DEPAKIN CHRONO - UPUTA ZA UPORABU - LETKE

Glavni / letke / 2021

Depakin Chrono - Uputa za uporabu

Indikacije Kontraindikacije Mjere opreza pri uporabi Interakcije Upozorenja Doziranje i način uporabe Predoziranje Neželjeni učinci Rok trajanja

Aktivni sastojci: Valproinska kiselina (natrij valproat)

DEPAKIN CHRONO 300 mg tablete s produljenim oslobađanjem DEPAKIN CHRONO 500 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Zašto se koristi Depakin Chrono? Čemu služi?

U liječenju generalizirane epilepsije, osobito u napadima tipa:

odsutnost
mioklonički
tonik
klonički
atoničan
mješovito

i u djelomičnoj epilepsiji:

jednostavne ili složene
sekundarno generaliziran

U liječenju specifičnih sindroma (West, Lennox-Gastaut). U liječenju maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem kada je litij kontraindiciran ili se ne podnosi. Može se razmotriti nastavak terapije nakon epizode manije u pacijenata koji su odgovorili na valproat zbog akutne manije.

Kontraindikacije Kada se Depakin Chrono ne smije koristiti

Akutni hepatitis
Kronični hepatitis
Osobna ili obiteljska anamneza teške bolesti jetre, osobito izazvane lijekovima
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju pomoćnu tvar
Hepatična porfirija
Poremećaji zgrušavanja

Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Depakin Chrono

U djece mlađe od ili jednake tri godine, antiepileptici koji sadrže valproinsku kiselinu samo su u iznimnim slučajevima terapija prvog izbora

Prije početka terapije potrebno je provesti jetrene testove i povremeno ih ponavljati tijekom prvih 6 mjeseci, osobito u rizičnih bolesnika (vidjeti "Posebna upozorenja").

Kao i kod većine antiepileptičkih lijekova, može se primijetiti porast jetrenih enzima, osobito na početku terapije; oni su prolazni i izolirani, bez kliničkih znakova. U ovih se bolesnika preporučuju dublja laboratorijska ispitivanja (uključujući vrijeme do protrombina) ), također se može razmotriti prilagodba doze i po potrebi ponoviti testovi.

U djece mlađe od 3 godine, Depakin se mora primjenjivati kao monoterapija, iako se njegova potencijalna korist mora procijeniti prije početka liječenja, u usporedbi s rizikom od oštećenja jetre ili pankreatitisa u ovih bolesnika (vidjeti "Posebna upozorenja" ").

Istodobnu primjenu salicilata treba izbjegavati u djece mlađe od 3 godine zbog rizika od hepatotoksičnosti.

Preporučuje se da se prije početka terapije ili prije operacije, te u slučaju spontanih modrica ili krvarenja (vidi "Neželjeni učinci"), izvrše krvne pretrage (potpuna krvna slika s brojem trombocita, vrijeme krvarenja i testovi zgrušavanja).
U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom ili hipoproteinemijom potrebno je smanjiti doziranje jer praćenje koncentracija u plazmi može dati nepouzdane rezultate, doziranje treba prilagoditi na temelju kliničkog praćenja.
Iako su imunološke bolesti otkrivene samo iznimno tijekom primjene valproata, vrijedno je razmotriti potencijalnu korist valproata u odnosu na potencijalni rizik u bolesnika sa sistemskim eritematoznim lupusom.
Budući da su zabilježeni iznimni slučajevi pankreatitisa, pacijenti s akutnom boli u trbuhu trebaju se odmah podvrgnuti liječničkom pregledu. U slučaju pankreatitisa, terapiju valproatom treba prekinuti.
Ako se sumnja na promijenjeni ciklus uree, prije liječenja treba procijeniti hiperamonemiju jer je moguće pogoršanje kod primjene valproata (vidjeti "Neželjeni učinci"). Stoga, ako se pojave simptomi poput apatije, pospanosti, povraćanja, hipotenzije i povećane učestalosti napadaja, treba odrediti serumske razine amonijaka i valproične kiseline; ako je potrebno, dozu lijeka treba smanjiti. Ako se sumnja na enzimski prekid ciklusa uree, potrebno je odrediti razinu amonijaka u serumu prije početka terapije lijekovima koji sadrže valproinsku kiselinu.
Pacijente treba upozoriti na rizik od povećanja tjelesne težine na početku terapije; potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere kako bi se to smanjilo (vidi "Nuspojave").
Bolesnike s temeljnim nedostatkom karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tipa II potrebno je upozoriti na povećani rizik od rabdomiolize pri uzimanju valproata. - Ne preporučuje se istodobna primjena valproične kiseline / natrijevog valproata i lijekova koji sadrže karbapeneme (vidjeti Interakcije).
Žene u reproduktivnoj dobi (vidi "Posebna upozorenja")

Sve žene s epilepsijom i u reproduktivnoj dobi trebaju biti na odgovarajući način obaviještene o rizicima povezanim s trudnoćom.

Hematologija

Broj krvnih stanica, uključujući broj trombocita, vrijeme krvarenja i testove zgrušavanja treba pratiti prije početka terapije, prije operacije ili stomatološke operacije, te u slučaju spontanih modrica ili krvarenja (vidi "Nuspojave" "). U slučaju istodobnog uzimanja vitamina Antagonisti K, preporučuje se pomno praćenje vrijednosti INR - Oštećenje koštane srži Pacijente s prethodnim oštećenjem koštane srži potrebno je strogo nadzirati

Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Depakin Chrono

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako ste nedavno uzimali neke druge lijekove, čak i one bez recepta.

Učinci valproata na druge lijekove

Neuroleptici, anti-MAO, antidepresivi i benzodiazepini

Valproat može pojačati učinak drugih psihotropnih lijekova, poput neuroleptika, lijekova protiv MAO, antidepresiva i benzodiazepina; stoga se preporučuje kliničko praćenje i, prema potrebi, prilagodba doze.

Fenobarbital

Budući da valproat povećava koncentraciju fenobarbitala u plazmi (inhibicijom katabolizma jetre), može doći do sedacije, osobito u djece. Stoga se preporučuje kliničko praćenje prvih 15 dana kombiniranog liječenja, s trenutnim smanjenjem doza fenobarbitala u slučaju sedacije i mogućim praćenjem razine fenobarbitala u plazmi.

Primidon

Valproat povećava razinu primidona u plazmi pojačavajući njegove neželjene učinke (poput sedacije); ova interakcija prestaje dugotrajnim liječenjem. Preporučuje se kliničko praćenje, osobito na početku kombinirane terapije s prilagodbom doze primidona po potrebi.

Fenitoin

U početku, valproat smanjuje ukupnu koncentraciju fenitoina u plazmi, međutim povećava njegovu slobodnu frakciju, s mogućim simptomima predoziranja (valproinska kiselina istiskuje fenitoin s mjesta vezanja za proteine i usporava katabolizam jetre).Stoga se preporučuje kliničko praćenje; u slučaju analize fenitoina u plazmi, mora se posebno uzeti u obzir slobodna frakcija. Nakon toga, nakon kroničnog liječenja, koncentracije fenitoina vraćaju se na početne vrijednosti pred valproata.

Karbamazepin

Prijavljena je klinička toksičnost kada se istodobno primjenjuje s valproatom i karbamazepinom jer valproat može pojačati toksičnost karbamazepina. Stoga se preporučuje kliničko praćenje, osobito na početku liječenja kombinacijom dvaju lijekova, s prilagodbom doze ako je potrebno.

Lamotrigin

Depakin smanjuje metabolizam lamotrigina i povećava njegovo prosječno poluvrijeme gotovo 2 puta. Ova interakcija može dovesti do povećane toksičnosti lamotrigina, osobito teških kožnih osipa. Stoga se preporučuje kliničko praćenje, a dozu treba smanjiti prema potrebi.

Etosuksimid

Valproat može uzrokovati povećanje koncentracije etosuksimida u plazmi.

Zidovudin

Valproat može povećati koncentraciju zidovudina u plazmi s posljedičnim povećanjem rizika njegove toksičnosti.

Felbamato

Valproinska kiselina može smanjiti prosječni klirens felbamata za do 16%.

Učinci drugih lijekova na valproat

Enzimski inducirani antiepileptici (osobito fenitoin, fenobarbital i karbamazepin) smanjuju serumske koncentracije valproinske kiseline. U slučaju kombinirane terapije, doze treba prilagoditi prema razinama u krvi.

S druge strane, kombinacija felbamata i valproata smanjuje klirens valproinske kiseline sa 22% na 50% i posljedično povećava koncentraciju valproinske kiseline u plazmi. Potrebno je pratiti razinu valproata u plazmi.

Meflokin pojačava metabolizam valproične kiseline i ima konvulzivni učinak, pa se u slučajevima kombinirane terapije mogu pojaviti napadaji.

U slučaju istodobne primjene valproata i tvari koje se visoko vežu za proteine (acetilsalicilna kiselina), slobodne serumske vrijednosti valproične kiseline mogu se povećati.

Lijekovi koji sadrže valproičnu kiselinu ne smiju se davati istodobno s acetilsalicilnom kiselinom za liječenje groznice i boli, osobito u dojenčadi i djece.

U slučaju istodobne primjene antikoagulantnih čimbenika ovisnih o vitaminu K, potrebno je pomno pratiti protrombinsko vrijeme. Razina valproinske kiseline u serumu može se povećati (zbog smanjenog metabolizma u jetri) istodobnom primjenom cimetidina ili eritromicina i fluoksetina.

Međutim, bilo je i izvješća o slučajevima u kojima je koncentracija valproinske kiseline u serumu snižena nakon istodobnog unosa fluoksetina. Kada se daje istodobno s lijekovima koji sadrže karbapenem, zabilježeno je smanjenje razine valproične kiseline u krvi, što je rezultiralo smanjenjem ovih razina u krvi za 60-100% u približno dva dana. Zbog brzog početka i izrazitog smanjenja, istodobna primjena lijekova koji sadrže karbapenem u bolesnika stabiliziranih valproičnom kiselinom ne smatra se izvedivom i stoga se mora izbjegavati (vidjeti mjere opreza pri uporabi).

Rifampicin može smanjiti razinu valproinske kiseline u plazmi što dovodi do prekida terapijskog učinka. Stoga može biti potrebno prilagođavanje doze valproata pri istodobnoj primjeni s rifampicinom.

Ostale interakcije

Istodobna primjena valproata i topiramata povezana je s nastankom encefalopatije i / ili hiperamonijemije.

Pacijente liječene s ova dva lijeka potrebno je s posebnom pažnjom pratiti zbog znakova i simptoma hiperamonemijske encefalopatije. Valproat općenito nema učinak induciranja enzima; posljedično, ne smanjuje učinkovitost estrogen-progestina u slučaju hormonske kontracepcije.

U zdravih dobrovoljaca valproat je istisnuo diazepam s mjesta vezanja za albumin u plazmi i inhibirao njegov metabolizam. U kombiniranoj terapiji koncentracija slobodnog diazepama može se povećati, dok se klirens u plazmi i volumen distribucije slobodne frakcije diazepama mogu smanjiti (za 25% odnosno 20%). Poluvrijeme ostaje nepromijenjeno.

U zdravih ispitanika istodobno liječenje valproatom i lorazepamom rezultiralo je smanjenjem klirensa lorazepama u plazmi za više od 40%.

Do odsutnosti je došlo u bolesnika s anamnezom epilepsije napada odsustva nakon kombiniranog liječenja valproičnom kiselinom i klonazepamom.

Nakon istodobnog liječenja valproičnom kiselinom, sertralinom i risperidonom, u bolesnika sa shizoafektivnim poremećajem razvila se katatonija.

Kvetiapin

Istodobna primjena valproata i kvetiapina može povećati rizik od neutropenije / leukopenije.

Upozorenja Važno je znati da:

Djevojke / Adolescenti / Žene u reproduktivnoj dobi / Trudnoća:

Depakin se ne smije primjenjivati u djevojčica, adolescenata, žena reproduktivne dobi i trudnica, osim ako su alternativni tretmani nedjelotvorni ili se ne podnose, zbog visokog teratogenog potencijala i rizika od razvojnih poremećaja u dojenčadi izložene maternici valproatu. Potrebno je pažljivo razmotriti rizike i koristi tijekom redovitih ponovnih procjena liječenja, u pubertetu i hitno kada se žena reproduktivne dobi liječi Depakinom ili zatrudni.

Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i biti obaviještene o rizicima povezanim s primjenom Depakina tijekom trudnoće (vidjeti "Trudnoća").

Liječnik koji propisuje lijek trebao bi osigurati da pacijent dobije sveobuhvatne informacije o rizicima, kao i relevantne materijale, kao što je knjižica s podacima o pacijentu, kako bi joj pomogao razumjeti rizike.

Posebno, liječnik mora osigurati da pacijent razumije:

Priroda i opseg rizika izloženosti u trudnoći, osobito teratogeni rizici i rizici povezani s razvojnim poremećajima.
Potreba za korištenjem učinkovitih oblika kontracepcije.
Potreba za redovitim pregledom liječenja.
Potrebno je brzo se obratiti liječniku ako mislite da zatrudnite ili postoji mogućnost trudnoće.

U žena koje planiraju trudnoću, potrebno je uložiti sve napore da prije začeća, ako je moguće, prijeđu na odgovarajuće alternativno liječenje (vidi "Trudnoća").

Liječenje valproatom smije se nastaviti tek nakon što liječnik s iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja ponovno procijeni dobrobiti i rizike liječenja valproatom za pacijenta.

Kod malog broja pacijenata koji se liječe antiepileptičkim lijekovima, poput valproata, razvile su se misli o samoozljeđivanju ili samoubojstvu. Ako u bilo kojem trenutku imate takve misli, odmah se obratite svom liječniku.

Alkohol se ne preporučuje tijekom liječenja valproatom.Budući da se valproat izlučuje prvenstveno putem bubrega, djelomično u obliku ketonskih tijela, test izlučivanja ketonskog tijela može dati lažno pozitivne rezultate kod pacijenata s dijabetesom.

HEPATOPATIJE

Uvjeti početka

Prijavljena su iznimno teška oštećenja jetre koja su ponekad bila i smrtonosna.

Najugroženiji pacijenti, osobito u slučajevima višestruke antikonvulzivne terapije, su dojenčad i djeca mlađa od 3 godine s teškim oblicima epilepsije, osobito oni s oštećenjem mozga, mentalnom retardacijom i (ili) s urođenom metaboličkom ili degenerativnom bolešću.

Ako liječnik smatra da je nužno primijeniti lijek djeci mlađoj od tri godine za liječenje vrste epilepsije koja reagira na valproat, unatoč opasnosti od bolesti jetre, primjena Depakina mora se provoditi sama kako bi se smanjio taj rizik. u dobi od 3 godine incidencija se značajno smanjuje i progresivno se smanjuje s godinama.

U većini slučajeva oštećenje jetre dogodilo se tijekom prvih 6 mjeseci terapije.

Simptomatologija

Klinički simptomi neophodni su za ranu dijagnozu. Posebno, osobito u rizičnih bolesnika (vidjeti uvjete početka), treba uzeti u obzir dvije vrste manifestacija koje mogu prethoditi žutici:

ponovna pojava napadaja
nespecifični simptomi, obično brzog početka, kao što su astenija, anoreksija, letargija, somnolencija, ponekad povezani s ponavljanim povraćanjem i bolovima u trbuhu.

Pacijente (ili njihove roditelje ako su djeca) treba savjetovati da odmah obavijeste svog liječnika ako se javi bilo koji od gore navedenih znakova. Uz kliničke preglede, potrebno je poduzeti hitne kemijske analize krvi funkcije jetre.

Otkrivanje

Prije početka terapije i povremeno tijekom prvih 6 mjeseci terapije potrebno je provjeriti funkciju jetre. Među uobičajenim testovima najrelevantniji su oni koji odražavaju sintezu proteina, osobito protrombinsko vrijeme. Potvrda postotka osobito niske aktivnosti protrombina, osobito ako je povezan s drugim abnormalnim biološkim nalazima (značajno smanjenje fibrinogena i čimbenika zgrušavanja; povećanje razine bilirubina i povećanje transaminaza SGOT, SGPT, gama-GT, lipaza, alfa-amilaza, glikemija) zahtijeva prekid terapije valproatom. Kao mjera opreza u slučaju da se uzimaju istodobno, salicilate također treba prekinuti jer se metaboliziraju istim putem.

Četiri tjedna nakon početka liječenja potrebno je provjeriti laboratorijske pretrage na parametre koagulacije kao što su INR i PTT, SGOT, SGPT, bilirubin i amilaze.

U djece bez abnormalnih kliničkih simptoma, pri svakom posjetu potrebno je provjeriti krvne slike, uključujući trombocite, SGOT i SGPT.

PANKREATITI

Ozbiljan pankreatitis koji može biti smrtonosan prijavljen je vrlo rijetko. Posebno su ugrožena mlađa djeca. Rizik se smanjuje sa starenjem. Teški napadaji, neurološki poremećaji ili antikonvulzivna polifarmacija mogu biti čimbenici rizika. Istodobno zatajenje jetre s pankreatitisom povećava rizik od smrtonosnog ishoda. Pacijente koji osjećaju akutnu bol u trbuhu treba odmah pregledati liječnik. U slučaju pankreatitisa, valproat treba prekinuti.

GNOJIVOST, TRUDNOST I DOJENJE

Prije uzimanja bilo kojeg lijeka pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet.

Depakin se ne smije primjenjivati u djevojčica, adolescenata, žena reproduktivne dobi i trudnica, osim ako su drugi tretmani neučinkoviti ili se ne podnose. Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja. U žena koje planiraju trudnoću, potrebno je uložiti sve napore da prije začeća, ako je moguće, prijeđu na odgovarajuće alternativno liječenje.

Trudnoća

Opasnost od izloženosti u trudnoći povezana s valproatom

I sam valproat i valproat u politerapiji povezani su s abnormalnim ishodima trudnoće. Dostupni podaci ukazuju na to da je antiepileptička polifarmacija, uključujući valproat, povezana s povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija u usporedbi s samim valproatom.

Urođene malformacije

Podaci iz meta -analize (koja je uključivala registre i kohortne studije) pokazali su da 10,73% djece epileptičnih žena izloženih monoterapiji valproatom tijekom trudnoće pati od kongenitalnih malformacija (95% CI: 8,16 -13,29). Postoji veći rizik od velikih malformacija od opće populacije, za koju je rizik otprilike 2-3%. Rizik ovisi o dozi, ali se ne može utvrditi granična doza ispod koje ne postoji rizik.

Dostupni podaci pokazuju "povećanu učestalost velikih i manjih malformacija. Najčešći tipovi malformacija uključuju defekte živčane cijevi, dismorfizam lica, rascjep usne i nepca, kraniosinostozu, srčane, bubrežne i urogenitalne mane, defekte udova (uključujući aplaziju). Bilateralni radijus ) i više anomalija koje utječu na različite sustave organizma.

Poremećaji u razvoju

Podaci su pokazali da izloženost valproatu in utero može imati štetne učinke na mentalni i tjelesni razvoj izložene djece. Čini se da rizik ovisi o dozi, ali se na temelju dostupnih podataka ne može utvrditi prag doze ispod praga. Nema rizika. Precizno razdoblje trudnoće s takvim učincima je neizvjesno i ne može se isključiti mogućnost rizika tijekom trudnoće.

Studije djece predškolske dobi izložene in utero valproatu pokazuju da do 30-40% ima rane razvojne zaostatke, kao što su odgođeni govor i hodanje, smanjene intelektualne sposobnosti, loše jezične sposobnosti (govor i razumijevanje) i problemi s pamćenjem.

Kvocijent inteligencije (IQ) mjeren u djece školske dobi (6 godina) s poviješću izloženosti in utero valproatu bio je u prosjeku 7-10 bodova niži od onog u djece izložene drugim antiepilepticima. Iako se uloga zbunjujućih čimbenika ne može isključiti, u djece izložene valproatu postoje dokazi da rizik od intelektualnog oštećenja može biti neovisan o kvocijentu inteligencije majke.

Podaci o dugoročnim ishodima su ograničeni.

Dostupni podaci pokazuju da su djeca izložena valproatu in utero izložena većem riziku od poremećaja spektra autizma (približno tri puta) i autizma u djetinjstvu (približno pet puta) od opće populacije.

Ograničeni podaci ukazuju na to da će djeca izložena valproatu in utero vjerojatnije razviti simptome poremećaja pažnje / hiperaktivnosti (ADHD).

Djevojke, adolescenti i žene u reproduktivnoj dobi (vidi gore i "Posebna upozorenja")

Ako žena želi planirati trudnoću

Tijekom trudnoće majčinski toničko-klonički napadaji i hipoksični epileptični status mogu nositi poseban rizik od smrti za majku i fetus.
Terapiju valproatom treba ponovno procijeniti kod žena koje planiraju trudnoću ili trudnoću.
U žena koje planiraju zatrudnjeti, treba poduzeti sve napore da se prije začeća, ako je moguće, pređe na odgovarajuće alternativno liječenje.

Liječenje valproatom ne smije se prekinuti bez ponovne procjene koristi i rizika liječenja valproatom za pacijenta od strane liječnika s iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja. I prednosti, liječenje valproatom se nastavlja tijekom trudnoće, preporučuje se:

Upotrijebite najnižu učinkovitu dozu i podijelite dnevnu dozu valproata u nekoliko malih doza koje ćete uzimati tijekom dana. Upotreba pripravka s produljenim oslobađanjem može biti poželjnija od liječenja drugim pripravcima kako bi se izbjegle visoke vršne koncentracije u plazmi. Dnevna doza treba se davati u nekoliko malih doza tijekom dana u žena koje bi mogle zatrudnjeti i svakako između 20. i 40. dana nakon začeća Osim toga, potrebno je redovito kontrolirati koncentracije u plazmi, uzimajući u obzir mogućnost značajnih fluktuacija koje se mogu pojaviti tijekom trudnoće čak i uz konstantno doziranje.
Dodatak folne kiseline prije trudnoće mogao bi smanjiti rizik od oštećenja neuralne cijevi uobičajenih za sve trudnoće. Međutim, dostupni dokazi ne ukazuju na to da sprječava urođene mane ili malformacije zbog izloženosti valproatu.
Uspostaviti specijalizirani prenatalni nadzor kako bi se otkrio mogući početak oštećenja živčane cijevi ili drugih malformacija. Žene u reproduktivnoj dobi trebaju biti obaviještene o rizicima i koristima korištenja lijeka DEPAKIN tijekom trudnoće.

Rizici za novorođenče

Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi hemoragijskog sindroma kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tijekom trudnoće. Ovaj hemoragijski sindrom povezan je s trombocitopenijom, hipofibrinogenemijom i / ili smanjenjem drugih čimbenika zgrušavanja. Prijavljena je i afibrinogenemija koja bi mogla biti smrtonosna. Međutim, ovaj sindrom se mora razlikovati od smanjenja faktora vitamina K izazvanog fenobarbitalom i enzima. Slijedom toga, u novorođenčadi treba ispitati broj trombocita, razinu fibrinogena u plazmi, testove koagulacije i faktore zgrušavanja.
Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije u dojenčadi čije su majke uzimale valproat u trećem tromjesečju trudnoće.
Bilo je izvješća o hipotireozi kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tijekom trudnoće.
Sindrom ustezanja (npr. Uznemirenost, razdražljivost, prekomjerna razdražljivost, nervoza, hiperkineza, smetnje u toničnosti, tremor, napadaji i poremećaji prehrane) mogu se pojaviti u novorođenčadi čije su majke uzimale valproat u posljednjem tromjesečju trudnoće.

Liječenje valproinskom kiselinom tijekom trudnoće ne smije se prekinuti bez savjetovanja s liječnikom, kao ni zbog naglog prekida liječenja ili nekontroliranog smanjenja doze. To bi moglo dovesti do napadaja u trudnice, koji bi mogli naštetiti majci i / ili nerođenom djetetu.

Trudnoća

Valproat se izlučuje u majčino mlijeko u koncentraciji u rasponu od 1% do 10% majčinske serumske razine. Hematološki poremećaji uočeni su u dojenčadi koja je dojila liječene žene (vidjeti "Nuspojave").

Mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili će se prekinuti / suzdržati od terapije lijekom Depakin uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

U žena koje su koristile valproat zabilježene su amenoreja, policistični jajnici i povećana razina testosterona (vidjeti "Nuspojave"). Primjena valproata također može umanjiti plodnost kod muškaraca (vidjeti "Nuspojave"). Klinički slučajevi ukazuju da su disfunkcije plodnosti reverzibilne nakon prestanka liječenja.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

U slučaju istodobne primjene s barbituratima ili drugim lijekovima s depresivnom aktivnošću središnjeg živčanog sustava, u nekih se ispitanika mogu pronaći manifestacije astenije, pospanosti ili zbunjenosti, što može promijeniti odgovor na sposobnost upravljanja vozilima, strojevima ili obavljanja aktivnosti povezana s rizikom od pada ili nezgode, sposobnost je oslabljena bez obzira na temeljnu bolest.

Iste manifestacije mogu se primijetiti i nakon konzumiranja alkoholnih pića. Na to se moraju upozoriti subjekti koji su tijekom obrade mogli upravljati vozilima ili obavljati operacije koje zahtijevaju integritet stupnja nadzora.

Doziranje i način uporabe Kako koristiti Depakin Chrono: Doziranje

Liječenje epilepsije

Prije početka terapije lijekom DEPAKIN CHRONO imajte na umu sljedeće:

u pacijenata koji nisu liječeni drugim antiepileptičkim lijekovima, poželjno je povećati dozu za uzastopne faze od 2-3 dana, kako bi se postigla optimalna u roku od otprilike tjedan dana;
u bolesnika koji se već liječe antiepileptičkim lijekovima, zamjena valproatom trebala bi biti postupna, postižući optimalnu dozu za otprilike dva tjedna. Prateći tretmani postupno će se smanjivati sve dok se ne prekinu;
dodavanje drugog antiepileptičkog lijeka, prema potrebi, treba učiniti postupno (vidi "Interakcije").

Dnevna doza trebala bi se temeljiti na dobi i tjelesnoj težini; međutim, treba uzeti u obzir i individualnu osjetljivost na valproat.

Optimalna doza se mora bitno odrediti na temelju kliničkog odgovora; određivanje razine valproične kiseline u plazmi može se smatrati dopunom kliničkog praćenja ako se ne postigne odgovarajuća kontrola napada ili kada se sumnja na neželjene učinke. Koncentracije u serumu za koje se općenito vjeruje da su terapijske su između 40 i 100 mg / l (300-700 µmol / litru) valproinske kiseline.

Obično je početna dnevna doza 10-15 mg / kg, zatim se doze moraju postupno povećavati dok se ne postigne optimalna doza, koja se općenito kreće od 20 do 30 mg / kg. Međutim, kada se ovom dozom ne postigne odgovarajuća kontrola napada, doze se mogu dodatno povećati; bolesnike treba pomno pratiti tijekom liječenja dnevnim dozama većim od 50 mg / kg (vidjeti "Mjere opreza pri uporabi").

Posebno:

u djece je uobičajena doza oko 30 mg / kg / dan;
u odraslih se uobičajeno doziranje kreće od 20 do 30 mg / kg / dan;
u starijih osoba, iako su farmakokinetički parametri valproata izmijenjeni, te promjene imaju ograničen klinički značaj i doziranje je potrebno odrediti prema kliničkom odgovoru (kontrola napadaja).

U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom ili hipoproteinemijom potrebno je razmotriti povećanje slobodne valproinske kiseline u serumu i, ako je potrebno, smanjiti dozu.

Uprava

Korištenje pripravka s produljenim oslobađanjem - DEPAKIN CHRONO - omogućuje smanjenje primjene lijeka na 1 - 2 puta dnevno, Nadalje, mogućnost podjele tableta omogućuje veću fleksibilnost doziranja.

DEPAKIN CHRONO može se koristiti i u djece, kada su u stanju uzeti oblik tablete, koji se također može podijeliti.

Međutim, među oralnim farmaceutskim oblicima, najprikladniji za primjenu u djece mlađe od 11 godina su oralna otopina i granule.

Epizode manije povezane s bipolarnim poremećajem

U odraslih:

Dnevno doziranje mora odrediti i kontrolirati liječnik pojedinačno.

Preporučena početna dnevna doza je 750 mg. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima početna doza od 20 mg valproata / kg tjelesne težine također je pokazala prihvatljiv sigurnosni profil. Formulacije s produljenim oslobađanjem mogu se primijeniti jednom ili dva puta dnevno. Dozu je potrebno povećati što je brže moguće kako bi se postigao najniži terapijska doza kojom se postiže željeni klinički učinak. Dnevnu dozu treba prilagoditi kliničkom odgovoru kako bi se utvrdila najniža učinkovita doza za svakog pojedinog bolesnika. Prosječna dnevna doza obično varira između 1000 i 2000 mg valproata. Pacijente koji primaju dnevnu dozu veću od 45 mg / kg tjelesne težine potrebno je pomno pratiti.

Nastavak liječenja u maničnim epizodama povezanim s bipolarnim poremećajem treba se utvrditi pojedinačno, uz najnižu učinkovitu dozu.

U djece i adolescenata:

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina:

Depakin se ne smije koristiti u djece i adolescenata mlađih od 18 godina za liječenje manije.

Djevojke, adolescenti, žene u reproduktivnoj dobi i trudnice

Depakin bi trebao započeti i nadzirati stručnjak s iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja. Liječenje treba započeti samo ako su drugi tretmani neučinkoviti ili se ne podnose (vidi "Posebna upozorenja - Trudnoća"), a dobrobiti i rizici trebaju se pažljivo razmotriti tijekom redovitih ponovnih procjena liječenja. Poželjno je da se Depakin propisuje kao monoterapija i u najnižoj učinkovitoj dozi, ako je moguće kao formulacija s produljenim oslobađanjem kako bi se izbjegle visoke vršne koncentracije u plazmi. Dnevna doza treba biti podijeljena u najmanje dvije pojedinačne doze.

Način primjene za obje indikacije

DEPAKIN granule s modificiranim otpuštanjem su u bezukusnim sferičnim granulama i po mogućnosti ih treba davati raspoređene na meku hranu (jogurt, kuhano voće, svježi sirevi itd.) Ili pića (sok od naranče itd.) Hladne ili na sobnoj temperaturi.

DEPAKIN Granule s modificiranim otpuštanjem ne smiju se davati uz mlaku ili toplu hranu ili piće (juhe, kavu, čaj itd.).

DEPAKIN Granule s izmijenjenim otpuštanjem ne smiju se unositi u bočicu jer mogu blokirati cucla.

Kada se uzima s tekućinom, preporučuje se ispiranje čaše s malom količinom vode jer se neke granule mogu zalijepiti za staklo.

Ako želite, granule se mogu staviti izravno u usta i progutati s vodom ili hladnim pićima ili na sobnoj temperaturi.

Pripravak se mora odmah progutati i ne smije se žvakati. Ne smije se spremati za kasniju upotrebu.

Uzimajući u obzir postupak otpuštanja i prirodu pomoćnih tvari formulacije, inertni matriks granula se ne apsorbira u probavnom traktu i uklanja se fecesom nakon što se aktivni sastojak oslobodi.

Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše lijeka Depakin Chrono

U slučaju gutanja / unosa prevelike doze Depakina, odmah obavijestite svog liječnika ili idite u najbližu bolnicu.

znaci i simptomi

Na terapijskim razinama u serumu (50-100 µg / ml) valproinska kiselina ima relativno nisku toksičnost.Vrlo rijetko se dogodila akutna intoksikacija valproičnom kiselinom na serumskim razinama iznad 100 µg / ml u odraslih i djece.

Znakovi masovnog akutnog predoziranja općenito uključuju komu s hipotonijom mišića, hiporefleksijom, miozom, oslabljenom respiratornom funkcijom, metaboličkom acidozom, hipotenzijom, kardiovaskularnim poremećajima, cirkulacijskim kolapsom / šokom i hipernatremijom. Prisutnost natrija u formulaciji valproata može dovesti do hipernatremije ako se uzme u predoziranju.

I u odraslih i u djece visoka razina u serumu uzrokuje abnormalne neurološke poremećaje, poput povećane sklonosti napadajima i promjena ponašanja.

Smrti su se dogodile nakon masovnog predoziranja, međutim prognoza opijenosti općenito je povoljna.

Međutim, simptomi mogu biti različiti, a prijavljeni su i napadaji u prisutnosti vrlo visokih razina u plazmi. Prijavljeni su slučajevi intrakranijalne hipertenzije povezane s cerebralnim edemom.

Liječenje

Nisu poznati specifični protuotrovi.

Kliničko liječenje predoziranja stoga treba ograničiti na opće mjere usmjerene na uklanjanje toksina i podršku vitalnim funkcijama.

Mjere koje treba poduzeti na bolničkoj razini moraju biti simptomatske: ispiranje želuca, što može biti korisno i do 10-12 sati nakon uzimanja; nadzor srca i dišnog sustava. Nalokson se uspješno koristio u nekoliko izoliranih slučajeva. Predoziranje, hemodijaliza i hemoperfuzija su uspješno korišteni.

U slučaju slučajnog gutanja / uzimanja predoziranja DEPAKIN -om, odmah obavijestite svog liječnika ili idite u najbližu bolnicu.

AKO IMATE SUMNJE U KORIŠTENJU DEPAKINA, OBRATITE SE SVOJEM LIJEČNIKU ILI LJEKARNICI.

Nuspojave Koje su nuspojave lijeka Depakin Chrono

Kao i svi drugi lijekovi, DEPAKIN može izazvati nuspojave, iako se one neće javiti kod svih.

Vrlo često: ≥ 1/10

Česte: ≥ 1/100,

Manje često: ≥ 1/1000,

Rijetko: ≥ 1/10000,

Vrlo rijetko:

Kongenitalni, obiteljski i genetski poremećaji

Urođene malformacije i razvojni poremećaji (vidi "Posebna upozorenja - Trudnoća").

Hepatobiliarni poremećaji

Često: Može doći do teške (ponekad smrtonosne) disfunkcije jetre, neovisna je o dozi. U djece, osobito u kombiniranoj terapiji s drugim antiepilepticima, rizik od oštećenja jetre značajno je povećan (vidjeti "Posebna upozorenja").

Gastrointestinalni poremećaji

Vrlo često: mučnina.

Često: Povraćanje, bolesti desni (uglavnom hiperplazija gingive), stomatitis, bolovi u gornjem dijelu trbuha, proljev često se javljaju kod nekih pacijenata na početku liječenja, ali općenito nestaju nakon nekoliko dana bez prestanka liječenja.

Manje često: hipersalivacija, pankreatitis, ponekad smrtonosan (vidjeti "Posebna upozorenja" i mjere opreza pri uporabi).

Endokrine patologije

Manje često: Neodgovarajući sindrom sekrecije ADH -a (SIADH), hiperandrogenizam (hirzutizam, virilizam, akne, muška alopecija i / ili povećani androgeni hormoni).

Rijetko: hipotireoza (vidjeti "Posebna upozorenja").

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: Hiponatrijemija, povećanje ili gubitak ovisan o dozi, povećan apetit i gubitak apetita. U kliničkoj studiji sa 75 djece, primijećena je smanjena aktivnost biotinidaze tijekom liječenja lijekovima koji sadrže valproinsku kiselinu. Bilo je i izvješća o nedostatku biotina.

Rijetko: hiperamonemija.

Umjerena izolirana hiperamonemija može se pojaviti bez abnormalnih testova funkcije jetre i ne bi trebala biti uzrok prekida liječenja. Međutim, tijekom monoterapije ili politerapije (fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, topiramat) može doći do akutnog sindroma hiperamonemijske encefalopatije, s normalnom funkcijom jetre i odsustvom citolize. Sindrom hiperamonemijske encefalopatije izazvan valproatom javlja se u akutnom obliku i karakteriziran je gubitkom svijesti, omamljenošću, mišićnom slabošću (mišićna hipotenzija), motoričkim smetnjama (koreoidna diskinezija), teškim generaliziranim promjenama na EEG-u te žarišnim i općim neurološkim znakovima s povećanom učestalošću napadaja. Može se pojaviti nekoliko dana ili tjedana nakon početka terapije i regresirati po prestanku primjene valproata.Encefalopatija nije ovisna o dozi, a promjene EEG-a karakteriziraju pojava usporenih valova i povećanih epileptičkih ispusta.

Dobroćudne, zloćudne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Rijetko: mijelodisplastični sindrom.

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: tremor.

Česte: o dozi ovisna, o dozi ovisna parestezija, ekstrapiramidalni poremećaji (nemogućnost mirnog sjedenja, ukočenost, drhtavica, usporeni pokreti, nehotični pokreti, kontrakcije mišića). stupor, posturalni tremor, somnolencija, konvulzije, nedostatno pamćenje, glavobolja, nistagmus, vrtoglavica nekoliko minuta nakon intravenske primjene, koji spontano nestaju u roku od nekoliko minuta.

Manje često: spastičnost, ataksija, osobito na početku liječenja, koma, encefalopatija, letargija, reverzibilni parkinsonizam.

Rijetko: reverzibilna demencija povezana s reverzibilnom atrofijom mozga, kognitivnim smetnjama, zbunjenim stanjima. Omamljenost i letargija, koji ponekad dovode do prolazne kome (encefalopatije), bili su izolirani slučajevi ili su povezani s povećanom učestalošću napadaja tijekom terapije i nazadovali su s prekidom liječenja ili smanjenjem doze. Ti su slučajevi uglavnom prijavljeni tijekom kombinirane terapije (osobito s fenobarbitalom ili topiramatom) ili nakon naglog povećanja doza valproata.

Prijavljena je sedacija.

Psihijatrijski poremećaji

Često: zbunjenost, halucinacije, agresija *, uznemirenost *, poremećaj pažnje *.

Manje često: razdražljivost, hiperaktivnost i zbunjenost, osobito na početku liječenja (povremeno agresija, poremećaji ponašanja).

Rijetko: abnormalno ponašanje *, psihomotorna hiperaktivnost *, poremećaji učenja *

* Ove nuspojave uglavnom su se javljale kod djece

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: anemija, trombocitopenija

Manje često: neutropenija, leukopenija ili pancitopenija, hipoplazija crvenih krvnih stanica. Periferni edem, krvarenje

Rijetko: zatajenje koštane srži, uključujući čistu aplaziju koštane srži koja utječe na crvena krvna zrnca.

Agranulocitoza, makrocitna anemija, makrocitoza.

Dijagnostički testovi

Često: povećanje tjelesne težine. Budući da je povećanje tjelesne težine faktor rizika za sindrom policističnih jajnika, potrebno ga je pažljivo pratiti (vidjeti "Mjere opreza pri uporabi").

Rijetko: smanjeni faktori koagulacije (barem jedan), nedostatak faktora VIII (von Willebrandov faktor), abnormalni testovi koagulacije (poput produljenja protrombinskog vremena, produljenja aktiviranog djelomičnog tromboplastinskog vremena, produljenja trombinskog vremena, produljeni INR) (vidi također " Trudnoća").

Bilo je izoliranih izvješća o smanjenom fibrinogenu.

Nedostatak biotina / biotinidaze.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: preosjetljivost, prolazna i (ili) alopecija povezana s dozom.

Manje često: angioedem, osip, promjene kose (poput abnormalne strukture kose, promjene boje kose, abnormalni rast kose)

Rijetko: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem. Sindrom žarišta lijekova s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), alergijske reakcije.

Bolesti reproduktivnog sustava i dojke

Povišene razine testosterona. Bilo je izvješća o učestalosti policističnih jajnika u pacijenata koji su imali značajno povećanje tjelesne težine.

Često: dismenoreja,

Manje često: amenoreja.

Rijetko: muška neplodnost.

Vaskularne patologije

Često: krvarenje (vidi "Mjere opreza pri uporabi" i "Posebna upozorenja")

Manje često: vaskulitis.

Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene

Manje često: hipotermija

Poremećaji uha i labirinta

Često: gluhoća, tinitus.

Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma

Manje često: pleuralni izljev

Poremećaji bubrega i mokraće

Manje često: zatajenje bubrega

Rijetko: enureza, tubulointersticijski nefritis, reverzibilni Fanconijev sindrom, mehanizam djelovanja još nije jasan.

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: Sustavni eritematozni lupus, rabdomioliza (vidjeti Mjere opreza pri uporabi).

Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva

Bilo je izvješća o smanjenoj mineralnoj gustoći kostiju, osteopeniji, osteoporozi i prijelomima u pacijenata na dugotrajnoj terapiji Depakinom. Mehanizam djelovanja Depakina na metabolizam kostiju ostaje nejasan.

U vezi s neželjenim učincima vezanim uz S.N.C. i mogući teratogeni rizik, oni bi mogli imati "nižu učestalost od onih koji se javljaju nakon primjene Depakina. Zapravo DEPAKIN CHRONO ima pravilniji profil u plazmi, s manjim fluktuacijama koncentracija valproinske kiseline zbog smanjenja vršnih razina (Cmax ) i s nepromijenjenim razinama "kabela".

Poštivanje uputa sadržanih u uputama za uporabu smanjuje rizik od neželjenih učinaka.

Prijavljivanje nuspojava

Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Neželjeni učinci mogu se prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja na "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Prijavljivanjem neželjenih učinaka možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijek

Istek i zadržavanje

Istek: vidjeti datum isteka otisnut na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na proizvod u netaknutom pakiranju, pravilno uskladišten.

Upozorenje: nemojte koristiti lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju.

Lijekovi se ne smiju odlagati u otpadne vode ili u kućni otpad.

Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.

Čuvajte ovaj lijek izvan dohvata i pogleda djece.

Farmaceutski oblik i sadržaj

300 mg tablete s produljenim oslobađanjem - 30 djeljivih tableta

500 mg tablete s produljenim oslobađanjem - 30 djeljivih tableta

Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.

Dodatne informacije o Depakin Chrono možete pronaći u kartici "Sažetak karakteristika". 01.0 NAZIV LIJEKA 02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV 03.0 FARMACEUTSKI OBLIK 04.0 KLINIČKI PODACI 04.1 Terapeutske indikacije 04.2 Doziranje i način primjene 04.3 Kontraindikacije 04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi 04.5 Interakcije s drugim lijekovima 04 i 6 i dojenje Trudnoća04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima04.8 Nuspojave04.9 Predoziranje05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA05.1 Farmakodinamička svojstva05.2 Farmakokinetička svojstva05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti06.0 PODACI FARMACEUTSKI LISTI 06.1 Pomoćne tvari 06.2 Nekompatibilnosti 06.3 Mjere opreza pri skladištenju 06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja 06.6 Upute za uporabu i rukovanje 07.0 NOSITELJ DOZVOLE ZA PROMET 08.0 BROJ ODOBRENJA ZA PROMET 09.0 DATUM DE PRVA ODOBRENJA ILI OBNOVA OVLAŠTENJA 10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA 11.0 ZA RADIOParmaceuti, CJELOVITI PODACI O DOSIMETRIJI UNUTARNJEG ZRAČENJA 12.0 ZA LIJEKOVE ZRAKOVANJA, DODATNE INSTRUKCIJE O QU

01.0 NAZIV LIJEKA

DEPAKIN CHRONO TABLETE S PRODUŽENIM IZDAVANJEM

02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV

DEPAKIN CHRONO 300 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Jedna tableta sadrži:

Aktivni princip

natrijev valproat 199,8 mg;

valproinska kiselina 87,0 mg;

što odgovara 300 mg natrijevog valproata.

Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.

DEPAKIN CHRONO 500 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Jedna tableta sadrži:

Aktivni princip

natrij valproat 333 mg;

valproinska kiselina 145 mg;

što odgovara 500 mg natrijevog valproata.

Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.

03.0 FARMACEUTSKI OBLIK

Tablete s produljenim oslobađanjem.

04.0 KLINIČKI PODACI

04.1 Terapeutske indikacije

U liječenju generalizirane epilepsije, osobito u napadima tipa:

• odsutnost,

• mioklonički,

• tonik-klonik,

• atoničan,

• mješoviti,

i u djelomičnoj epilepsiji:

• jednostavno ili složeno,

• sekundarno generaliziran,

U liječenju specifičnih sindroma (West, Lennox-Gastaut).

U liječenju maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem kada je litij kontraindiciran ili se ne podnosi. Može se razmotriti nastavak terapije nakon epizode manije u pacijenata koji su odgovorili na valproat zbog akutne manije.

04.2 Doziranje i način primjene

Liječenje epilepsije

Prije početka terapije lijekom DEPAKIN CHRONO imajte na umu sljedeće:

• U pacijenata koji nisu liječeni drugim antiepileptičkim lijekovima, poželjno je povećati dozu za uzastopne faze od 2-3 dana, kako bi se postigla optimalna u roku od otprilike tjedan dana.

• U pacijenata koji se već liječe antiepileptičkim lijekovima, zamjena valproatom trebala bi biti postupna, postižući optimalnu dozu za otprilike dva tjedna. Prateći tretmani postupno će se smanjivati sve dok se ne prekinu.

• Dodavanje drugog antiepileptika, ako je potrebno, treba učiniti postupno (vidjeti dio 4.5).

Dnevna doza trebala bi se temeljiti na dobi i tjelesnoj težini; međutim, treba uzeti u obzir i individualnu osjetljivost na valproat.

Optimalna doza se mora bitno odrediti na temelju kliničkog odgovora; određivanje razine valproične kiseline u plazmi može se smatrati dopunom kliničkog praćenja, kada se ne postigne odgovarajuća kontrola napada ili kada se sumnja na neželjene učinke. Koncentracije u serumu za koje se općenito vjeruje da su terapijske su između 40 i 100 mg / l (300-700 mcmol / litra) valproinske kiseline.

Obično je početna dnevna doza 10-15 mg / kg, zatim se doze moraju postupno povećavati dok se ne postigne optimalna doza, koja se općenito kreće od 20 do 30 mg / kg. Međutim, kada se ovom dozom ne postigne odgovarajuća kontrola napada, doze se mogu dodatno povećati; bolesnike treba pomno nadzirati kada se liječe dnevnim dozama većim od 50 mg / kg (vidjeti dio 4.4), osobito:

• U djece je uobičajena doza oko 30 mg / kg / dan

• U odraslih se uobičajena doza kreće od 20 do 30 mg / kg / dan

• U starijih osoba, iako su farmakokinetički parametri valproata izmijenjeni, te promjene imaju ograničen klinički značaj i doziranje je potrebno odrediti prema kliničkom odgovoru (kontrola napadaja).

U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom ili hipoproteinemijom potrebno je razmotriti povećanje slobodne valproinske kiseline u serumu i, ako je potrebno, smanjiti dozu.

Uprava

Korištenje formulacije s produljenim oslobađanjem - DEPAKIN CHRONO - omogućuje smanjenje primjene lijeka na 1-2 puta dnevno, a mogućnost podjele tableta omogućuje veću fleksibilnost doziranja.

DEPAKIN CHRONO može se koristiti i u djece, kada su u stanju uzeti oblik tablete, koji se također može podijeliti.

Međutim, među oralnim farmaceutskim oblicima, najprikladniji za primjenu u djece mlađe od 11 godina su oralna otopina i granule.

Epizode manije povezane s bipolarnim poremećajem

U odraslih:

Dnevno doziranje mora odrediti i kontrolirati liječnik pojedinačno.

Preporučena početna dnevna doza je 750 mg. Osim toga, početna doza od 20 mg valproata / kg tjelesne težine u kliničkim je ispitivanjima također pokazala prihvatljiv sigurnosni profil. Formulacije s produljenim oslobađanjem mogu se primijeniti jednom ili dva puta dnevno. Dozu treba povećati na vrijeme što je brže moguće kako bi kako bi se postigla najniža terapijska doza kojom se postiže željeni klinički učinak. Dnevnu dozu treba prilagoditi kliničkom odgovoru kako bi se utvrdila najniža učinkovita doza za svakog pojedinog bolesnika.

Prosječna dnevna doza obično varira između 1000 i 2000 mg valproata. Pacijente koji primaju dnevnu dozu veću od 45 mg / kg tjelesne težine potrebno je pomno pratiti.

Nastavak liječenja u maničnim epizodama povezanim s bipolarnim poremećajem treba se utvrditi pojedinačno, uz najnižu učinkovitu dozu.

U djece i adolescenata:

Sigurnost i djelotvornost lijeka Depakin Chrono u liječenju maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem nisu ocijenjene u pacijenata mlađih od 18 godina.

04.3 Kontraindikacije

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju pomoćnu tvar.

• Akutni hepatitis.

• Kronični hepatitis.

• Osobna ili obiteljska povijest teške bolesti jetre, osobito izazvane lijekovima.

• Hepatična porfirija.

• Poremećaji zgrušavanja

04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Posebna upozorenja

U djece mlađe od ili jednake tri godine, antiepileptici koji sadrže valproinsku kiselinu samo su u iznimnim slučajevima terapija prvog izbora

Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli i ponašanja kod pacijenata koji su primali antiepileptičke lijekove prema različitim indikacijama. Meta-analiza placebo-randomiziranih kliničkih ispitivanja također je otkrila umjereno povećan rizik od suicidalnih misli i ponašanja.

Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika s valproatom.

Stoga bi pacijente trebalo nadzirati zbog znakova suicidalnih misli i ponašanja te u tom slučaju treba razmotriti odgovarajuće liječenje. Pacijente (i njegovatelje) treba savjetovati da odmah obavijeste svog liječnika ako se pojave znakovi suicidalnih misli ili ponašanja.

Alkohol se ne preporučuje tijekom liječenja valproatom.

Budući da se valproat izlučuje prvenstveno putem bubrega, djelomično u obliku ketonskih tijela, test izlučivanja ketonskog tijela može dati lažno pozitivne rezultate kod pacijenata s dijabetesom.

HEPATOPATIJE

• Uvjeti početka

Prijavljena su iznimno teška oštećenja jetre koja su ponekad bila i smrtonosna. Pacijenti koji su najugroženiji, osobito u slučajevima višestruke antikonvulzivne terapije, su dojenčad i djeca mlađa od 3 godine s teškim oblicima epilepsije, osobito oni s oštećenjem mozga, mentalnom retardacijom i (ili) s urođenom metaboličkom ili degenerativnom bolešću.

Ako liječnik smatra da je nužno primijeniti lijek djeci mlađoj od tri godine za liječenje vrste epilepsije koja reagira na valproat, unatoč riziku od bolesti jetre, primjena Depakina mora se provoditi sama kako bi se smanjio taj rizik.

Nakon treće godine incidencija se značajno smanjuje i progresivno se smanjuje s godinama.

U većini slučajeva oštećenje jetre dogodilo se tijekom prvih 6 mjeseci terapije.

• Simptomi

Klinički simptomi neophodni su za ranu dijagnozu. Posebno, osobito u rizičnih bolesnika (vidjeti uvjete početka), treba uzeti u obzir dvije vrste manifestacija koje mogu prethoditi žutici:

• ponovno pojavljivanje napadaja

• nespecifični simptomi, obično brzog početka, kao što su astenija, anoreksija, letargija, somnolencija, ponekad povezani s ponovljenim povraćanjem i bolovima u trbuhu.

• Otkrivanje

Prije početka terapije i povremeno tijekom prvih 6 mjeseci terapije potrebno je provjeriti funkciju jetre. Među uobičajenim analizama, najrelevantnije su one koje odražavaju sintezu proteina, osobito protrombinsko vrijeme. Potvrda osobito niskog postotka protrombinske aktivnosti, osobito ako je povezana s drugim abnormalnim biološkim nalazima (značajno smanjenje fibrinogena i faktora koagulacije; povećanje razine bilirubina i povećanje transaminaza, SGOT, SGPT, gama-GT, lipaze, alfa-amilaze, glikemija) zahtijeva prekid terapije valproatom .. Kao mjera opreza i u slučaju da se uzimaju istodobno, salicilati se također moraju prekinuti jer se metaboliziraju istim putem.

Četiri tjedna nakon početka liječenja potrebno je provjeriti laboratorijske pretrage na parametre koagulacije kao što su INR i PTT, SGOT, SGPT, bilirubin i amilaze.

U djece bez abnormalnih kliničkih simptoma, pri svakom posjetu potrebno je provjeriti krvne slike, uključujući trombocite, SGOT i SGPT.

PANKREATITI

Ozbiljan pankreatitis koji može biti smrtonosan prijavljen je vrlo rijetko. Posebno su ugrožena mlađa djeca. Rizik se smanjuje sa starenjem. Teški napadaji, neurološki poremećaji ili antikonvulzivna polifarmacija mogu biti čimbenici rizika. Prisutnost jetrene insuficijencije istodobno s pankreatitisom povećava rizik od smrtonosnog ishoda. Pacijente koji imaju akutne bolove u trbuhu treba odmah posjetiti liječnik. U slučaju pankreatitisa, valproat treba prekinuti.

- žene reproduktivne dobi (vidjeti dio 4.6)

Ovaj se lijek ne smije koristiti u žena reproduktivne dobi, osim ako je to nužno potrebno (tj. U situacijama kada su drugi tretmani neučinkoviti ili se ne podnose) i tek nakon vrlo pažljivog razmatranja kako bi se utvrdilo da li koristi od njegove uporabe nadmašuju rizik od urođenih abnormalnosti fetus. Ovu procjenu treba napraviti prije nego što se Depakin propiše prvi put ili kada žena reproduktivne dobi koja se liječi Depakinom planira trudnoću. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Mjere opreza pri uporabi

• Prije početka terapije treba obaviti testove funkcije jetre (vidjeti dio 4.3), koje treba periodično ponavljati tijekom prvih 6 mjeseci, osobito u bolesnika s rizikom (vidjeti dio 4.4).

• U djece mlađe od 3 godine, Depakin se mora primjenjivati kao monoterapija, iako se njegova potencijalna korist mora procijeniti prije početka liječenja, u usporedbi s rizikom od oštećenja jetre ili pankreatitisa u ovih pacijenata (vidjeti dio 4.4).

Istodobnu primjenu salicilata treba izbjegavati u djece mlađe od 3 godine zbog rizika od hepatotoksičnosti.

• Preporučuje se da se prije početka terapije ili prije operacije, te u slučaju spontanog hematoma ili krvarenja, provedu krvne pretrage (potpuna krvna slika s brojem trombocita, vrijeme krvarenja i koagulacijski testovi) (vidjeti dio 4.8).

• U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom ili hipoproteinemijom potrebno je smanjiti dozu. Budući da praćenje koncentracija u plazmi može dati nepouzdane rezultate, doziranje treba prilagoditi na temelju kliničkog praćenja (vidjeti dio 5.2).

• Iako su imunološke bolesti otkrivene samo iznimno tijekom primjene valproata, treba uzeti u obzir potencijalnu korist valproata u odnosu na mogući rizik u pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom.

• Budući da su zabilježeni iznimni slučajevi pankreatitisa, pacijenti s akutnom boli u trbuhu trebaju se odmah podvrgnuti liječničkom pregledu. U slučaju pankreatitisa, terapiju valproatom treba prekinuti.

• Ako se sumnja na promijenjeni ciklus uree, prije liječenja treba procijeniti hiperamonemiju jer je moguće pogoršanje s valproatom (vidjeti dio 4.8).

Stoga, ako se pojave simptomi poput apatije, pospanosti, povraćanja, hipotenzije i povećane učestalosti napadaja, treba odrediti serumske razine amonijaka i valproične kiseline; ako je potrebno, dozu lijeka treba smanjiti. Ako se sumnja na enzimski prekid ciklusa uree, potrebno je odrediti razinu amonijaka u serumu prije početka terapije lijekovima koji sadrže valproinsku kiselinu.

• Prije početka terapije pacijente treba upozoriti na rizik od povećanja tjelesne težine i poduzeti odgovarajuće mjere za smanjenje tog rizika (vidjeti dio 4.8).

• Pacijente s temeljnim nedostatkom karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tipa II treba upozoriti na povećani rizik od rabdomiolize pri uzimanju valproata.

• Ne preporučuje se istodobna primjena valproične kiseline / natrijevog valproata i lijekova koji sadrže karbapeneme (vidjeti 4.5).

• žene reproduktivne dobi (vidjeti dio 4.6)

Sve žene s epilepsijom i u reproduktivnoj dobi trebaju biti na odgovarajući način obaviještene o rizicima povezanim s trudnoćom.

Hematologija

Broj krvnih stanica, uključujući broj trombocita, vrijeme krvarenja i koagulacijske testove treba pratiti prije početka terapije, prije operacije ili stomatološke operacije, te za spontane hematome ili krvarenja (vidjeti dio 4.8).

U slučaju istodobnog uzimanja antagonista vitamina K, preporučuje se pomno praćenje vrijednosti INR -a.

Oštećenje koštane srži

Bolesnike s prethodnim oštećenjem koštane srži potrebno je strogo nadzirati.

04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci valproata na druge lijekove

• Neuroleptici, anti-MAO, antidepresivi i benzodiazepini

Valproat može pojačati učinak drugih psihotropnih lijekova, poput neuroleptika, anti-MAO, antidepresiva i benzodiazepina; stoga se preporučuje kliničko praćenje i, prema potrebi, prilagodba doze.

• Fenobarbital

• Primidon

Valproat povećava razinu primidona u plazmi pojačavajući njegove neželjene učinke (sedacija); ova interakcija prestaje dugotrajnim liječenjem. Preporučuje se kliničko praćenje, osobito na početku kombinirane terapije s prilagodbom doze primidona po potrebi.

• Fenitoin

Stoga se preporučuje kliničko praćenje; u slučaju analize fenitoina u plazmi, mora se posebno uzeti u obzir slobodna frakcija.

Nakon toga, nakon kroničnog liječenja, koncentracije fenitoina vraćaju se na početne vrijednosti pred valproata.

• Karbamazepin

• Lamotrigin

• Etosuksimid

Valproat može uzrokovati povećanje koncentracije etosuksimida u plazmi.

• Zidovudin

Valproat može povećati koncentraciju zidovudina u plazmi s posljedičnim povećanjem rizika njegove toksičnosti.

• Felbamato

Valproinska kiselina može smanjiti prosječni klirens felbamata za do 16%.

Učinci drugih lijekova na valproat

Meflokin pojačava metabolizam valproične kiseline i ima konvulzivni učinak, pa se u slučajevima kombinirane terapije mogu pojaviti napadaji.

U slučaju istodobne primjene valproata i tvari koje se visoko vežu za proteine (acetilsalicilna kiselina), slobodne serumske vrijednosti valproične kiseline mogu se povećati.

Lijekovi koji sadrže valproičnu kiselinu ne smiju se davati istodobno s acetilsalicilnom kiselinom za liječenje groznice i boli, osobito u dojenčadi i djece.

U slučaju istodobne primjene antikoagulantnih čimbenika ovisnih o vitaminu K, potrebno je pomno pratiti protrombinsko vrijeme.

Razina valproinske kiseline u serumu može se povećati (zbog smanjenog metabolizma u jetri) istodobnom primjenom cimetidina ili eritromicina i fluoksetina. Međutim, bilo je i izvješća o slučajevima u kojima je koncentracija valproinske kiseline u serumu snižena nakon istodobnog unosa fluoksetina.

Kada se daje istodobno s lijekovima koji sadrže karbapenem, zabilježeno je smanjenje razine valproične kiseline u krvi, što je rezultiralo smanjenjem ovih razina u krvi za 60-100% u približno dva dana. Zbog brzog početka i izrazitog smanjenja, istodobna primjena lijekova koji sadrže karbapenem u bolesnika stabiliziranih valproinskom kiselinom ne smatra se izvedivom i stoga se mora izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Ostale interakcije

Istodobna primjena valproata i topiramata povezana je s nastankom encefalopatije i / ili hiperamonijemije. Bolesnike liječene s ova dva lijeka potrebno je s posebnom pozornošću pratiti zbog znakova i simptoma hiperamonijemske encefalopatije.

Valproat općenito nema učinak induciranja enzima; posljedično, ne smanjuje učinkovitost estrogen-progestina u slučaju hormonske kontracepcije.

U zdravih ispitanika istodobno liječenje valproatom i lorazepamom rezultiralo je smanjenjem klirensa lorazepama u plazmi za više od 40%.

Do odsutnosti je došlo u bolesnika s anamnezom epilepsije napada odsustva nakon kombiniranog liječenja valproičnom kiselinom i klonazepamom.

Nakon istodobnog liječenja valproičnom kiselinom, sertralinom i risperidonom, u bolesnika sa shizoafektivnim poremećajem razvila se katatonija.

• kvetiapin

Istodobna primjena valproata i kvetiapina može povećati rizik od neutropenije / leukopenije.

04.6 Trudnoća i dojenje

Ovaj lijek se ne smije koristiti tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi osim ako je to iznimno potrebno (na primjer u situacijama kada su drugi tretmani neučinkoviti ili se ne podnose). Žene u reproduktivnoj dobi tijekom liječenja trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije.

Žene u reproduktivnoj dobi

Epilepsija

Žene s epilepsijom bilo koje vrste i u reproduktivnoj dobi trebaju se upozoriti na rizik i prednosti korištenja valproata tijekom trudnoće. Zbog potencijalnih rizika za fetus, dobrobit uporabe valproata treba odmjeriti s rizicima. Kad se smatra da je liječenje valproatom potrebno, potrebno je poduzeti mjere opreza kako bi se potencijalni teratogeni rizik sveo na minimum (vidi dolje "S obzirom na gore navedene podatke ").

Manične epizode u bipolarnom poremećaju:

U slučaju bipolarnog poremećaja, treba razmotriti prekid terapije valproatom ako se planira trudnoća.

Trudnoća

Iskustvo u liječenju epileptičnih majki omogućuje da se na sljedeći način opišu rizici upotrebe valproata tijekom trudnoće:

Rizik povezan s epilepsijom i antiepilepticima

U djece epileptičnih majki liječenih antiepilepticima tijekom trudnoće, ukupna stopa malformacija 2-3 je puta veća od normalne (približno 3%). Zabilježen je porast broja djece s malformacijama pri višestrukim terapijama lijekovima. Najčešće se pojavljuju malformacije rascjepi obraza i kardiovaskularne malformacije.

Vrlo rijetko prijavljeni su zastoji u razvoju djece rođene od epileptičnih majki. Nije moguće razlikovati koliko to ovisi o genetskim, društvenim i okolišnim čimbenicima, o tome je li majka epileptična ili o antiepileptičkim tretmanima.

Unatoč tim potencijalnim rizicima, ne treba donositi odluku o naglom prestanku antiepileptičke terapije koja može dovesti do značajnog povećanja napadaja sa ozbiljnim posljedicama i za majku i za fetus.

Rizik povezan s napadajima

Tijekom trudnoće, tonično-klonički napadaji i epileptični status s hipoksijom u majke povezani su s posebnim rizikom od smrti za majku i fetus.

Rizik povezan s natrijevim valproatom

Valproat je antiepileptik izbora u pacijenata s određenim vrstama epilepsije, poput generalizirane epilepsije sa ili bez mioklonusa ili fotoosjetljivosti. Za djelomičnu epilepsiju, valproat se smije koristiti samo u slučajevima rezistentnim na druge tretmane.

Na životinjama: dokazani su teratogeni učinci na miševima, štakorima i zečevima.

U muškaraca: unos valproata tijekom trudnoće, osobito u prva 3 mjeseca, može uzrokovati povećan rizik od malformacija u nerođenog djeteta.

U usporedbi s liječenjem drugim antiepileptičkim lijekovima, u djece rođene od majki s epilepsijom i liječene valproatom dostupni podaci ukazuju na povećanje učestalosti manjih ili većih malformacija koje uključuju defekte živčane cijevi, kraniofacijalne defekte, malformacije udova, kardiovaskularne malformacije i višestruke abnormalnosti koji uključuju različite tjelesne sustave (uključujući hipospadiju i dismorfiju lica). Upotreba valproata povezana je s oštećenjima živčane cijevi s učestalošću od 1% do 2%.

Podaci iz meta -analize (koja je uključivala kohortne studije i registre) pokazala su "učestalost kongenitalnih malformacija od 10,73% (95% CI: 8,16 - 13,29) u djece rođene od epileptičnih žena izloženih monoterapiji valproatom tijekom trudnoće Dostupni podaci ukazuju na dozu ovisnost ovog efekta.

Neki podaci ukazuju na "povezanost" između izloženosti valproatu in utero i rizika od kašnjenja u razvoju, osobito verbalnog IQ -a, u djece rođene od majki s epilepsijom i liječene valproatom.

Kašnjenje u razvoju često je povezano s malformacijama i / ili dismorfnim značajkama. Međutim, teško je uspostaviti uzročno -posljedičnu vezu s mogućim zbunjujućim čimbenicima kao što su nizak majčinski ili očev IQ, drugi genetski, društveni, okolišni čimbenici i loša kontrola napadaja majke tijekom trudnoće.

Poremećaji iz spektra autizma zabilježeni su u djece izložene valproatu u maternici.

Monoterapija valproatom i polifarmacija valproata povezani su s abnormalnim ishodima trudnoće. Dostupni podaci ukazuju na to da je antiepileptička polifarmacija, uključujući valproat, povezana s većim rizikom od abnormalnog ishoda trudnoće od monoterapije valproatom.

Valproat tijekom trudnoće treba propisati kao monoterapiju u najnižoj učinkovitoj dozi, u podijeljenim dozama i ako je moguće u oblicima s produljenim oslobađanjem.

Dnevna doza trebala bi se davati u nekoliko malih doza tijekom dana ženama koje bi mogle zatrudnjeti i svakako između 20. i 40. dana nakon začeća. Nadalje, potrebno je redovito pratiti koncentracije u plazmi, uzimajući u obzir mogućnost značajnih fluktuacija koje se mogu pojaviti tijekom trudnoće čak i uz konstantno doziranje.

Abnormalni ishodi trudnoće obično su povezani s većim dnevnim dozama i većim dozama za svaku primjenu. Pokazalo se da su visoke vršne vrijednosti plazme i velike količine za svaku primjenu povezane s defektima neuralne cijevi. Učestalost oštećenja živčane cijevi raste s povećanjem doze, osobito iznad 1000 mg / dan.

Dodatak prehrani folnom kiselinom prije trudnoće može smanjiti učestalost oštećenja živčane cijevi u dojenčadi visokorizičnih žena. Bolesnice bi trebale razmotriti uzimanje 5 mg folne kiseline dnevno pri planiranju trudnoće.

U trudnica treba provesti dijagnostičke pretrage tijekom trudnoće, poput ultrazvuka ili drugih odgovarajućih tehnika.

S obzirom na gore navedene podatke

Ovaj se lijek ne smije koristiti tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi, osim ako je to nužno potrebno (tj. U situacijama kada su drugi tretmani neučinkoviti ili se ne podnose), i tek nakon vrlo pažljivog razmatranja kako bi se utvrdilo da li koristi koje proizlaze iz njegove uporabe nadmašuju rizike kongenitalnih anomalija u fetusu. Ovu procjenu treba napraviti prije nego što se Depakin propiše prvi put ili kada žena reproduktivne dobi koja se liječi Depakinom planira trudnoću. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

• Žene u reproduktivnoj dobi trebaju biti obaviještene o rizicima i koristima korištenja lijeka DEPAKIN tijekom trudnoće.

• Ako žena planira zatrudnjeti ili je trudna, terapiju DEPAKIN-om treba ponovno procijeniti za sve indikacije.

• Kod indikacija bipolarnih poremećaja potrebno je razmotriti prekid terapije DEPAKIN -om. U slučaju epilepsije, liječenje valproatom ne smije se prekinuti bez ponovne procjene koristi / rizika. Poželjno je davanje u različitim dozama tijekom dana. Upotreba formulacije s produljenim oslobađanjem može biti poželjnija od bilo kojeg drugog oblika liječenja.

Primjenu dodatka folne kiseline treba započeti prije trudnoće i u odgovarajućim dozama (5 mg / dan) koje mogu smanjiti rizik od malformacija živčane cijevi.

• Tijekom trudnoće liječenje antiepileptikom valproatom ne smije se prekinuti bez ponovne procjene omjera koristi i rizika.

• Treba uvesti prenatalni specijalistički nadzor kako bi se otkrila moguća prisutnost anomalija u zatvaranju živčane cijevi ili drugih malformacija.

Rizik kod novorođenčadi

Bilo je vrlo rijetkih izvješća o hemoragijskom sindromu u novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tijekom trudnoće. Ovaj hemoragijski sindrom povezan je s trombocitopenijom, hipofibrinogenemijom i / ili smanjenjem drugih čimbenika zgrušavanja. Zabilježeni su i slučajevi afibrinogenemije koja može biti smrtonosna.

Međutim, ovaj sindrom se mora razlikovati od onog koji je povezan sa smanjenjem čimbenika ovisnih o vitaminu K uzrokovanih fenobarbitalom i induktorima enzima.

Stoga u novorođenčadi treba provjeriti sljedeće: broj trombocita, razinu fibrinogena u plazmi, test koagulacije i faktore koagulacije.

Simptomi ustezanja zabilježeni su u novorođenčadi majki liječenih valproičnom kiselinom.

Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije u dojenčadi čije su majke uzimale valproat tijekom trećeg tromjesečja trudnoće.

Bilo je izvješća o hipotireozi u dojenčadi čije su majke uzimale valproat tijekom trudnoće.

U dojenčadi čije su majke uzimale valproat tijekom posljednjeg tromjesečja trudnoće može se javiti sindrom odvikavanja od lijeka (poput uznemirenosti, razdražljivosti, prekomjerne ekscitabilnosti, nervoze, hiperkineze, poremećaja mišićnog tonusa, tremora, napadaja i poremećaja hranjenja).

Vrijeme za hranjenje

Valproat se izlučuje u majčino mlijeko. Matična primjena valproata može izazvati neželjene učinke u dojenčadi; stoga se mora donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili liječenje lijekom, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku.

04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

04.8 Nuspojave

Vrlo često: ≥ 1/10 Uobičajen: ≥ 1/100, Manje često: ≥ 1/1000, Rijetko: ≥ 1/10000, Vrlo rijetko:

• Kongenitalni, obiteljski i genetski poremećaji (vidjeti dio 4.6)

Teratogeni rizik (vidjeti dio 4.6).

- Hepatobiliarni poremećaji

• Gastrointestinalni poremećaji

Vrlo često: mučnina.

Manje često: hipersalivacija, pankreatitis, ponekad smrtonosan (vidjeti dio 4.4).

• Endokrine patologije

Manje često: Neodgovarajući sindrom sekrecije ADH -a (SIADH), hiperandrogenizam (hirzutizam, virilizam, akne, muška alopecija i / ili povećani androgeni hormoni).

Rijetko: hipotireoza (vidjeti dio 4.6).

• Poremećaji metabolizma i prehrane:

Često: Hiponatremija, povećanje doze ili gubitak težine ovisan o dozi, povećan apetit i gubitak apetita.

U kliničkom ispitivanju sa 75 djece primijećena je smanjena aktivnost biotinidaze tijekom liječenja lijekovima koji sadrže valproinsku kiselinu. Bilo je i izvješća o nedostatku biotina.

Rijetko: hiperamonemija.

• Dobroćudne, zloćudne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Rijetko: mijelodisplastični sindrom.

• Poremećaji živčanog sustava:

Vrlo često: tremor.

Često: parestezije ovisne o dozi, ekstrapiramidni poremećaji (nemogućnost mirnog sjedenja, ukočenost, tremor, usporeni pokreti, nehotični pokreti, mišićne kontrakcije), omamljenost, držanje tijela, pospanost, konvulzije, nedovoljno pamćenje, glavobolja, nistagmus, vrtoglavica nekoliko minuta nakon intravenozna primjena, koja spontano nestaje u roku od nekoliko minuta.

Manje često: spastičnost, ataksija, osobito na početku liječenja, koma, encefalopatija, letargija, reverzibilni parkinsonizam.

Rijetko: reverzibilna demencija povezana s reverzibilnom atrofijom mozga, kognitivnim smetnjama, zbunjenim stanjima.

Stupor i letargija, koji su ponekad dovodili do prolazne kome (encefalopatija); bili su izolirani slučajevi ili povezani s povećanom učestalošću napadaja tijekom terapije i nazadovali s prekidom liječenja ili smanjenjem doze. Ti su slučajevi uglavnom prijavljeni tijekom kombinirane terapije (osobito s fenobarbitalom ili topiramatom) ili nakon naglog povećanja doza valproata.

Prijavljena je sedacija

Psihijatrijski poremećaji

Često: zbunjenost, halucinacije, agresija *, uznemirenost *, poremećaj pažnje *.

Manje često: razdražljivost, hiperaktivnost i zbunjenost, osobito na početku liječenja (povremeno agresija, poremećaji ponašanja).

Rijetko: abnormalno ponašanje *, psihomotorna hiperaktivnost *, poremećaji učenja *.

* Ove nuspojave uglavnom su se javljale kod djece

• Poremećaji krvi i limfnog sustava:

Često: anemija, trombocitopenija,

Manje često: neutropenija, leukopenija ili pancitopenija, hipoplazija crvenih krvnih stanica. Periferni edem, krvarenje

Rijetko: zatajenje koštane srži, uključujući čistu aplaziju koštane srži koja utječe na crvena krvna zrnca. Agranulocitoza, makrocitna anemija, makrocitoza.

• Dijagnostički testovi

Često: povećanje tjelesne težine. Budući da je povećanje tjelesne težine faktor rizika za sindrom policističnih jajnika, potrebno ga je pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.4).

Rijetko: smanjeni faktori koagulacije (najmanje jedan), nedostatak faktora VIII (von Willebrandov faktor), abnormalni testovi koagulacije (poput produljenja protrombinskog vremena, produljenja aktiviranog djelomičnog tromboplastinskog vremena, produljenja trombinskog vremena, produljeni INR) (vidjeti također odjeljke 4.4. I 4.6).

Bilo je izoliranih izvješća o smanjenom fibrinogenu.

Nedostatak biotina / biotinidaze.

• Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: preosjetljivost, prolazna i (ili) alopecija povezana s dozom.

Manje često: angioedem, osip, promjene kose (poput abnormalne strukture kose, promjene boje kose, abnormalni rast kose).

Rijetko: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem. Sindrom žarišta lijekova s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), alergijske reakcije.

• Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki:

Povišene razine testosterona. Bilo je izvješća o učestalosti policističnih jajnika u pacijenata koji su imali značajno povećanje tjelesne težine.

Često: dismenoreja,

Manje često: amenoreja,

Rijetko: muška neplodnost.

• Vaskularne patologije

Često: krvarenje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

Manje često: vaskulitis.

• Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene

Manje često: hipotermija

• Poremećaji uha i labirinta

Često: gluhoća, tinitus.

• Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma

Manje često: pleuralni izljev

• Poremećaji bubrega i mokraće

Manje često: zatajenje bubrega

Rijetko: enureza, tubulointersticijski nefritis, reverzibilni Fanconijev sindrom, mehanizam djelovanja još nije jasan.

• Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: Sistemski eritematozni lupus, rabdomioliza (vidjeti dio 4.4).

- Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Predoziranje

znaci i simptomi

Na terapijskim razinama u serumu (50-100 mcg / ml) valproinska kiselina ima relativno nisku toksičnost.Vrlo rijetko se dogodila akutna intoksikacija valproičnom kiselinom na serumskim razinama iznad 100 mcg / ml u odraslih i djece.

I u odraslih i u djece visoka razina u serumu uzrokuje abnormalne neurološke poremećaje, poput povećane sklonosti napadajima i promjena ponašanja.

Smrti su se dogodile nakon masovnog predoziranja, međutim prognoza opijenosti općenito je povoljna.

Međutim, simptomi mogu biti različiti, a prijavljeni su i napadaji u prisutnosti vrlo visokih razina u plazmi. Prijavljeni su slučajevi intrakranijalne hipertenzije povezane s cerebralnim edemom.

Liječenje

Nisu poznati specifični protuotrovi.

Kliničko liječenje predoziranja stoga treba ograničiti na opće mjere usmjerene na uklanjanje toksina i podršku vitalnim funkcijama.

05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

05.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptički derivati masnih kiselina.

ATC oznaka: N03AG01.

Antiepileptici širokog spektra. Valproat ima svoj učinak uglavnom na središnji živčani sustav. Farmakološke studije na životinjama pokazale su da ima antikonvulzivna svojstva u različitim modelima eksperimentalne epilepsije (generalizirani i parcijalni napadaji).Također kod "čovjeka pokazalo" je antiepileptičko djelovanje kod različitih vrsta epilepsije. Čini se da je njegov glavni mehanizam djelovanja povezan s jačanjem gabaergičkog puta.

U nekim je studijama provedenim in vitro pokazano da natrijev valproat može potaknuti replikaciju virusa HIV -a; međutim ovaj je učinak skroman, nedosljedan, nije povezan s dozom i nije zabilježen u pacijenata.

05.2 Farmakokinetička svojstva

Bioraspoloživost natrijevog valproata je blizu 100% nakon oralne ili i.v. primjene.

Volumen distribucije uglavnom je ograničen na krv i izvanstaničnu tekućinu za brzu izmjenu. Koncentracija valproinske kiseline u cerebrospinalnoj tekućini blizu je koncentracije slobodne plazme. Valproinska kiselina prolazi kroz posteljicu. Kada se primjenjuje tijekom laktacije, valproat se izlučuje u majčino mlijeko u vrlo niskim koncentracijama (između 1 i 10% ukupne serumske koncentracije).

Ravnotežna koncentracija u plazmi postiže se brzo (3-4 dana) nakon oralne primjene; s oblikom i.v. ravnotežna koncentracija u plazmi može se postići za nekoliko minuta i održavati i.v.

Vezanje za proteine je vrlo visoko, ovisi o dozi i zasićeno je. Molekula valproata može se dijalizirati, ali se izlučuje samo slobodni oblik (oko 10%).

Za razliku od većine drugih antiepileptika, natrijev valproat ne ubrzava vlastitu razgradnju, niti razgradnju drugih lijekova, poput estrogena-progestina. To je zbog nedostatka enzim-inducirajućeg učinka koji uključuje citokrom P 450.

Poluvijek je oko 8 - 20 sati, a u djece je općenito kraći.

Natrijev valproat se primarno izlučuje urinom nakon metabolizma glukurono-konjugacijom i beta-oksidacijom.

Značajke DEPAKIN CHRONO -a

U usporedbi s gastrorezistentnim oblikom (DEPAKIN), oblik CHRONO predstavlja, u ekvivalentnim dozama:

• nestanak kašnjenja apsorpcije nakon primjene;

• produljena apsorpcija;

• identična bioraspoloživost;

• niže ukupne i maksimalne koncentracije slobodne plazme (Cmax) sa smanjenjem Cmax za oko 25%, ali s relativno stabilnim platoom od 4 do 14 sati nakon primjene: ovo izravnavanje vrhova omogućuje dobivanje pravilnijih koncentracija valproične kiseline i homogenija raspodjela nikomerala: nakon primjene iste doze dva puta dnevno, raspon fluktuacije plazme smanjuje se za pola.

• linearnija korelacija između doza i koncentracija u plazmi (ukupna i slobodna).

05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti

Akutna toksičnost: oralni LD50 u miševa iznosi 1700 mg / kg, 1530 mg / kg u štakora i 824 mg / kg u zamoraca, dok je intraperitonealno u kunića LD50 1200 mg / kg.

Kronična toksičnost: u miševa u dozi od 50 mg / kg oralno nisu otkriveni toksični fenomeni nakon tretmana 325 uzastopnih dana.

06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE

06.1 Pomoćne tvari

DEPAKIN CHRONO 300 mg tablete s produljenim oslobađanjem

etilceluloza, hipromeloza, koloidno hidratizirani silicijev dioksid, natrijev saharin, poliakrilatna disperzija 30%, makrogol 6000, talk, titanov dioksid.

DEPAKIN CHRONO 500 mg tablete s produljenim oslobađanjem

etilceluloza, hipromeloza, bezvodni koloidni silicijev dioksid, hidratizirani koloidni silicijev dioksid, natrijev saharin, poliakrilatna disperzija 30%, makrogol 6000, talk, titanov dioksid.