Shizofrenija: uključeni geni i promjene na razini središnjeg živčanog sustava

Uredila dr. Sarah Beggiato

Geni uključeni u shizofreniju

Trenutno su geni uključeni u shizofreniju COMT (katekol-O-metiltransferaza; NRG1 (neuregulin 1) i DISC 1 (poremećen u shizofreniji 1). Neke od glavnih značajki povezanih s genima bit će ukratko objašnjene u nastavku).

• COMT je gen koji kodira enzim koji razgrađuje kateholamine. Izražava se u visokim koncentracijama u prefrontalnom korteksu i u hipokampusu, točnije u ekstra-sinaptičkom prostoru. Budući da postoji malo transportera za neurotransmiter dopamin u prefrontalnom korteksu, pretpostavlja se da COMT ima funkciju kompenzacije dopamina u korteksu.Prefrontalne studije također su pokazale da polimorfizam jednog nukleotida na genu COMT uzrokuje smanjenje aktivnosti enzima u mozgu i limfocitima. Ovo smanjenje enzimske aktivnosti rezultira višom razinom dopamina u prefrontalnom korteksu.
• NRG1 i njegov receptor ERB4 imaju vrlo važnu ulogu tijekom razvoja središnjeg živčanog sustava. Čini se da su osobito važni za oblik GABAergičkih interneurona koji sadrže parvalbumin. Ne samo da se u postnatalnom razdoblju pokazalo da NRG1 igra važnu ulogu u plastičnosti u glutamatergičnoj sinapsi, a također je uključen i u diferencijaciju oligodendrocita.
• DISC1 je sidreni protein, s više funkcija. Uključen je u procese poput proliferacije živčanih predaka, diferencijacije i dendritičke arborizacije, a na razini prefrontalnog korteksa utječe na verbalnu tečnost.

Abnormalnosti u središnjem živčanom sustavu

Uz opisane genetske promjene, također je primijećeno da pojedinci pogođeni shizofrenijom imaju promjene u strukturi i funkcioniranju mozga.

Na primjer, utvrđeno je da su masa i veličina mozga shizofrenih pacijenata smanjeni. Pojavile su se i promjene u veličini ventrikularnog sustava ili frontalnih režnjeva. Konkretno, jedno od područja mozga najosjetljivije na shizofreniju je leđno-latero-prefrontalni korteks, koji u uvjetima patologije pokazuje promjene. Konkretno, neuronske populacije zahvaćene u ovom području mozga uglavnom su tri: piramidalni neuroni, GABAergički interneuroni i aksoni koji dolaze iz neurona u talamusu i iz dopaminergičnih neurona.

• Piramidalni neuroni čine približno 75% neurona u kori. Oni su neuroni koji koriste glutamat, ekscitacijski neurotransmiter, važan za pravilno izvršavanje kognitivnih funkcija. Brojna su istraživanja pokazala prisutnost anatomskih promjena na razini tih neurona; na primjer, shizofreni bolesnici imali su smanjene dendritičke bodlje, kraće dendrite i lošiju arborizaciju od zdravog ispitanika.To je dovelo do hipoteze da osoba pogođena shizofrenijom ima smanjenje ekscitacijskih inputa, pa stoga i promjenu u glutamatnom sustavu.
• GABAergički interneuroni, koristeći GABA, inhibitorni neurotransmiter, predstavljaju oko 25% neurona u kori. Oni reguliraju aktivnost piramidalnih neurona. Sada je poznato da u shizofreniji dolazi do promjene GABAergičkih inhibitornih neurona u kori. Konkretno, dokumentirano je smanjenje razine GAD67, glavnog enzima koji sintetizira GABA.
• Aksoni koji potječu od neurona u talamusu i dopaminergični neuroni u srednjem mozgu moduliraju aktivnost piramidalnih neurona i GABAergičkih interneurona. Pokazano je da shizofreni pojedinci pokazuju smanjenje dopaminergičkog signala što bi moglo biti posljedica ili smanjenje broja aksona ili smanjena sinteza dopamina.Također se pretpostavlja da smanjena dostupnost dopamina može biti posljedica promjene u genu COMT, odgovornog za razinu dopamina u korteksu.

Budući da se čini da su nedostaci povezani s radnom memorijom osebujna karakteristika ispitivane patologije, logično je da pokušaj razumijevanja prirode promjena u neuronskim krugovima u kori može biti koristan za identifikaciju novih ciljnih molekula.
Nedavno se, uz gore spomenute klasične neurotransmiterske sustave, pokazalo da se i drugi signalni sustavi mogu promijeniti u shizofreniji. Među njima čini se da kinureninski put, odgovoran za sintezu kinurenske kiseline, igra važnu ulogu. Zapravo je pokazano da je kinurenska kiselina prisutna u visokim koncentracijama u mozgu osoba sa shizofrenijom.

Kinurenska kiselina

Kinurenska kiselina je proizvod koji proizlazi iz metabolizma aminokiseline triptofana, ima neuroinhibitorno djelovanje na razini središnjeg živčanog sustava i uključen je u neke neurodegenerativne bolesti. Brojna istraživanja ukazuju na to da se lijekovi sposobni smanjiti visoke razine kinurenske kiseline koje se nalaze u mozgu pacijenata sa shizofrenijom mogu kombinirati s trenutnim antipsihotičkim režimom za liječenje kognitivnih poremećaja ovog poremećaja. Antipsihotici mogu djelovati prema pozitivnim simptomima poput halucinacija i zablude, ali nisu u stanju djelovati na kognitivni deficit. Mnogo se nada za ovu novu terapijsku strategiju koja uključuje kinurensku kiselinu. Zapravo, postoje studije provedene na životinjskim modelima u kojima su se kognitivne sposobnosti testirale nakon liječenja kinurenskom kiselinom. Iz ovih studija pokazalo se da samo 28% životinja u kojima inducirana je prekomjerna proizvodnja kinurenske kiseline, koja nije uspjela riješiti probleme koje su kontrolne životinje mirno riješile.