Aktivni sastojci: Ticagrerol
Brilique 90 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Brilique? Čemu služi?
Što je Brilique
Brilique sadrži djelatnu tvar koja se zove tikagrelor, a koja pripada skupini lijekova koji se zovu trombocitni agensi.
Kako Brilique radi
Brilique djeluje na stanice zvane "trombociti" (također nazvani trombociti). Ove vrlo male krvne stanice pomažu zaustaviti krvarenje skupljajući se zajedno kako bi zatvorile male rupice u odsječenim ili oštećenim krvnim žilama.
Međutim, trombociti također mogu stvoriti ugruške u bolesnim krvnim žilama srca i mozga. To može biti vrlo opasno jer:
- ugrušak može potpuno prekinuti opskrbu krvlju - to može uzrokovati srčani udar (infarkt miokarda) ili moždani udar, ili
- ugrušak može djelomično blokirati krvne žile koje opskrbljuju srce - to smanjuje dotok krvi u srce i može uzrokovati bol u prsima koja dolazi i odlazi (naziva se "nestabilna angina pektoris"). Brilique pomaže u blokiranju nakupljanja trombocita, čime se smanjuje mogućnost stvaranja krvnog ugruška koji može smanjiti protok krvi.
Čemu služi Brilique
Brilique u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (drugim antiagregacijskim sredstvom) smije se koristiti samo u odraslih pacijenata.
Prepisana joj je Brilique jer je imala:
- srčani udar, ili
- nestabilna angina (angina ili bol u prsima koja nije dobro kontrolirana).
Brilique smanjuje šanse da ćete imati novi srčani ili moždani udar ili da ćete umrijeti od bolesti srca ili krvnih žila.
Kontraindikacije Kada se Brilique ne smije koristiti
Nemojte uzimati Brilique ako:
- Alergični ste na ticagrelor ili bilo koji drugi sastojak lijeka Brilique
- Ima stalno krvarenje
- Imao je moždani udar uzrokovan krvarenjem u mozgu.
- Imate umjerene do teške probleme s jetrom.
- Uzimate jedan od sljedećih lijekova: ketokonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija), klaritromicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija), nefazodon (antidepresiv), ritonavir i atazanavir (koristi se za liječenje HIV infekcije i AIDS -a)).
Nemojte uzimati Brilique ako se nešto od gore navedenog odnosi na vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete Brilique
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Brilique
Prije nego uzmete Brilique, provjerite sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili stomatologom ako:
- Imate povećan rizik od krvarenja zbog:
- nedavna ozbiljna ozljeda
- nedavna operacija (uključujući stomatološku operaciju)
- bolest koja utječe na zgrušavanje krvi - nedavno krvarenje iz želuca ili crijeva (npr. zbog čira na želucu ili "polipa" debelog crijeva)
- Planirate operaciju (uključujući stomatološke radove) u bilo koje vrijeme dok uzimate Brilique jer je to povećan rizik od krvarenja. Liječnik će vam možda reći da prestanete uzimati Brilique 7 dana prije operacije.
- Vaš broj otkucaja srca neobično je nizak (tipično manji od 60 otkucaja u minuti) i još niste ugradili instrument koji regulira ritam srca (pacemaker).
- Imate astmu ili neki drugi problem s plućima ili otežano disanje.
- Već je imao krvne pretrage koje su pokazale više mokraćne kiseline nego normalno. Ako se nešto od gore navedenog odnosi na vas (ili ako niste sigurni), razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili stomatologom prije nego uzmete Brilique.
Djeca i adolescenti
Brilique se ne preporučuje djeci i adolescentima mlađim od 18 godina.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Brilique
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To je zato što Brilique može utjecati na djelovanje nekih lijekova, a neki lijekovi mogu djelovati na Brilique.
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova:
- više od 40 mg simvastatina ili lovastatina dnevno (lijekovi za liječenje visokog kolesterola)
- rifampicin (antibiotik), fenitoin, karbamazepin i fenobarbital (koji se koriste za kontrolu napadaja), digoksin (koristi se za liječenje zatajenja srca), ciklosporin (koristi se za smanjenje tjelesne obrane), kinidin i diltiazem (koristi se za liječenje zatajenja srca) abnormalni srčani ritam ), beta blokatori i verapamil (koriste se za liječenje visokog krvnog tlaka).
Konkretno, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova koji povećavaju rizik od krvarenja:
- "oralni antikoagulansi" koji se često nazivaju "razrjeđivači krvi", koji uključuju varfarin.
- nesteroidni protuupalni lijekovi (skraćeno NSAID), koji se često koriste kao lijekovi protiv boli, poput ibuprofena i naproksena.
- selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (skraćeno SSRI) koji se uzimaju kao antidepresivi, kao što su paroksetin, sertralin i citalopram.
- drugi lijekovi kao što su ketokonazol (za liječenje gljivičnih infekcija), klaritromicin (za liječenje bakterijskih infekcija), nefazodon (antidepresiv), ritonavir i atazanavir (za liječenje HIV infekcije i AIDS -a), cisaprid (za liječenje žgaravice) ili ergot alkaloidi (koriste se za liječenje migrene i glavobolje).
Također, recite svom liječniku da zbog uzimanja lijeka Brilique možete imati povećan rizik od krvarenja ako vam liječnik prepiše fibrinolitike, često nazvane „trombolitici“, poput streptokinaze ili alteplaze.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Primjena lijeka Brilique ne preporučuje se ako ste trudni ili sumnjate na trudnoću. Žene bi trebale koristiti odgovarajuće metode kontracepcije kako bi izbjegle trudnoću tijekom uzimanja ovog lijeka. Razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego uzmete Brilique ako dojite. Vaš će liječnik tijekom tog vremena s vama razgovarati o prednostima i rizicima liječenja lijekom Brilique.
Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.
Upravljanje vozilima i strojevima
Nije vjerojatno da će Brilique utjecati na vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako osjetite omaglicu tijekom uzimanja lijeka Brilique, budite oprezni tijekom vožnje ili rada sa strojevima
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Brilique: Doziranje
Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Koliko Brilique uzeti
- Početna doza je dvije tablete odjednom (180 mg učitavajuća doza). Ova će se doza obično davati u bolnici.
- Nakon ove početne doze, uobičajena doza je jedna tableta od 90 mg dva puta dnevno do 12 mjeseci, osim ako vam liječnik ne kaže drugačije. Uzmite Brilique svaki dan otprilike u isto vrijeme (na primjer, jednu tabletu ujutro i jednu navečer).
Liječnik će vam obično reći da uzmete i acetilsalicilnu kiselinu. Ovo je tvar koja se nalazi u mnogim lijekovima koji se koriste za sprječavanje zgrušavanja krvi. Liječnik će vam reći koliko trebate uzeti (obično između 75 i 150 mg dnevno).
Kako uzimati Brilique
- Tabletu možete uzeti sa ili bez obroka.
- možete provjeriti kada ste uzeli svoju posljednju tabletu Brilique gledajući u blister. Postoji sunce (za jutro) i mjesec (za večer). To će vam reći jeste li uzeli dozu.
Ako imate poteškoća s gutanjem tableta
Ako imate poteškoća s gutanjem tableta (tableta), možete ih zdrobiti i pomiješati s vodom na sljedeći način:
- Tabletu (e) zdrobite u fini prah
- Prašak ulijte u pola čaše vode
- Promiješajte i odmah popijte
- Kako biste bili sigurni da niste ostavili lijek, isprati čašu s pola čaše vode i popiti.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Briliquea
Ako ste uzeli više Briliquea nego što ste trebali
Ako ste uzeli više lijeka Brilique nego što je trebalo, obratite se svom liječniku ili odmah idite u bolnicu. Ponesite sa sobom pakiranje lijeka. Možda imate povećan rizik od krvarenja.
Ako ste zaboravili uzeti Brilique
- Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite sljedeću dozu kao i obično.
- Nemojte uzeti dvostruku dozu (dvije doze istodobno) kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.
Ako prestanete uzimati Brilique
Nemojte prestati uzimati Brilique bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom. Uzimajte Brilique redovito i onoliko dugo koliko vam ga je propisao liječnik.
Ako prestanete uzimati Brilique, to može povećati šanse za ponovni srčani ili moždani udar ili smrt od bolesti povezane sa srčanim ili krvnim žilama.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku
Nuspojave Koje su nuspojave lijeka Brilique
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
S ovim lijekom mogu se pojaviti sljedeće nuspojave:
Odmah se obratite liječniku ako primijetite neki od sljedećih simptoma - možda će vam trebati hitna medicinska pomoć:
- Krvarenje u mozgu ili unutar lubanje neuobičajena je nuspojava i može uzrokovati znakove moždanog udara, kao što su:
- iznenadna obamrlost ili slabost u rukama, nogama ili licu, osobito ako su samo s jedne strane tijela
- iznenadna zbunjenost, poteškoće u govoru ili razumijevanju drugih
- iznenadne poteškoće pri hodanju ili gubitak ravnoteže ili koordinacije - iznenadna vrtoglavica ili iznenadna jaka glavobolja bez poznatog uzroka
- Krvarenje - uobičajeno je neko krvarenje. No, jaka krvarenja nisu uobičajena pojava, ali mogu biti opasna po život. Mogu se povećati različite vrste krvarenja, kao što su:
- krvarenje koje je jako ili se ne može kontrolirati
- neočekivano krvarenje ili krvarenje koje traje dugo
- prisutnost krvi u urinu
- stvaranje crne stolice ili crvene krvi u stolici
- smetnje vida uzrokovane prisutnošću krvi u očima
- oslobađanje krvnih ugrušaka kroz kašalj ili povraćanje
- krvarenje unutar zglobova što rezultira oticanjem i bolom
Obratite se svom liječniku ako primijetite neki od sljedećih simptoma:
- Nedostatak daha - ova pojava je česta. To može biti posljedica vaše srčane bolesti ili nekog drugog uzroka, ili može biti nuspojava lijeka Brilique. Ako vam se piskanje pogorša ili s vremenom potraje, obavijestite svog liječnika. Vaš će liječnik odlučiti trebate li liječenje ili nastaviti s daljnjim istragama .
Ostale moguće nuspojave
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)
- Modrice
- Krvarenje iz nosa
- Obilnije krvarenje nakon operacije, posjekotina ili rana
Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)
- Alergijska reakcija - osip, svrbež ili oticanje lica ili usana / jezika mogu biti znakovi alergijske reakcije
- Glavobolja
- Vrtoglavica ili kao da se soba vrti
- Bol u trbuhu
- Proljev ili probavne smetnje
- Osjećaj ili loše stanje
- Osip
- Svrab
- Upala želuca (gastritis)
- Vaginalno krvarenje koje je intenzivnije ili se javlja u vrijeme koje nije uobičajeno (menstrualno) krvarenje
- Krvarenje iz želučanih stijenki (čir)
- Krvarenje iz desni
Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba)
- Zatvor
- Osjećaj trnjenja
- zbunjenost
- Krv u ušima
- Unutarnje krvarenje
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V.
Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza skraćenice EXP / EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan tog mjeseca. Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Sadržaj pakiranja i ostale informacije
Što Brilique sadrži
- Aktivni sastojak je tikagrelor. Svaka filmom obložena tableta sadrži 90 mg tikagrelora.
- Ostali sastojci su:
Jezgra tableta: manitol (E421), kalcijev hidrogenfosfat dihidrat, natrijev škrob glikolat, hidroksipropilceluloza (E463), magnezijev stearat (E470b)
Obloga tablete: hipromeloza (E464), titanov dioksid (E171), talk, polietilen glikol 400 i žuti željezov oksid (E172).
Opis izgleda Brilique i sadržaj pakiranja
Filmom obložena tableta (tableta): Tablete su okrugle, bikonveksne, žute, filmom obložene, s utisnutom oznakom "90" preko "T" na jednoj strani.
Brilique je dostupan u:
- standardni blister (sa simbolima sunca / mjeseca) u kutijama od 60 i 180 tableta
- kalendarski blister (sa simbolima sunca / mjeseca) u kutijama od 14, 56 i 168 tableta
- perforirani blisteri s jednom dozom u kutiji od 100x1 tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
BRILIQUE 90 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka filmom obložena tableta sadrži 90 mg tikagrelora.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta (tableta).
Okrugle, bikonveksne, žute tablete s utisnutom oznakom "90" preko "T" s jedne strane, i obične s druge strane.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Brilique, istodobno primijenjen s acetilsalicilnom kiselinom (ASA), indiciran je za prevenciju aterotrombotičnih događaja u odraslih pacijenata s akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda s povišenjem ST segmenta [NSTEMI] ili infarkt miokarda s povišenjem ST segmenta [STEMI] ), uključujući farmakološki liječene pacijente i one na perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) ili premosnici koronarne arterije (CABG).
Za dodatne informacije pogledajte odlomak 5.1.
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Liječenje lijekom Brilique treba započeti s jednokratnom punom dozom od 180 mg (dvije tablete od 90 mg), a zatim nastaviti s 90 mg dvaput dnevno.
Pacijenti koji se liječe lijekom Brilique također bi trebali uzimati ASA svakodnevno, osim ako nije izričito kontraindicirano. Nakon početne doze ASA, Brilique treba uzeti s dozom održavanja ASA između 75 i 150 mg (vidjeti dio 5.1).
Liječenje se preporučuje do 12 mjeseci, osim ako je prekid terapije Briliqueom klinički indiciran (vidjeti dio 5.1). Iskustvo nakon 12 mjeseci je ograničeno.
U bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (ACS), prerano prekidanje bilo koje antitrombocitne terapije, uključujući i onu s lijekom Brilique, moglo bi dovesti do povećanog rizika od kardiovaskularne smrti ili infarkta miokarda zbog osnovne bolesti pacijenta. Stoga se treba izbjegavati prerani prekid liječenja.
Također treba izbjegavati prekide u kontinuitetu liječenja. Pacijent koji je propustio dozu lijeka Brilique trebao bi uzeti samo jednu tabletu od 90 mg (sljedeću dozu) u predviđeno vrijeme.
Ako je potrebno, pacijenti liječeni klopidogrelom mogu se prebaciti izravno na Brilique (vidjeti dio 5.1). Prijelaz s prasugrela na Brilique nije proučavan.
Posebne populacije
Umirovljenici
U starijih pacijenata nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti s oštećenom funkcijom bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka o liječenju pacijenata na dijalizi pa se stoga Briliquen ne preporučuje u tih bolesnika.
Pacijenti s oštećenom funkcijom jetre
Brilique nije ispitivan u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre. Stoga je u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre njegova uporaba kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Brilique u djece mlađe od 18 godina za odobrene indikacije kod odraslih nisu utvrđene. Nema podataka.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Brilique se može davati uz obroke ili između obroka.
Za pacijente koji ne mogu progutati cijelu tabletu (tablete), Brilique tablete se mogu zdrobiti u fini prah, pomiješati u pola čaše vode i odmah popiti.Staklo treba isprati s dodatnih pola čaše vode i popiti sadržaj.Smjesa se može primijeniti i kroz nazogastričnu sondu (CH8 ili veću). Nakon primjene smjese važno je nazogastričnu sondu navodnjavati vodom.
04.3 Kontraindikacije
• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u odjeljku 6.1 (vidjeti dio 4.8).
• U tijeku je patološko krvarenje.
• Povijest intrakranijalnog krvarenja (vidjeti dio 4.8).
• Umjereno do teško oštećenje jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).
• Istodobna primjena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. Ketokonazolom, klaritromicinom, nefazodonom, ritonavirom i atazanavirom) kontraindicirana je jer istodobna primjena može dovesti do značajnog povećanja izloženosti tikagreloru (vidjeti dio 4.5).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Opasnost od krvarenja
U ključnom kliničkom ispitivanju faze 3 (PLATO [PLATelet inhibicija i ishodi pacijenata], 18.624 pacijenata), glavni kriteriji isključenja uključivali su povećan rizik od krvarenja, klinički značajnu trombocitopeniju ili anemiju, prethodno intrakranijalno krvarenje, gastrointestinalno krvarenje u prethodnih 6 mjeseci ili velika operacija u prethodnih 30 dana. Pacijenti s akutnim koronarnim sindromom liječeni Brilique-om i ASA-om pokazali su povećan rizik od velikog krvarenja koje nije povezano s CABG-om i općenito od krvarenja koje je zahtijevalo liječnički nadzor, tj. Veće + manje krvarenje prema PLATO kriterijima, ali ne i smrtonosna krvarenja ili ona koja su bila životna -prijeteći (vidjeti dio 4.8).
Stoga, uporabu lijeka Brilique u bolesnika s poznatim povećanim rizikom od krvarenja treba uravnotežiti s koristi u smislu sprječavanja aterotrombotičnih događaja. Ako je klinički indicirano, Brilique se mora koristiti s oprezom u sljedećim skupinama pacijenata:
• Pacijenti sa predispozicijom za krvarenje (npr. Zbog nedavne traume, nedavne operacije, poremećaja krvarenja, aktivnog ili nedavnog gastrointestinalnog krvarenja). Primjena lijeka Brilique kontraindicirana je u bolesnika s aktivnim patološkim krvarenjem, u onih s anamnezom intrakranijalnog krvarenja i u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).
• Pacijenti s istodobnom primjenom lijekova koji mogu povećati rizik od krvarenja (npr. Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), oralni antikoagulansi i / ili fibrinolitici) unutar 24 sata od doze Briliquea.
Nema podataka o tikagreloru u vezi hemostatske koristi od transfuzije trombocita; cirkulirajuća količina tikagrelora može inhibirati transfuzirane trombocite. Budući da istodobna primjena tikagrelora i desmopresina nije smanjila standardno vrijeme krvarenja, malo je vjerojatno da će desmopresin biti učinkovit u kliničkom liječenju krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Antifibrinolitička terapija (aminokaproična kiselina ili traneksaminska kiselina) i / ili rekombinantni faktor VIIa može povećati hemostazu. Ticagrelor se može nastaviti kada se utvrdi i kontrolira uzrok krvarenja.
Kirurške intervencije
Pacijente treba savjetovati da obavijeste liječnike i stomatologe da uzimaju Brilique prije zakazivanja bilo koje operacije i prije uzimanja bilo kojeg novog lijeka.
Među PLATO pacijentima koji su podvrgnuti operaciji presađivanja koronarne arterije (CABG), ruka Brilique imala je više krvarenja od klopidogrela kada je terapija prekinuta unutar 1 dana prije operacije, ali slična stopa velikog krvarenja u usporedbi s klopidogrelom kada je terapija prekinuta 2 ili više dana prije operacije (vidjeti dio 4.8). Ako se pacijent treba podvrgnuti izbornoj operaciji i nije poželjan učinak protiv trombocita, liječenje Briliqueom treba prekinuti 7 dana prije operacije (vidjeti dio 5.1).
Pacijenti u riziku od pojave bradikardije
Nakon opažanja uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza u prethodnoj kliničkoj studiji, pacijenti s povećanim rizikom od događaja bradikardije (npr. Pacijenti bez srčanog stimulatora sa sindromom bolesnog sinusa, AV blok 2. ili 3. stupnja ili sinkopa povezana s bradikardijom) isključeni su iz ključnog PLATO-a studija koja procjenjuje sigurnost i djelotvornost tikagrelora. Zbog toga, s obzirom na ograničeno kliničko iskustvo, tikagrelor treba koristiti s oprezom u ovih pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Osim toga, potreban je oprez pri primjeni tikagrelora istodobno s lijekovima za koje je poznato da izazivaju bradikardiju. Međutim, u studiji PLATO nisu primijećeni klinički relevantni dokazi nuspojava nakon istodobne primjene s jednim ili više lijekova za koje je poznato da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatora, 33% blokatora kalcijevih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksina) ( vidjeti dio 4.5).
Tijekom PLATO Holterovog podstudija praćenja, više je pacijenata doživjelo ventrikularne pauze ≥3 sekunde s tikagrelorom nego s klopidogrelom tijekom akutne faze ACS -a. Povećanje ventrikularnih pauza uočeno na Holteru s tikagrelorom bilo je veće u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca (CHF) nego u ukupnoj populaciji ispitanika tijekom akutne faze ACS -a, ali ne nakon mjesec dana na tikagreloru ili u usporedbi s klopidogrelom. Nije bilo štetnih kliničkih posljedica povezanih s ovom neravnotežom (uključujući sinkopu ili primjenu srčanog stimulatora) u ovoj populaciji pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Dispneja
Epizode dispneje prijavilo je 13,8% pacijenata liječenih Briliqueom i 7,8% pacijenata liječenih klopidogrelom. U 2,2% pacijenata, istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana s liječenjem Briliqueom. Dispneja je obično blagog do umjerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe za prekidom liječenja.Bolesnici s astmom / KOPB -om mogu imati apsolutno povećan rizik od nastanka dispneje s lijekom Brilique (vidjeti dio 4.8). Ticagrelor se mora koristiti s oprezom u bolesnika s anamnezom astme i / ili KOPB -a. Mehanizam nije razjašnjen. Ako se kod pacijenta razvije nova, produljena ili otežana dispneja, to treba temeljito istražiti i, ako se ne podnosi, liječenje s Briliqueom treba prekinuti.
Povišenje kreatinina
Razine kreatinina mogu se povećati tijekom liječenja tikagrelorom (vidjeti dio 4.8). Mehanizam nije razjašnjen. Bubrežnu funkciju treba pratiti nakon mjesec dana, a nakon toga u skladu sa standardnom kliničkom praksom, s posebnom pozornošću na bolesnike ≥ 75 godina, na bolesnike s umjerenim / teškim oštećenjem bubrega i na one koji se istodobno liječe antagonistima angiotenzina II.
Povećana mokraćna kiselina
U studiji PLATO, pacijenti koji su uzimali tikagrelor imali su veći rizik od hiperurikemije od onih koji su primali klopidogrel (vidjeti dio 4.8).Potreban je oprez kada se tikagrelor primjenjuje kod pacijenata s anamnezom hiperurikemije ili gihtnog artritisa. Kao mjera opreza, ne preporučuje se primjena tikagrelora u bolesnika s nefropatijom mokraćne kiseline.
Ostalo
Na temelju odnosa uočenog u PLATO studiji između doze održavanja ASA i relativne učinkovitosti tikagrelora u usporedbi s klopidogrelom, ne preporučuje se istodobna primjena tikagrelora i visoke doze održavanja ASA (> 300 mg) (vidjeti dio 5.1).
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Ticagrelor je prvenstveno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4. Ticagrelor je također supstrat P-glikoproteina (P-gp) i slab inhibitor P-gp te može povećati izloženost supstratima P-gp.
Učinci drugih lijekova na Brilique
Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4
Inhibitori CYP3A4
• Jaki inhibitori CYP3A4-Istodobna primjena ketokonazola i tikagrelora povećala je Cmax i AUC tikagrelora za 2,4, odnosno 7,3 puta. Cmax i AUC aktivnog metabolita smanjene su za 89% odnosno 56%. Ostali snažni inhibitori CYP3A4 (klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) mogu imati slične učinke pa je istodobna uporaba jakih inhibitora CYP3A4 s lijekom Brilique kontraindicirana (vidi odjeljci 4.3).
• Umjereni inhibitori CYP3A4-Istodobna primjena diltiazema i tikagrelora povećala je Cmax tikagrelora za 69% i AUC za 2,7 puta te smanjila Cmax aktivnog metabolita za 38%, dok je AUC nepromijenjen. Nema utjecaja tikagrelora na razinu diltiazema u plazmi. Drugi umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. Amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) mogu imati sličan učinak i mogu se primijeniti zajedno s lijekom Brilique.
Induktori CYP3A
Istodobna primjena rifampicina i tikagrelora smanjila je Cmax i AUC tikagrelora za 73%, odnosno 86%.Cmax aktivnog metabolita bila je nepromijenjena, a AUC smanjena za 46%. Drugi induktori CYP3A (npr. Fenitoin, karbamazepin i fenobarbital) mogu smanjiti izloženost tikagreloru. Istodobna primjena tikagrelora s snažnim induktorima CYP3A može smanjiti izloženost i učinkovitost tikagrelora pa se njihova istovremena primjena s Briliqueom ne preporučuje.
Ciklosporin (inhibitor P-gp i CYP3A)
Istodobna primjena ciklosporina (600 mg) i tikagrelora povećala je Cmax i AUC tikagrelora za 2,3 i 2,8 puta. AUC aktivnog metabolita povećala se za 32%, a Cmax smanjila. 15% u prisutnosti ciklosporin.
Nema podataka o istodobnoj primjeni tikagrelora s drugim aktivnim tvarima koje su također snažni inhibitori P-glikoproteina (P-gp) i umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. Verapamil, kinidin) što također može uzrokovati povećanu izloženost tikagreloru. Ako se ova povezanost ne može izbjeći, njihovu istodobnu primjenu treba učiniti s oprezom.
Drugi
Kliničke studije interakcija s lijekovima pokazale su da istodobna primjena tikagrelora s heparinom, enoksaparinom i ASA-om ili desmopresinom nije imala utjecaja na farmakokinetički profil tikagrelora ili aktivnog metabolita ili na ADP-induciranu agregaciju trombocita u usporedbi s samim tikagrelorom. Klinički naznačeni, lijekovi da se alter hemostaza treba koristiti s oprezom u kombinaciji s tikagrelorom.
Dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru primijećeno je nakon dnevne konzumacije velikih količina soka od grejpa (3 x 200 ml) dnevno. Smatra se da ovo povećanje povećanja izloženosti nije klinički značajno kod većine pacijenata. .
Učinci lijeka Brilique na druge lijekove
Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4
• Simvastatin -Istodobna primjena tikagrelora i simvastatina povećala je Cmax simvastatina za 81% i AUC za 56%, a rezultirala je povećanjem C simvastatinske kiseline za 64% i AUC za 52%, s nekim pojedinačnim povećanjem od 2 do 3 puta. Istodobna primjena tikagrelora i simvastatina u dozama većim od 40 mg dnevno može izazvati štetne učinke zbog simvastatina, pa ih treba odvagnuti u odnosu na moguću korist. Nije bilo učinka simvastatina na razinu tikagrelora u plazmi. Ticagrelor može izazvati slične učinke na lovastatin Ne preporučuje se istodobna primjena tikagrelora s dozama simvastatina ili lovastatina većim od 40 mg.
• Atorvastatin -Istodobna primjena atorvastatina i tikagrelora povećala je Cmax atorvastatin-kiseline za 23% i AUC za 36%. Slična povećanja AUC i Cmax primijećena su za sve metabolite atorvastatinske kiseline. Ta se povećanja ne smatraju klinički značajnim.
• Sličan učinak na druge statine koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 ne može se isključiti. Pacijenti s PLATO -om koji su primali tikagrelor uzimali su različite statine, bez problema povezanosti sa sigurnošću statina u 93% PLATO kohorte pacijenata koji su uzimali ove lijekove.
Ticagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Ne preporučuje se istodobna primjena tikagrelora i supstrata CYP3A4 s niskim terapeutskim indeksima (tj. Alkaloida cisaprida ili ergota) jer ticagrelor može povećati izloženost tim lijekovima.
Podloge P-glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin, ciklosporin)
Istodobna primjena lijeka Brilique povećala je Cmax digoksina za 75% i "AUC za 28%. Prosječna razina" nizvodno "digoksina povećala se za približno 30% uz istodobnu primjenu tikagrelora, s dvostrukim maksimalnim individualnim povećanjem U prisutnosti digoksina , Cmax i AUC tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita nisu utjecali.
Stoga se preporučuje primjereno kliničko i / ili laboratorijsko praćenje pri primjeni lijekova s niskim terapijskim indeksom ovisnim o P-gp, poput digoksina, istodobno s tikagrelorom.
Nije bilo učinka tikagrelora na razinu ciklosporina u krvi. Učinak tikagrelora na ostale supstrate P-gp nije proučavan.
Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP2C9
Istodobna primjena tikagrelora s tolbutamidom nije rezultirala promjenom razine u plazmi niti jednog lijeka, što ukazuje na to da ticagrelor nije inhibitor CYP2C9 te da nije vjerojatno da će utjecati na metabolizam lijekova poput varfarina i tolbutamida posredovanog CYP2C9.
Oralni kontraceptivi
Istodobna primjena tikagrelora i levonorgestrela i etinil estradiola povećala je izloženost etinilestradiolu za približno 20%, ali nije promijenila farmakokinetički profil levonorgestrela. Ne očekuje se klinički značajan učinak na učinkovitost oralnih kontraceptiva nakon istodobne primjene levonorgestrela i etinilestradiola i tikagrelora.
Lijekovi za koje je poznato da izazivaju bradikardiju
Nakon promatranja uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i bradikardije, potreban je oprez pri primjeni lijeka Brilique istodobno s drugim lijekovima koji izazivaju bradikardiju (vidjeti dio 4.4).Međutim, u studiji PLATO nisu primijećeni dokazi o klinički značajnim nuspojavama nakon istodobne primjene s jednim ili više lijekova za koje je poznato da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatora, 33% blokatora kalcijevih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksina). .
Druge popratne terapije
U PLATO studiji, Brilique se obično dugoročno primjenjivao s ASA, inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta blokatorima, inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima i antagonistima receptora angiotenzina, prema zahtjevima popratnih kliničkih uvjeta, a također i s heparinom, niskim molekulama težinski heparin i kratkotrajni intravenski inhibitori GpIIb / IIIa (vidjeti dio 5.1) Nisu primijećeni dokazi o klinički značajnim štetnim interakcijama s ovim lijekovima.
Istodobna primjena tikagrelora i heparina, enoksaparina ili desmopresina nema učinka na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), vrijeme aktiviranog zgrušavanja (ACT) ili doze faktora Xa. Međutim, zbog mogućih farmakodinamičkih interakcija, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lijeka Brilique s lijekovima za koje se zna da umanjuju hemostazu.
Nakon prijava abnormalnosti u krvarenju kože sa SSRI -ima (npr. Paroksetinom, sertralinom i citalopramom), potreban je oprez pri primjeni SSRI -a s tikagrelorom jer to može dovesti do povećanog rizika od krvarenja.
04.6 Trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnoj dobi
Žene u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti odgovarajuće mjere kontracepcije kako bi izbjegle moguću trudnoću tijekom terapije lijekom Brilique.
Trudnoća
Nema ili su ograničeni podaci o uporabi tikagrelora u trudnica.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Brilique se ne preporučuje tijekom trudnoće.
Vrijeme za hranjenje
Farmakodinamički / toksikološki podaci na životinjama pokazali su izlučivanje tikagrelora i njegovih aktivnih metabolita u mlijeku (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad / dojenčad. Mora se donijeti odluka o prekidu dojenja ili dojenju. Prekinuti / suzdržati se od Brilique terapija uzimajući u obzir dobrobit dojenja za bebu i korist terapije za majku.
Plodnost
Ticagrelor nema utjecaj na mušku ili žensku plodnost u životinja (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Brilique nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Vrtoglavica je prijavljena tijekom liječenja akutnog koronarnog sindroma. Iz tog razloga, pacijenti koji imaju vrtoglavicu trebaju biti oprezni tijekom vožnje ili rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih tikagrelorom bile su dispneja, kontuzija i epistaksa, koje su se javile češće nego u skupini koja je primala klopidogrel.
Tablica nuspojava
Sigurnost lijeka Brilique u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina, NSTEMI i STEMI) procijenjena je u velikoj ključnoj studiji faze 3 PLATO ([PLOČICAelet Inhibicija i pacijent ILIishodi], 18.624 pacijenata), koji su uspoređivali pacijente liječene lijekom Brilique (180 mg puna doza Briliquea i doza održavanja od 90 mg dva puta dnevno) i bolesnike liječene klopidogrelom (300-600 mg utovarne doze, a zatim 75 mg jednom dnevno kao održavanje doza), obje se daju u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (ASA) i drugim standardnim terapijama.
Sljedeće nuspojave identificirane su nakon studija provedenih s lijekom Brilique ili su zabilježene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet (Tablica 1).
Nuspojave se klasificiraju prema učestalosti i organskim sustavima. Klase učestalosti definirane su prema sljedećim konvencijama: Vrlo često (≥1 / 10), Uobičajeno (≥1 / 100,
Više povezanih terminologija nuspojava grupirano je zajedno u tablici e
uključuju medicinske izraze kako je dolje opisano:
do hiperurikemije, povećane serumske mokraćne kiseline
b cerebralno krvarenje, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moždani udar
c dispneja, dispneja od napora, dispneja u mirovanju, noćna dispneja
d gastrointestinalno krvarenje, rektalno krvarenje, crijevno krvarenje, melaena, okultna krv
krvarenje iz ulkusa gastrointestinalnog trakta, ulkus želuca, krvarenje u čir na dvanaesniku, krvarenje iz peptičkog ulkusa
f potkožni hematom, kožno krvarenje, potkožno krvarenje, petehije
g kontuzija, hematom, modrice, povećana sklonost modricama, traumatski hematom
h hematurija, krv u mokraći, krvarenje mokraćnog sustava
krvarenje na mjestu uboda, hematom na mjestu vaskularne punkcije, krvarenje na mjestu ubrizgavanja, krvarenje na mjestu uboda, krvarenje na mjestu katetera
# U skupini koja je primala tikagrelor (n = 9,235) nisu zabilježene nuspojave hemartroze u PLATO studiji; učestalost je izračunata pomoću gornje granice intervala pouzdanosti od 95% za procjenu bodova (na temelju 3 / X, gdje X predstavlja ukupni uzorak, tj. 9.235 pacijenata). To se izračunava kao 3 / 9.235, što je jednako "rijetkim "frekvencijski razred
## U postmarketinškom iskustvu zabilježeno je smrtonosno intrakranijalno krvarenje
Opis odabranih nuspojava
Krvarenje
Ukupni rezultati stope krvarenja PLATO studije prikazani su u tablici 2.
Tablica 2 - Kaplan -Meierova procjena stope krvarenja u funkciji liječenja
Definicije kategorija krvarenja:
Smrtonosno / životno ugrožavajuće veliko krvarenje: Klinički očito sa smanjenim hemoglobinom> 50 g / L ili transfuzijom ≥ 4 jedinice crvenih krvnih stanica; ili kobno; ili intrakranijalno; o intraperikardijalno s tamponadom srca; ili s hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja zahtijeva hipertenzivno liječenje ili operaciju.
Ostalo Teško krvarenje: Klinički se očituje sa smanjenjem hemoglobina za 30-50 g / l ili transfuzijom 2-3 jedinice crvenih krvnih stanica; iliznačajno onemogućavajući.
Manje krvarenje: Potrebna je medicinska intervencija za zaustavljanje ili liječenje krvarenja.
TIMI Veliko krvarenje: Klinički se očituje sa smanjenim hemoglobinom> 50 g / l ili intrakranijalnim krvarenjem.
TIMI Manje krvarenje: Klinički se očituje sa smanjenjem hemoglobina za 30-50 g / l.
Brilique i klopidogrel ne razlikuju se u stopama velikog smrtonosnog / po život opasnog krvarenja prema PLATO kriterijima, velikog ukupnog krvarenja prema PLATO kriterijima, velikog krvarenja prema TIMI ljestvici ili manjeg prema TIMI ljestvici (Tablica 2) . Međutim, više PLATO kombiniranih velikih + manjih krvarenja dogodilo se s tikagrelorom nego s klopidogrelom. Nekoliko pacijenata u studiji PLATO doživjelo je smrtonosno krvarenje: 20 (0,2%) za tikagrelor i 23 (0,3%) za klopidogrel (vidjeti dio 4.4).
Čimbenici kao što su dob, spol, težina, rasa, zemljopisna regija, popratno fizičko stanje, istodobna terapija i povijest bolesti, uključujući prethodni moždani udar ili prolazni ishemijski napad, nisu predvidjeli niti ukupno krvarenje niti veliko krvarenje, a definirano je prema PLATO kriteriji. Slijedom toga, nije identificirana niti jedna skupina s rizikom za određenu kategoriju krvarenja.
Krvarenje povezano sa CABG: U PLATO studiji, 42% od 1.584 pacijenata (12% kohorte) podvrgnutih operaciji premošćavanja koronarne arterije (CABG) imalo je smrtonosno / po život opasno veliko krvarenje prema PLATO kriterijima, bez razlike među skupinama liječenih. Smrtonosno krvarenje povezano s CABG-om dogodilo se u 6 pacijenata u svakoj terapijskoj skupini (vidjeti dio 4.4).
Krvarenje koje nije povezano s CABG -om i krvarenje koje nije povezano s bilo kojim zahvatom: Brilique i klopidogrel ne razlikuju se u velikim smrtnim / po život opasnim krvarenjima koja nisu povezana s CABG-om, definirana prema PLATO kriterijima, dok se ukupno velika krvarenja prema PLATO kriterijima, velika prema TIMI ljestvici i velika + mala prema TIMI ljestvici, bili su češći kod tikagrelora. Slično, pri uklanjanju krvarenja povezanih s postupkom, primijećeno je više krvarenja s tikagrelorom nego s klopidogrelom (Tablica 2). Prekid liječenja zbog ne-proceduralnog krvarenja bio je češći za tikagrelor (2,9%) nego za klopidogrel (1,2%; p
Intrakranijalno krvarenje: Više tipova intrakranijalnih krvarenja bez procedura dogodilo se s tikagrelorom (n = 27 krvarenja u 26 pacijenata, 0,3%) nego s klopidogrelom (n = 14 krvarenja, 0,2%), uključujući 11 krvarenja s tikagrelorom i 1 s klopidogrelom sa smrtnim ishodom. Nije bilo razlika u ukupnom smrtonosnom krvarenju.
Dispneja
U bolesnika liječenih Briliqueom zabilježena je dispneja, osjećaj nedostatka zraka. Dispnojske nuspojave (dispneja, dispneja u mirovanju, dispneja pri naporu, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja), kada su bile povezane, prijavilo je 13,8% pacijenata liječenih tikagrelorom i 7,8% pacijenata liječenih klopidogrelom. U 2,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor i 0,6% pacijenata liječenih klopidogrelom, istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana s liječenjem u studiji PLATO, a nekoliko je slučajeva bilo teško (0,14% za tikagrelor; 0,02% za klopidogrel), (vidi odjeljak 4.4). Najčešće prijavljeni simptomi dispneje bili su blagog do umjerenog intenziteta, a većina ih je prijavljena kao pojedinačna epizoda ubrzo nakon početka liječenja.
U usporedbi s klopidogrelom, bolesnici s astmom / KOPB-om liječeni tikagrelorom mogu imati povećan rizik od teške dispneje (3,29% za tikagrelor naspram 0,53% za klopidogrel) i teške dispneje (0,38%). Za tikagrelor naspram 0,00% za klopidogrel). U apsolutnim iznosima, ovaj je rizik bio veći od ukupne populacije PLATO studije. Ticagrelor se mora davati s oprezom bolesnicima s anamnezom astme i / ili KOPB -a (vidjeti dio 4.4).
Oko 30% svih epizoda dispneje riješilo se u roku od 7 dana. PLATO studija uključivala je pacijente koji su na početku imali kongestivno zatajenje srca, kroničnu opstruktivnu plućnu bolest ili astmu; ti su bolesnici i starije osobe češće prijavljivali epizode dispneje. U skupini Brilique 0,9% pacijenata prekinulo je primjenu ispitivane djelatne tvari zbog dispneje, u usporedbi s 0,1% pacijenata koji su primali klopidogrel. Veća učestalost dispneje koja se javlja kod lijeka Brilique nije povezana s nastankom ili pogoršanjem srčanih ili plućnih bolesti (vidjeti dio 4.4). Brilique ne utječe na testove plućne funkcije.
Dijagnostički testovi
Povišenja kreatinina: U PLATO studiji, koncentracija kreatinina u serumu značajno se povećala za više od 30% u 25,5% pacijenata koji su uzimali tikagrelor u usporedbi s 21,3% pacijenata koji su uzimali klopidogrel, te više od 50% u bolesnika koji su uzimali tikagrelor. 8,3% pacijenata na ticagrelor u usporedbi sa 6,7% pacijenata na klopidogrelu. Povišenje kreatinina> 50% bilo je izraženije u bolesnika starijih od 75 godina (tikagrelor 13,6% u odnosu na klopidogrel 8,8%), u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega na početku (tikagrelor 17,8% u odnosu na klopidogrel 12,5%) i u bolesnika na istodobnom liječenju antagonistima receptora angiontenzina II (tikagrelor 11,2%u odnosu na klopidogrel 7,1%). Unutar ovih podskupina, teški bubrežni nuspojave i nuspojave koje su dovele do prekida liječenja ispitivanim lijekom bile su slične u dvije liječene skupine.Ukupni prijavljeni štetni učinci na bubrege bili su 4,9% za tikagrelor naspram 3,8% za klopidogrel, međutim sličan postotak pacijenata prijavio je događaje za koje istražitelji smatraju da su izravno uzročni u liječenju: 54 (0,6%) za tikagrelor i 43 (0,5%) za klopidogrel.
Povišenja mokraćne kiseline: U PLATO ispitivanju, koncentracija mokraćne kiseline u serumu porasla je iznad gornje granice normale u 22% pacijenata liječenih tikagrelorom u usporedbi s 13% pacijenata koji su uzimali klopidogrel. Srednja koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećana je za približno 15% s tikagrelor u usporedbi s 7,5% s klopidogrelom i smanjio se na približno 7% s tikagrelorom nakon prestanka liječenja, dok s klopidogrelom nije primijećeno smanjenje. Nuspojave hiperurikemije zabilježene su u 0,5% za tikagrelor naspram 0,2% za klopidogrel. Od ovih nuspojava, 0,05% za tikagrelor nasuprot 0,02% za klopidogrel smatrano je povezanim s uzročnikom usmjerenim od strane istraživača. Za gihtni artritis prijavljeni su nuspojave 0,2% za tikagrelor naspram 0,1% za klopidogrel; niti jedan od ovih nuspojava istražitelji nisu smatrali uzročno uzročno povezanim s liječenjem.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje. "Adresa" www .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili ".
04.9 Predoziranje
Ticagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg. Gastrointestinalna toksičnost ograničavala je dozu u studiji povećanja pojedinačne doze. Ostale klinički značajne nuspojave koje se mogu javiti nakon predoziranja uključuju dispneju i ventrikularne pauze (vidjeti dio 4.8).
U slučaju predoziranja mogu se pojaviti gore navedene potencijalne nuspojave i potrebno je razmotriti praćenje EKG -a.
Do danas nema poznatih protuotrova za suzbijanje učinaka tikagrelora, te se pretpostavlja da se ticagrelor ne može dijalizirati (vidjeti dio 4.4). Liječenje predoziranja treba slijediti standarde lokalne medicinske prakse. Očekivani učinak prevelike količine Briliquea je produljenje rizika od krvarenja povezanog s inhibicijom trombocita. Ako dođe do krvarenja, potrebno je poduzeti odgovarajuće potporne medicinske mjere.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: trombocitni agensi, isključujući heparin.
ATC oznaka: B01AC24.
Mehanizam djelovanja
Brilique sadrži tikagrelor, koji pripada kemijskoj klasi ciklopentiltriazolopirimidina
(CPTP), koji je oralni, izravan, selektivan i reverzibilan antagonist P2Y12 receptora i sprječava aktivaciju i agregaciju trombocita ovisnu o P2Y12 ovisnu o adenozin difosfatu (ADP).
Ticagrelor ne sprječava vezanje ADP-a, ali kada se veže na receptor P2Y12, sprječava transdukciju signala izazvanu ADP-om. Budući da trombociti igraju ulogu u nastanku i / ili razvoju trombotičkih komplikacija aterosklerotske bolesti, pokazalo se da inhibicija funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja kao što su smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.
Ticagrelor također povećava lokalnu endogenu razinu adenozina inhibicijom ekvilibrirajućeg transportera nukleozida -1 (ENT -1).
Pokazalo se da tikagrelor pojačava sljedeće učinke izazvane adenozinom u zdravih ispitanika i u bolesnika s ACS-om: vazodilatacija (mjereno kao povećani koronarni protok krvi u zdravih dobrovoljaca i u bolesnika s ACS-om; glavobolja), inhibicija funkcije trombocita (u cijeloj ljudskoj krvi in vitro) i dispneja. Međutim, veza između uočenog povećanja adenozina i kliničkih ishoda (npr. Morbiditeta i mortaliteta) nije razjašnjena.
Farmakodinamički učinci
Početak radnje (početak)
U bolesnika sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću liječenih ASK -om, tikagrelor izaziva brzi početak farmakološkog učinka, što je pokazano srednjom "inhibicijom agregacije trombocita (PAH) za tikagrelor, 0,5 sati nakon punjenja od 180 mg. Približno 41% s maksimalnom učinak na PAH od 89% unutar 2-4 sata nakon doze, i održao se između 2 i 8 sati.90% pacijenata imalo je konačni PAH> 70% unutar 2 sata nakon doze.
Povratnost radnje (pomak)
Ako je planiran postupak CABG -a, rizik od krvarenja s tikagrelorom povećava se u usporedbi s klopidogrelom kada se zaustavi manje od 96 sati prije operacije.
Podaci koji se odnose na promjenu terapije
Prelazak s klopidogrela na tikagrelor rezultira apsolutnim povećanjem PAH za 26,4%, dok prelazak s tikagrelora na klopidogrel rezultira apsolutnim smanjenjem PAH za 24,5%. Pacijenti se mogu prebaciti s terapije klopidogrelom na terapiju tikagrelorom bez prekida antitrombocitnog učinka (vidjeti dio 4.2).
Klinička učinkovitost i sigurnost
PLATO studija obuhvatila je 18.624 bolesnika koji su se javili u roku od 24 sata od pojave simptoma nestabilne angine pektoris (UA), infarkta miokarda s elevacijom ST-segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda s povišenjem ST-segmenta (STEMI), a koji su u početku bili liječeni farmakološki ili perkutanom koronarnom intervencijom (PCI) ili premosnicom koronarne arterije (CABG) (vidjeti dio 4.1).
U istoj dnevnoj dozi ASA, tikagrelor 90 mg dva puta dnevno bio je bolji od 75 mg klopidogrela dnevno u sprječavanju zajedničke krajnje točke kardiovaskularne smrti [CV], infarkta miokarda [MI] ili moždanog udara, s tim da se razlika vodila smanjenju smrtnih slučajeva od CV -a i MI Pacijenti su primali ili 300 mg učitavajuću dozu klopidogrela (600 mg moguća doza za PCI) ili 180 mg tikagrelora.
Rezultat je postignut rano (apsolutno smanjenje rizika [ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika [RRR] za 12% nakon 30 dana), s učinkom tretmana koji je ostao konstantan tijekom 12 mjeseci, dobivajući "ARR" od 1,9% godišnje i RRR od 16%. Ovi podaci ukazuju na to da je prikladno liječiti bolesnike s tikagrelorom do 12 mjeseci (vidjeti dio 4.2.) Umjesto toga, liječenje 54 bolesnika s ACS -om tikagrelorom bi se izbjeglo da se klopidogrelom izbjegne nastanak 1 aterotrombotičkog događaja ; liječenjem 91 pacijenta izbjegao bi se 1 CV smrt (Tablica 3).
Učinak liječenja tikagrelorom u usporedbi s klopidogrelom dosljedan je u svim podskupinama pacijenata prema karakteristikama, uključujući težinu, spol, povijest dijabetesa melitusa, prolazni ishemijski napad ili nehemoragični moždani udar, revaskularizaciju, istodobnu terapiju uključujući heparine, inhibitore GpIIb / IIIa i protonsku pumpu inhibitori (vidjeti dio 4.5), konačna dijagnoza događaja (STEMI, NSTEMI ili UA) i put liječenja dodijeljen randomizaciji (invazivni ili medicinski).
Uočena je slabo značajna interakcija između liječenja i geografske regije, pri čemu omjer opasnosti (HR) za primarnu krajnju točku favorizira tikagrelor u ostatku svijeta, dok favorizira klopidogrel u Sjevernoj Americi, što čini približno 10%globalne ispitivana populacija (p-vrijednost interakcije = 0,045).
Istraživačke analize ukazuju na moguću povezanost s dozom ASA, budući da je opažena smanjena učinkovitost s tikagrelorom povezana s povećanjem doza ASA. Dnevna kronična doza ASA, dana zajedno s Briliqueom, trebala bi biti između 75 i 150 mg (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4) .
Slika 1 prikazuje procijenjeni rizik prve pojave bilo kojeg događaja procijenjenog u krajnjoj točki složene učinkovitosti.
Brilique je smanjio početak primarne kompozitne krajnje točke u usporedbi s klopidogrelom u populaciji UA / NSTEMI i STEMI (Tablica 3).
Tablica 3 - Klinički ishodi u PLATO studiji
a ARR = apsolutno smanjenje rizika; RRR = smanjenje relativnog rizika = (1-omjer opasnosti) x 100%. Negativan RRR ukazuje na povećan relativni rizik.
b isključujući tihi infarkt miokarda.
c SRI = teška ponavljajuća ishemija; RI = ponavljajuća ishemija; TIA = prolazni ishemijski napad; ATE = aterotrombotični događaj. Ukupni MI uključuje tihi IM, s datumom događaja postavljenim kao datum dijagnoze.
d vrijednost nominalnog značaja; sve ostale vrijednosti formalno su statistički značajne na temelju unaprijed definiranog hijerarhijskog testa.
Holter podstudija
Kako bi proučili početak ventrikularnih pauza i drugih aritmijskih epizoda tijekom PLATO studije, istraživači su izvršili Holterovo praćenje u podskupini od gotovo 3.000 pacijenata, od kojih je približno 2.000 imalo zapise koji se odnose i na akutnu fazu koronarnog sindroma. nakon mjesec dana.Primarna varijabla od interesa bila je početak ventrikularnih pauza ≥3 sekunde. Više pacijenata doživjelo je ventrikularne pauze s tikagrelorom (6,0%) nego s klopidogrelom (3,5%) u akutnoj fazi; i 2,2% odnosno 1,6% nakon 1 mjeseca (vidjeti dio 4.4). Povećanje ventrikularnih pauza u akutnoj fazi ACS-a bilo je izraženije u bolesnika liječenih tikagrelorom u anamnezi sa CHF (9,2% u odnosu na 5,4% u bolesnika bez anamneze CHF; u bolesnika liječenih klopidogrelom 4,0% u bolesnika s anamnezom CHF naspram 3,6% u onih bez anamneze CHF). Ova razlika nije primijećena nakon mjesec dana: 2,0% naspram 2,1% za bolesnike liječene tikagrelorom sa i bez anamneze CHF, odnosno 3,8% naspram 1,4% s klopidogrelom. U ovoj populaciji pacijenata nisu nađene nikakve štetne kliničke posljedice povezane s ovom razlikom (uključujući primjenu srčanog stimulatora).
Podstudija genetike iz PLATO studije
Genotipizacija CYP2C19 i ABCB1 10.285 pacijenata iz PLATO studije omogućila je povezivanje kliničkih rezultata studije s genotipskom raspodjelom. Na superiornost tikagrelora nad klopidogrelom u smanjenju velikih kardiovaskularnih događaja nije utjecao pacijentov genotip CYP2C19 ili ABCB1. Slično ukupnim podacima iz PLATO studije, učestalost ukupnih velikih krvarenja prema PLATO kriterijima nije se razlikovala između tikagrelora i klopidogrela, bez obzira na to genotipa CYP2C19 ili ABCB1. Učestalost velikih krvarenja povezanih s PLATO-om koja nije povezana s CABG-om povećana je s tikagrelorom u usporedbi s klopidogrelom u bolesnika s jednim ili više alela smanjene funkcije CYP2C19, ali slično kao u klopidogrela u pacijenata bez alela smanjene funkcije.
Složena povezanost učinkovitosti i sigurnosti
Sastavljena kombinacija učinkovitosti i sigurnosti (CV smrt, MI, moždani udar ili PLATO ukupno veliko krvarenje) ukazuje na to da korist od učinkovitosti lijeka Brilique u odnosu na klopidogrel nije negirana velikim događajima krvarenja (ARR 1, 4%; RRR 8%; HR 0,92 ; p = 0,0257) u 12 mjeseci nakon SCA.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s Briliqueom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u odobrenoj indikaciji (vidjeti dijelove 4.2. I 5.2.).
05.2 Farmakokinetička svojstva
Ticagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) približno je proporcionalna dozi do 1.260 mg.
Apsorpcija
Apsorpcija tikagrelora je brza, sa prosječnim t od približno 1,5 sata. Formiranje glavnog cirkulirajućeg metabolita, AR-C124910XX (također aktivnog), izvedenog iz tikagrelora, brzo je, sa t
medijana oko 2,5 sata. Nakon oralne primjene 90 mg tikagrelora natašte, Cmax je 529 ng / ml, a AUC je 3.451 ng xh / ml. Omjer metabolita prekursora je 0,28 za Cmax i 0,42 za AUC.
Prosječna apsolutna bioraspoloživost tikagrelora procijenjena je na 36%. Unošenje obroka s visokim udjelom masti uzrokovalo je povećanje AUC tikagrelora za 21% i smanjenje Cmax aktivnog metabolita za 22%, ali nije imalo utjecaja na Cmax tikagrelora ili AUC tikagrelora. Aktivni metabolit. Smatra se da su promjene od minimalne kliničke važnosti, pa se ticagrelor može primjenjivati s obrokom i izvan njega. Tikagrelor i njegov aktivni metabolit supstrati su za P-gp.
Ticagrelor kao zdrobljene tablete pomiješane u vodi, primijenjene oralno ili kroz nazogastričnu sondu u želucu, ima bioraspoloživost sličnu cijelim tabletama za AUC i Cmax i za tikagrelor i za aktivni metabolit. Početna izloženost (0, 5 i 1 sat nakon doze) u zdrobljene tablete tikagrelora pomiješane u vodi bila je veća nego u cijele tablete, s profilom koncentracije od tada općenito identičnim (2 do 48 sati).
Distribucija
Stacionarni volumen distribucije tikagrelora je 87,5 L. Ticagrelor i njegov aktivni metabolit uvelike su vezani za proteine plazme (> 99,0%).
Biotransformacija
CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i stvaranje aktivnog metabolita, a njihove interakcije s drugim supstratima CYP3A kreću se od aktivacije do inhibicije.
Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji također ima farmakološko djelovanje, kako je pokazano in vitro vezanjem na trombocitni P2Y12 receptor ADP-a. Sustavna izloženost aktivnom metabolitu je približno 30-40% od one primijećene kod tikagrelora.
Uklanjanje
Primarni način eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri.Kada se daje radioaktivno obilježen tikagrelor, prosječni oporavak radioaktivnosti je približno 84% (57,8% u izmetu, 26,5% u urinu). Oporavljene količine i tikagrelora i aktivnog metabolita prisutnog u urinu bile su manje od 1% doza.
Primarni način eliminacije aktivnog metabolita vjerojatno će biti izlučivanje žuči. Prosječni t1 / 2 iznosio je približno 7 sati za tikagrelor i 8,5 sati za aktivni metabolit.
Posebne populacije
Umirovljenici
Veća izloženost tikagreloru (približno 25% za Cmax i AUC) i aktivnom metabolitu primijećena je u starijih pacijenata (≥75 godina) s ACS -om u usporedbi s mlađim bolesnicima, smatra se klinički značajnom (vidjeti dio 4.2. ).
Pedijatrijska populacija
Ticagrelor nije evaluiran u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Seks
U žena je primijećena veća izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu nego u muškaraca. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima.
Oštećena funkcija bubrega
Izloženost tikagreloru bila je približno 20% niža, a izloženost aktivnom metabolitu približno 17% veća u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
Oštećena funkcija jetre
Cmax i AUC tikagrelora bile su 12% i 23% veće u bolesnika s blagim oštećenjem jetre u usporedbi s usporedivim uzorkom zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2). Ticagrelor nije ispitivan u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, pa je njegova primjena u tih bolesnika kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Etnička pripadnost
Pacijenti azijskog podrijetla pokazuju prosječnu bioraspoloživost koja je 39% veća od pacijenata bijele rase. Pacijenti koji su se identificirali kao crnci imali su 18% nižu bioraspoloživost tikagrelora od pacijenata bijele rase. U kliničkim farmakološkim studijama, izloženost (Cmax i AUC) tikagreloru u japanskih pacijenata bila je približno 40% (20% nakon prilagodbe tjelesne težine) veća nego u bijelih pacijenata.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nisu pokazali neprihvatljiv rizik od štetnih učinaka na ljude na temelju konvencionalnih studija farmakološke sigurnosti, toksičnosti pri pojedinačnoj ili ponovljenoj dozi i genotoksičnog potencijala.
Gastrointestinalna iritacija primijećena je kod nekoliko životinjskih vrsta zbog klinički relevantnih razina izloženosti (vidjeti dio 4.8).
U ženki štakora tikagrelor u visokim dozama pokazao je povećanu učestalost tumora maternice (adenokarcinomi) i povećanu učestalost adenoma jetre. Mehanizam nastanka tumora maternice vjerojatno je povezan s hormonskom neravnotežom koja može dovesti do stvaranja tumora kod štakora. Mehanizam nastanka adenoma jetre vjerojatno je posljedica indukcije jetrenih enzima specifičnih za glodavce. Stoga se smatra da su zapažanja u vezi s kancerogenim potencijalom malo vjerojatna za ljude.
U štakora su primijećene manje abnormalnosti u razvoju pri dozi toksičnoj za majku (sigurnosna granica 5.1). U kunića je primijećeno blago kašnjenje u jetrenoj zrelosti i razvoju kostura u fetusa od majki izloženih visokim dozama, bez znakova toksičnosti za majku (sigurnosna granica 4,5).
Studije na štakorima i zečevima pokazale su reproduktivnu toksičnost, s blagim smanjenjem prirasta tjelesne težine majke, smanjenom neonatalnom vitalnošću i smanjenjem porođajne težine, sa zaostatkom u rastu. Ticagrelor je uzrokovao nepravilne cikluse (pretežno duže cikluse) u ženki štakora, ali nije uzrokovao učinke o općoj plodnosti u mužjaka i ženke štakora Farmakokinetička ispitivanja provedena radioaktivno obilježenim tikagrelorom pokazala su da se roditeljski spoj i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko štakora (vidjeti dio 4.6).
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra tableta
Manitol (E421)
Kalcijev hidrogenfosfat dihidrat
Magnezijev stearat (E470b)
Natrijev škrobni glikolat
Hidroksipropilceluloza (E463)
Obloga tablete
Talk
Titanov dioksid (E171)
Žuti željezov oksid (E172)
Polietilen glikol 400
Hipromeloza (E464)
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
• Prozirni blister (sa simbolima sunca / mjeseca) u PVC-PVDC / Al od 10 tableta; kartonske kutije sa 60 tableta (6 blistera) i 180 tableta (18 blistera).
• Prozirni kalendarski blister (sa simbolima sunca / mjeseca) u PVC-PVDC / Al od 14 tableta; kartonske kutije sa 14 tableta (1 blister), 56 tableta (4 blistera) i 168 tableta (12 blistera).
• Prozirni perforirani blister s jednom dozom u PVC-PVDC / Al od 10 tableta; kutije od 100x1 tableta (10 blistera).
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
Švedska
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU / 1/10/655 / 001-006
040546018
040546020
040546032
040546044
040546057
040546069
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 03. prosinca 2010. godine
Datum posljednje obnove: 17. srpnja 2015
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Srpnja 2015