajovoda ili progresivni primarni rak peritoneuma manje od 6 mjeseci nakon prethodne terapije na bazi platine koja se sastojala od minimalno 4 tečaja liječenja.
Pacijenti su morali imati očekivani životni vijek ≥12 tjedana i nisu trebali imati prethodnu radioterapiju zdjelice ili trbuha. Većina pacijenata imala je FIGO stadij IIIC ili IV bolest. Većina pacijenata u obje ruke imala je ECOG status izvedbe (PS) 0 (CT: 56,4% u odnosu na CT + BV: 61,2%). Postotak pacijenata s ECOG PS od 1 ili ≥ 2 iznosio je 38,7% i 5,0% u skupini CT, te 29,8% i 9,0% u skupini CT + BV. Podaci o utrci dostupni su za 29,3% pacijenata, a gotovo svi pacijenti bili su bijelci. Prosječna dob pacijenata bila je 61,0 (raspon: 25-84) godina. Ukupno 16 pacijenata (4,4%) bilo je u dobi> 75 godina. Ukupne stope prekida zbog nuspojava bile su 8,8% u CT ruci i 43,6% u skupini CT + BV (uglavnom zbog nuspojava 2-3 stupnja), a srednje vrijeme do prekida u grupi CT + BV bilo je 5,2 mjeseca u odnosu na 2,4 mjeseca u skupini CT. Stope prekida zbog neželjenih događaja u podskupina pacijenata starijih od 65 godina bila je 8,8% u skupini CT i 50,0% u skupini CT + BV. HR za PFS bio je 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) odnosno 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67) za dobne podskupine.
Primarna krajnja točka bila je preživljenje bez progresije, dok su sekundarne krajnje točke uključivale objektivnu stopu odgovora i ukupno preživljenje. Rezultati su prikazani u tablici 21.
Tablica 21 Rezultati učinkovitosti iz studije MO22224
Sve analize prikazane u ovoj tablici su slojevite analize.
* Granični datum s kojim je provedena primarna analiza je 14. studenog 2011.
** Randomizirani pacijenti s mjerljivom bolešću na početku.
*** Konačna analiza ukupnog preživljavanja provedena je nakon što je primijećeno 266 smrtnih slučajeva, što je 73,7% upisanih pacijenata.
Studija je postigla svoj primarni cilj poboljšanja PFS -a. U usporedbi s pacijentima koji su liječeni samo kemoterapijom (paklitaksel, topotekan ili PLD) u slučaju relapsa rezistentnog na platinu, pacijenti koji su primali bevacizumab u dozi od 10 mg / kg svaka 2 tjedna (ili 15 mg / kg svaka 3 tjedna kada su se koristili u kombinacija s topotekanom 1,25 mg / m2 1. dana. "5 svaka 3 tjedna) u kombinaciji s kemoterapijom i koji su nastavili primati bevacizumab sve dok progresija bolesti ili razvoj neprihvatljive toksičnosti nisu pokazali statistički značajno poboljšanje PFS -a. Istraživačke analize PFS -a i OS -a u kohorti kemoterapije (paklitaksel, topotekan i PLD) sažete su u tablici 22.
Tablica 22: Istraživačka analiza PFS -a i OS -a prema kohortama kemoterapije.
Karcinom vrata maternice
GOG-0240
Učinkovitost i sigurnost Avastina u kombinaciji s kemoterapijom (paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan) u liječenju bolesnika s trajnim, ponavljajućim ili metastatskim rakom vrata maternice ispitana je u ispitivanju GOG-0240, studija III. Randomizirana, četiri ruka, otvorena oznaka i višecentra.
Ukupno 452 pacijenta randomizirano je na liječenje sa:
• paklitaksel 135 mg / m2 i.v. tijekom 24 sata 1. dana i cisplatina 50 mg / m2 i.v. 2. dana svaka 3 tjedna (q3w); ili
Paklitaksel 175 mg / m2 i.v. preko 3 sata 1. dana i cisplatina 50 mg / m2 i.v. 2. dana (q3w); ili
Paklitaksel 175 mg / m2 i.v. preko 3 sata 1. dana i cisplatin 50 mg / m2 i.v. 1. dana (q3w)
• paklitaksel 135 mg / m2 i.v. tijekom 24 sata 1. dana i cisplatina 50 mg / m2 i.v. 2. dana + bevacizumab 15 mg / kg i.v. 2. dana (q3w); ili
Paklitaksel 175 mg / m2 i.v. preko 3 sata 1. dana i cisplatina 50 mg / m2 i.v. 2. dana + bevacizumab 15 mg / kg i.v. 2. dana (q3w); ili
Paklitaksel 175 mg / m2 i.v. preko 3 sata 1. dana i cisplatin 50 mg / m2 i.v. 1. dan + bevacizumab 15 mg / kg i.v. 1. dan (q3w)
• paklitaksel 175 mg / m2 i.v. preko 3 sata prvog dana i topotekana 0,75 mg / m2 i.v. preko 30 minuta 1. do 3. dana (q3w)
• paklitaksel 175 mg / m2 i.v. preko 3 sata 1. dana i topotekana 0,75 mg / m2 i.v. preko 30 minuta 1. dana + + bevacizumab 15 mg / kg i.v. 1. dana (q3w).
Pacijenti koji ispunjavaju uvjete imali su perzistentni, rekurentni ili metastatski karcinom pločastih stanica, adenoskvamozni karcinom ili adenokarcinom vrata maternice koji nije bio podložan kurativnoj namjeri operacijom i / ili radioterapijom te nisu bili prethodno liječeni bevacizumabom ili drugim inhibitorima VEGF-a ili sredstvima za ciljanje receptora VEGF .
Prosječna dob bila je 46,0 godina (raspon: 20-83) u skupini koja je primala samo kemoterapiju i 48,0 godina (raspon: 22-85) u skupini koja je primala kemoterapiju + Avastin, s dobi iznad 65 godina, odnosno 9,3% u skupini koja se liječila samo s kemoterapijom i 7,5% u skupini liječenoj kemoterapijom + Avastin.
Većina od 452 randomizirana pacijenta na početku bila su bijelca (80,0% u skupini koja je primala samo kemoterapiju i 75,3% u skupini koja je primala kemoterapiju + Avastin), imala je karcinom pločastih stanica (67,1% u skupini koja je primala samo kemoterapiju). I 69,6% u skupini kemoterapija + skupina Avastin), perzistentnost / recidiv bolesti (83,6% u skupini koja je primala samo kemoterapiju i 82,8% u skupini koja je primala kemoterapiju + Avastin), 1-2 metastatska mjesta (72,0% u skupini koja je primala samo kemoterapiju i 76,2% u skupini kemoterapija + skupina Avastin), zahvaćenost limfnih čvorova (50,2% u skupini koja je primala samo kemoterapiju i 56,4% u skupini koja je primala kemoterapiju + Avastin) i interval bez platine ≥ 6 mjeseci (72,5% u skupini koja je primala samo kemoterapiju i 64,4% u skupini kemoterapija + skupina Avastin).
Primarna krajnja točka učinkovitosti bila je ukupno preživljenje. Sekundarne krajnje točke učinkovitosti uključivale su preživljavanje bez progresije i objektivnu stopu odgovora. Rezultati primarne analize i naknadne analize prikazani su kao funkcija liječenja Avastinom. I eksperimentalnog liječenja u tablicama 23. i 24., odnosno.
Tablica 23. Rezultati učinkovitosti iz studije GOG-0240 s tretmanom na bazi Avastina
1 Procjene prema Kaplan-Meieru
2 Pacijenti i postotak pacijenata s djelomičnim odgovorom (PR) ili potpunim odgovorom (CR) potvrđeni su kao najbolji ukupni odgovor; postotak izračunat na pacijentima s mjerljivom bolešću na početku.
3 95% CI za binomski uzorak prema Pearson-Clopper metodi
4IC približno 95% za razliku između dviju stopa prema Hauck-Andersonovoj metodi
5 Log-rank test (slojevito)
Primarna analiza 6L "provedena je s graničnim datumom 12. prosinca 2012. i smatra se konačnom analizom.
7 Kontrolna analiza provedena je s graničnim datumom 7. ožujka 2014.
8P-vrijednost prikazana je samo u opisne svrhe
Tablica 24 Ukupni rezultati preživljavanja iz studije GOG-0240 s ispitivanim liječenjem
1 Primarna analiza provedena je s graničnim datumom 12. prosinca 2012. i smatra se konačnom analizom.
2 Provedena je naknadna analiza s graničnim datumom 7. ožujka 2014. Sve p-vrijednosti prikazane su samo u opisne svrhe
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s bevacizumabom u svim podskupinama pedijatrijske populacije, karcinoma dojke, adenokarcinoma debelog crijeva i rektuma, raka pluća (mikrocitom i ne-male stanice), bubrega i bubrežne zdjelice karcinom (isključujući nefroblastom, nefroblastomatozu, sarkom čistih stanica, meroblastični nefrom, medularni karcinom bubrega i rabdoidni tumor bubrega), rak jajnika (isključujući rabdomiosarkom i tumore zametnih stanica), karcinom jajovoda (isključujući karcinom karcinoma jajovoda) i tumor stanica bez karcinoma) (isključujući blastome i sarkome) i karcinom vrata maternice i tijela maternice.
U dvije studije koje su uključivale ukupno 30 djece u dobi> 3 godine s recidiviranim ili progresivnim gliomom visokog stupnja liječenja bevacizumabom i irinotekanom nije primijećena nikakva aktivnost protiv raka. Nema dovoljno podataka za utvrđivanje sigurnosti i djelotvornosti bevacizumaba u novo dijagnosticirane djece s gliomom visokog stupnja.
U studiji s jednom rukom (PBTC-022), 18 djece s recidivom ili progresivnim nepontinskim gliomom visokog stupnja (uključujući 8 s glioblastomom [SZO IV stupanj], 9 s anaplastičnim [stupnjem III] astrocitomom i 1 s anaplastičnim oligodendrogliomom [ Stupanj III]) liječeni su bevacizumabom (10 mg / kg) u razmaku od dva tjedna, a zatim bevacizumabom u kombinaciji s CPT-11 (125-350 mg / m2) jednom svaka dva tjedna do progresije. Nije bilo objektivnih (djelomičnih ili potpunih) radioloških odgovora (MacDonaldovi kriteriji). Toksičnost i nuspojave uključivale su arterijsku hipertenziju i umor, kao i ishemiju CNS -a s akutnim neurološkim deficitom.
U retrospektivnoj seriji izvedenoj u jednoj ustanovi, 12 djece s recidivirajućim ili progresivnim gliomom visokog stupnja (3 s stupnjem WHO-a IV, 9 s stupnjem III) liječeno je uzastopno (2005. do 2008.) bevacizumabom (10 mg / kg) i irinotekanom (125 mg / m2) svaka 2 tjedna. Bilo je 2 djelomična odgovora i nije bilo potpunih odgovora (MacDonaldov kriterij).
05.2 Farmakokinetička svojstva
Dostupni su farmakokinetički podaci za bevacizumab prikupljeni u deset kliničkih studija provedenih na bolesnicima sa solidnim malignim bolestima. U svim kliničkim ispitivanjima bevacizumab je davan kao intravenska infuzija. Brzina infuzije ovisila je o podnošljivosti, s početnim trajanjem infuzije od 90 minuta. Farmakokinetički profil bevacizumaba bio je linearan u dozama u rasponu od 1 do 10 mg / kg.
Distribucija
Tipična vrijednost volumena središnjeg odjeljka (Vc) iznosila je 2,73 l, odnosno 3,28 l za žene i muškarce, vrijednosti u rasponu koji je opisan za IgG i druga monoklonska protutijela. Tipični volumen perifernog odjeljka (Vp) bio je 1,69 l i 2,35 l za žene i muškarce, kada se bevacizumab primjenjuje s antineoplastičnim lijekovima .. Nakon korekcije tjelesne težine, spolovi pacijenata muškog spola imali su veći Vc (+ 20%) od pacijenata.
Biotransformacija
Iz analize metabolizma bevacizumaba kod kunića liječenih jednom IV dozom.125I-bevacizumaba, pojavio se metabolički profil sličan onom koji se očekuje za nativnu molekulu IgG, koja se ne veže za VEGF. Metabolizam i eliminacija bevacizumaba slični su metabolizmu endogenog IgG, dakle prvenstveno putem proteolitičkog katabolizma u cijelom tijelu, uključujući endotelne stanice, i ne temelji se prvenstveno na eliminaciji putem bubrega i jetre. Vezanje IgG na receptor FcRn rezultira zaštitom od staničnog metabolizma i dugim terminalnim poluvijek.
Uklanjanje
Vrijednost klirensa u prosjeku je iznosila 0,188, odnosno 0,220 l / dan za pacijente i žene. Nakon korekcije tjelesne težine, muški pacijenti imali su veći klirens bevacizumaba (+ 17%) od pacijenata. U odnosu na dvokomponentni model, poluvrijeme eliminacije iznosi 18 dana za tipičnu pacijenticu i 20 dana za tipičnog muškog pacijenta.
Niske vrijednosti albumina i veliko opterećenje tumora općenito su pokazatelji težine bolesti. Očišćenje bevacizumaba bilo je približno 30% brže u bolesnika s niskim serumskim albuminom i 7% brže u ispitanika s velikim tumorskim opterećenjem u usporedbi s tipičnim bolesnikom s vrijednostima albumina i prosječnim tumorskim opterećenjem.
Farmakokinetika u određenoj populaciji pacijenata
Analizirana je farmakokinetika stanovništva radi procjene učinaka demografskih karakteristika. Rezultati ove analize nisu otkrili značajnu razliku u farmakokinetici bevacizumaba ovisno o dobi.
Zatajenja bubrega
Nisu provedena ispitivanja koja bi istraživala farmakokinetiku bevacizumaba u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom jer bubrezi nisu kritični organ za metabolizam ili izlučivanje bevacizumaba.
Hepatična insuficijencija
Nisu provedena ispitivanja koja bi istraživala farmakokinetiku bevacizumaba u bolesnika s jetrenom insuficijencijom jer jetra nije kritičan organ za metabolizam ili izlučivanje bevacizumaba.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika bevacizumaba proučavana je kod ograničenog broja pedijatrijskih pacijenata. Dobiveni farmakokinetički podaci ukazuju na to da su volumen distribucije i klirens bevacizumaba usporedivi s onima u odraslih sa solidnim tumorima.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
U studijama koje su trajale do 26 tjedana na majmunima cynomolgus, kod mlađih životinja s otvorenim pločama za rast opažena je epifizna displazija pri srednjoj serumskoj koncentraciji bevacizumaba ispod srednje terapeutske koncentracije u serumu očekivane kod ljudi. U kunića je bevacizumab inhibirao proces zacjeljivanja rana u dozama ispod predložene kliničke doze, ali su učinci na proces zacjeljivanja rana bili potpuno reverzibilni.
Nisu provedena ispitivanja za procjenu mutagenog i kancerogenog potencijala bevacizumaba.
Nisu provedena posebna istraživanja na životinjama za procjenu učinka na plodnost. Međutim, razumno je očekivati štetan učinak na plodnost žene, budući da su studije provedene na životinjama o toksičnosti povezane s primjenom više doza pokazale "inhibiciju sazrijevanja folikula jajnika i smanjenje / odsutnost" corpora lutea, s posljedičnim smanjenjem težine jajnika i maternice, kao i broja menstrualnih ciklusa.
Bevacizumab je kod kunića bio embriotoksičan i teratogen. Uočeni učinci uključivali su smanjenje tjelesne težine majke i fetusa, povećan broj resorpcija fetusa te povećanu učestalost specifičnih teških malformacija i malformacija kostura fetusa. Smrtonosni ishodi koji su utjecali na fetus primijećeni su u svim testiranim dozama; najniža primijenjena doza rezultirala je srednjom serumskom koncentracijom otprilike 3 puta većom od one koja je nađena kod ljudi nakon primjene 5 mg / kg svaka 2 tjedna. Podaci o fetalnim malformacijama uočenim nakon stavljanja lijeka u promet dani su u odjeljku 4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje i 4.8. učinci.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Trehaloza dihidrat
Natrijev fosfat
Polisorbat 20
Voda za injekcije
06.2 Nekompatibilnost
Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim s onima navedenim u odjeljku 6.6.
Kad se bevacizumab razrijedi s otopinama glukoze (5%), opaža se profil razgradnje ovisan o koncentraciji.
06.3 Razdoblje valjanosti
Bočica (zatvorena)
2 godine.
Razrijeđeni lijek
Kemijska i fizička stabilnost tijekom uporabe dokazana je 48 sati na 2 ° C do 30 ° C u otopini natrijevog klorida 9 mg / ml (0,9%) za injekcije. Mikrobiološki, proizvod se mora odmah upotrijebiti. Ako uporaba nije Odmah korisnik mora biti odgovoran za vrijeme i uvjete skladištenja koji obično ne smiju prelaziti 24 sata na temperaturi između 2 ° C i 8 ° C, osim ako se razrjeđivanje dogodilo u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Čuvati u hladnjaku (2 ° C-8 ° C).
Nemojte zamrzavati.
Bočicu čuvajte u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Za uvjete skladištenja nakon razrjeđivanja lijeka, vidjeti dio 6.3.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
4 ml otopine u bočici (staklo tipa I) sa čepom (butilna guma) koja sadrži 100 mg bevacizumaba.
16 ml otopine u bočici (staklo tipa I), sa čepom (butilna guma) koji sadrži 400 mg bevacizumaba.
Pakiranje od 1 bočice.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Avastin mora pripremiti zdravstveni radnik aseptičnom tehnikom kako bi se osigurala sterilnost konačne pripremljene otopine.
Potrebnu količinu bevacizumaba treba povući i razrijediti do odgovarajućeg volumena primjene otopinom natrijevog klorida 9 mg / ml (0,9%) za injekciju. Koncentracija konačne otopine bevacizumaba treba se održavati u rasponu od 1,4 mg / mL do 16,5 mg / mL. U većini slučajeva potrebna se količina Avastina može razrijediti s 0,9% otopinom natrijevog klorida za injekcije do ukupnog volumena od 100 ml.
Lijekovi namijenjeni parenteralnoj primjeni trebali bi se prije primjene podvrgnuti vizualnom pregledu kako bi se isključila prisutnost čestica i znakovi promjene boje.
Nisu uočene nekompatibilnosti između Avastina i vrećica ili kompleta za infuziju s polivinil kloridom ili poliolefinom.
Avastin je samo za jednokratnu upotrebu jer proizvod ne sadrži konzervanse. Neiskorišteni lijek i otpad nastao iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Roche Registration Limited
6 Sokolov put
Park Shire
Vrtni grad Welwyn
AL7 1TW
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/04/300/001 - bočica od 100 mg/4 ml
036680015
EU/1/04/300/002 - bočica od 400 mg/16 ml
036680027
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 12. siječnja 2005
Datum posljednje obnove: 14. siječnja 2015
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Ožujka 2015