EUCREAS - UPUTA O PAKIRANJU - LETKE

Glavni / letke / 2021

Eucreas - Uputa o pakiranju

Indikacije Kontraindikacije Mjere opreza pri uporabi Interakcije Upozorenja Doziranje i način uporabe Predoziranje Neželjeni učinci Rok trajanja i skladištenje Ostali podaci

Aktivni sastojci: Metformin, Vildagliptin

Eucreas 50 mg / 850 mg filmom obložene tablete

Ulošci za paket Eucreas dostupni su za veličine pakiranja:

Eucreas 50 mg / 850 mg filmom obložene tablete
Eucreas 50 mg / 1000 mg filmom obložene tablete

Zašto se koristi Eucreas? Čemu služi?

Djelatne tvari u lijeku Eucreas, vildagliptin i metformin, pripadaju skupini lijekova koji se nazivaju „oralni antidijabetici“.

Eucreas se koristi za liječenje odraslih pacijenata s dijabetesom tipa 2. Ova vrsta dijabetesa poznata je i kao dijabetes melitus koji ne ovisi o inzulinu.

Dijabetes tipa 2 razvija se kada tijelo ne proizvodi dovoljno inzulina ili ako inzulin koje tijelo proizvodi ne radi kako bi trebao. Može se razviti i kada tijelo proizvodi previše glukagona.

Inzulin i glukagon proizvode se u gušterači. Inzulin pomaže u snižavanju razine šećera u krvi, osobito nakon jela. Glukagon potiče jetru na proizvodnju šećera, uzrokujući porast razine šećera u krvi.

Kako Eucreas djeluje

Obje aktivne tvari, vildagliptin i metformin, pomažu u kontroli razine šećera u krvi. Tvar vildagliptin djeluje tako da gušterača proizvodi više inzulina, a manje glukagona. Tvar metformin djeluje pomažući tijelu da bolje iskoristi inzulin.

Dokazano je da ovaj lijek smanjuje šećer u krvi. To može spriječiti komplikacije zbog dijabetesa.

Kontraindikacije Kada se Eucreas ne smije koristiti

Nemojte uzimati Eucreas

ako ste alergični na vildagliptin, metformin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). Ako mislite da ste alergični na bilo koju od ovih tvari, razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego uzmete Eucreas.
ako imate ili ste patili od teških komplikacija dijabetesa, kao što je dijabetička ketoacidoza (komplikacija dijabetesa s brzim gubitkom težine, mučninom i / ili povraćanjem) ili dijabetička koma.
ako ste nedavno imali srčani udar ili imate zatajenje srca ili teške probleme s cirkulacijom ili poteškoće s disanjem što može biti znak srčanih problema.
ako imate problema s bubrezima.
ako imate tešku infekciju ili ste jako dehidrirani (tijelo je izgubilo puno vode).
ako ćete se podvrgnuti rentgenskom pregledu s kontrastnim sredstvom (određena vrsta RTG-a koja uključuje upotrebu boje za injekcije). U tom smislu pogledajte i informacije navedene u stavku "Upozorenja i mjere opreza" .
ako imate problema s jetrom.
ako pijete previše alkohola (bilo da to radite svakodnevno ili samo povremeno).
ako dojite (vidjeti također "Trudnoća i dojenje").

Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Eucreas

Prestanite uzimati ovaj lijek i obavijestite svog liječnika ako razvijete jedan ili više sljedećih simptoma, koji mogu biti povezani sa stanjem koje se naziva „laktacidoza“:

osjećaj hladnoće ili lošeg osjećanja
mišićna bol
teška mučnina ili povraćanje
bol u trbuhu ili okolnim područjima (bol u trbuhu)
pospanost ili vrtoglavica
ubrzano disanje

Eucreas nije zamjena za inzulin pa se Eucreas ne smije propisati za liječenje dijabetesa tipa 1.

Prije nego što uzmete Eucreas, razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom s dijabetesom ako imate ili ste ikada imali bolest gušterače.

Prije uzimanja lijeka Eucreas razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom za dijabetes ako uzimate lijek protiv dijabetesa poznat kao sulfonilureja. Ako ga uzimate zajedno s lijekom Eucreas, vaš će liječnik možda htjeti smanjiti dozu sulfoniluree kako bi izbjegao nisku razinu glukoze u krvi (hipoglikemija).

Ako ste prethodno uzimali vildagliptin, ali ste zbog bolesti jetre morali prestati, ne biste trebali uzimati ovaj lijek.

Oštećenja kože česta su komplikacija dijabetesa. Savjetujemo vam da slijedite preporuke za njegu kože i stopala koje vam je dao vaš liječnik ili medicinska sestra. Također vam se savjetuje da posebnu pozornost obratite na stvaranje novih mjehurića ili čireva prilikom uzimanja Eucreasa. Ako se to dogodi, odmah se obratite liječnik.

Ako ste prestali koristiti Eucreas za operaciju (morate prestati najmanje 48 sati prije zakazane operacije pod općom anestezijom, a nakon operacije ne smijete započeti ponovno dok ne prođe najmanje 48 sati) ili za rendgen koji zahtijeva upotrebu o boji za injekcije, razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego nastavite liječenje Eucreasom.

Prije početka liječenja lijekom Eucreas provesti će se pregled radi procjene rada jetre, koji će se ponavljati svaka tri mjeseca tijekom prve godine liječenja i povremeno nakon toga. Ovo služi za otkrivanje znakova povećanih jetrenih enzima što je prije moguće.

Najmanje jednom godišnje liječnik će provjeravati da li bubrezi rade ispravno, a redovito će provjeravati sadržaj šećera u krvi i urinu.

Stariji bolesnici koji uzimaju Eucreas trebaju redovito provjeravati funkciju bubrega. Pregledi bi trebali biti češći u bolesnika s bubrežnim problemima.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena Eucreasa u djece i adolescenata do 18 godina.

Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Eucreas

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To je osobito važno ako već uzimate druge lijekove za liječenje srčanih oboljenja ili problema povezanih sa šećerom u krvi, bubrezima ili krvnim tlakom, poput lijekova koji sadrže:

glukokortikoidi, koji se općenito koriste za liječenje upale
beta-2 agonisti, koji se općenito koriste za liječenje respiratornih poremećaja
drugi lijekovi koji se koriste za liječenje dijabetesa
diuretici
ACE inhibitori, općenito se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka
određeni lijekovi koji utječu na štitnjaču
određeni lijekovi koji utječu na živčani sustav

Eucreas s alkoholom

Izbjegavajte alkohol dok uzimate Eucreas jer alkohol može povećati rizik od laktatne acidoze (vidjeti također odjeljak "Moguće nuspojave").

Upozorenja Važno je znati da:

Trudnoća i dojenje

Obavijestite svog liječnika ako ste trudni, mislite li da ste trudni ili planirate trudnoću. Vaš će liječnik razgovarati s vama o mogućim rizicima uzimanja lijeka Eucreas tijekom trudnoće.
Nemojte koristiti Eucreas ako ste trudni ili dojite (pogledajte također "Nemojte uzimati Eucreas"). Prije uzimanja bilo kojeg lijeka pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako osjetite omaglicu pri uzimanju lijeka Eucreas, nemojte upravljati vozilima i strojevima.

Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Eucreas: Doziranje

Količina Eucreas koja se mora uzeti varira ovisno o individualnim uvjetima. Vaš liječnik će vam reći koju dozu trebate uzeti.

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Preporučena doza je jedna 50 mg / 850 mg ili 50 mg / 1000 mg filmom obložena tableta uzeta dva puta dnevno.

Ako imate problema s bubrezima, liječnik vam može propisati nižu dozu. Vaš liječnik može propisati nižu dozu čak i ako uzimate antidijabetik poznat kao sulfonilureja.

Vaš liječnik može propisati ovaj lijek sam ili s nekim lijekovima koji snižavaju razinu šećera u krvi.

Kada i kako uzimati Eucreas

Tablete uzmite cijele s čašom vode.
Uzmite jednu tabletu ujutro, a drugu navečer, uz hranu ili neposredno nakon jela. Uzimanje tablete odmah nakon jela smanjit će rizik od želučanih tegoba.

Nastavite slijediti sve prehrambene savjete koje vam je dao vaš liječnik, osobito ako slijedite dijetu za kontrolu tjelesne težine kod dijabetesa, trebali biste to nastaviti dok uzimate Eucreas.

Ako ste zaboravili uzeti Eucreas

Ako ste zaboravili uzeti tabletu, uzmite je uz sljedeći obrok, osim ako je ipak potrebno uzeti. Nemojte uzeti dvostruku dozu (dvije tablete zajedno) kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete uzimati Eucreas

Uzimajte ovaj lijek onoliko dugo koliko vam ga je propisao liječnik kako biste mogli nastaviti pratiti razinu šećera u krvi. Nemojte prestati uzimati Eucreas osim ako vam to ne kaže vaš liječnik. Ako imate pitanja o tome koliko dugo trebate uzimati ovaj lijek, obratite se svom liječniku.

Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri za dijabetes.

Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Eucreasa

Ako uzmete previše tableta Eucreas ili ako netko drugi uzima vaše tablete, odmah se obratite svom liječniku ili ljekarniku.Možda će biti potrebna medicinska pomoć. Ako trebate otići liječniku ili u bolnicu, ponesite ovo pakiranje i ovo uputstvo sa sobom.

Nuspojave Koje su nuspojave Eucreas

Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.

Neki simptomi zahtijevaju hitnu medicinsku pomoć

Morate prestati uzimati Eucreas i odmah se obratite svom liječniku ako se pojavi bilo koja od sljedećih nuspojava:

Angijeedem (rijetko: može se javiti u do 1 na 1.000 osoba): simptomi uključuju oticanje lica, jezika ili grla, otežano gutanje, otežano disanje, iznenadni osip ili osip, što može ukazivati na reakciju zvanu "angioedem".
Bolest jetre (hepatitis) (rijetko): Simptomi uključuju žutu kožu i oči, mučninu, gubitak apetita ili tamnu boju urina, što može ukazivati na bolest jetre (hepatitis).
Upala gušterače (pankreatitis) (učestalost nije poznata). Simptomi uključuju jake i trajne bolove u trbuhu (područje želuca) koji se mogu proširiti i na leđa, kao i mučninu i povraćanje.

Ostale nuspojave

Neki su pacijenti tijekom uzimanja Eucreasa doživjeli sljedeće nuspojave:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): mučnina, povraćanje, proljev, bol u želucu ili okolnim područjima (bol u trbuhu), gubitak apetita.
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): omaglica, glavobolja, oklijevanje koje se ne može kontrolirati, metalni okus, niska razina glukoze u krvi.
Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): bolovi u zglobovima, umor, zatvor, oticanje ruku, gležnjeva ili stopala (edem).
Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba): grlobolja, curenje iz nosa, groznica; znakovi visoke razine mliječne kiseline u krvi (poznate kao mliječna acidoza), poput pospanosti ili omaglice, jake mučnine ili povraćanja, bolova u trbuhu, nepravilnog rada srca ili ubrzanog i dubokog disanja; crvenilo kože, svrbež; smanjene razine vitamina B12 (bljedilo, umor, mentalni simptomi poput zbunjenosti ili problema s pamćenjem).

Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave dok su uzimali Eucreas i sulfonilureju:

Često: omaglica, tremor, slabost, niska razina glukoze u krvi, prekomjerno znojenje.

Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave tijekom uzimanja lijeka Eucreas i inzulina:

Često: glavobolja, zimica, mučnina (mučnina), niska razina glukoze u krvi, žgaravica.
Manje često: proljev, nadutost.

Tijekom stavljanja u promet ovog lijeka zabilježene su i sljedeće nuspojave.

Učestalost nije poznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka): svrbežni osip, upala gušterače, lokalizirano ljuštenje kože ili žuljeva, bol u mišićima.

Prijavljivanje nuspojava

Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri za dijabetes. To uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.

Istek i zadržavanje

Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza „EXP“ / „EXP“. Datum isteka odnosi se na zadnji dan u mjesecu.
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
Čuvati u originalnom pakiranju (blister) radi zaštite lijeka od vlage.

Rok "> Ostale informacije

Što Eucreas sadrži

Djelatne tvari su vildagliptin i metformin hidroklorid.
Svaka Eucreas 50 mg / 850 mg filmom obložena tableta sadrži 50 mg vildagliptina i 850 mg metformin hidroklorida (što odgovara 660 mg metformina).
Svaka Eucreas 50 mg / 1000 mg filmom obložena tableta sadrži 50 mg vildagliptina i 1000 mg metformin hidroklorida (ekvivalentno 780 mg metformina).
Pomoćni sastojci su: hidroksipropilceluloza, magnezijev stearat, hipromeloza, titanov dioksid (E 171), žuti željezov oksid (E 172), makrogol 4000 i talk.

Kako Eucreas izgleda i sadržaj pakiranja

Eucreas 50 mg / 850 mg filmom obložene tablete su žute, ovalne, s "NVR" s jedne strane i "SEH" s druge strane.

Eucreas 50 mg / 1000 mg filmom obložene tablete su tamno žute, ovalne, s "NVR" s jedne strane i "FLO" s druge strane.

Eucreas je dostupan u pakiranjima koja sadrže 10, 30, 60, 120, 180 ili 360 filmom obloženih tableta i u više pakiranjima koja sadrže 120 (2x60), 180 (3x60) ili 360 (6x60) filmom obloženih tableta.

Ne smiju se sve veličine pakiranja prodavati u vašoj zemlji.

Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.

Dodatne informacije o Eucreasu mogu se pronaći u kartici "Sažetak karakteristika". 01.0 NAZIV LIJEKA - 02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV - 03.0 FARMACEUTSKI OBLIK - 04.0 KLINIČKI PODACI - 04.1 Terapeutske indikacije - 04.2 Doziranje i način primjene - 04.3 Kontraindikacije - 04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi - drugi lijekovi i drugi oblici interakcija - 04.6 Trudnoća i dojenje - 04.7 Učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima - 04.8 Nuspojave - 04.9 Predoziranje - 05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA - 05.1 „Farmakodinamička svojstva - 05.2 Farmakokinetička svojstva” - 05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti - 06.0 FARMACEUTSKI PODACI - 06.1 Pomoćne tvari - 06.2 Inkompatibilnost " - 06.3 Rok trajanja" - 06.4 Posebne mjere pri skladištenju - 06.5 Priroda primarnog pakiranja i sadržaj pakiranja - 06.6 Upute za uporabu i rukovanje - 07.0 DRŽAČ ODOBRENJA SVE "DAJE SE NA TRŽIŠTE" - 08,0 odobrenja BROJ - 09,0 dana prvog odobrenja ili obnove odobrenja - 10,0 DATUM REVIZIJE TEKSTA - 11,0 za radio LIJEKOVA, potpune podatke o unutarnjem dozimetriju zračenja - 12.0 UPUTE ZA RADIOPHONES NA bez posebne pripreme i kontrolu kvalitete -

01.0 NAZIV LIJEKA -

EUCREAS 50 MG / 850 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM

02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV -

Svaka filmom obložena tableta sadrži 50 mg vildagliptina i 850 mg metformin hidroklorida (što odgovara 660 mg metformina).

Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.

03.0 FARMACEUTSKI OBLIK -

Filmom obložena tableta.

Ovalna, žuta, filmom obložena, zaobljena rubna ploča s utisnutim slovima "NVR" s jedne strane i "SEH" s druge strane.

04.0 KLINIČKI PODACI -

04.1 Terapeutske indikacije -

Eucreas je indiciran za liječenje dijabetes melitusa tipa 2:

- Eucreas je indiciran za liječenje odraslih pacijenata koji ne mogu postići dovoljnu kontrolu glikemije uz najveću toleriranu dozu samo oralnog metformina ili koji su već na kombinaciji vildagliptina i metformina koji se daju kao zasebne tablete.

- Eucreas je indiciran u kombinaciji sa sulfonilurejom (trostruka kombinirana terapija) kao dodatak prehrani i tjelovježbi kod odraslih pacijenata s nedovoljno kontroliranom primjenom metformina i sulfonilureje.

- Eucreas je indiciran za trostruku kombiniranu terapiju inzulinom kao dodatak prehrani i tjelovježbi radi poboljšanja glikemijske kontrole kod odraslih pacijenata kod kojih stabilna doza inzulina i metformina ne osiguravaju odgovarajuću kontrolu glikemije.

04.2 Doziranje i način primjene -

Doziranje

Odrasli s normalnom bubrežnom funkcijom (GFR ≥ 90 mL / min)

Dozu antihiperglikemijske terapije lijekom Eucreas treba individualizirati na temelju trenutnog režima, učinkovitosti i podnošljivosti pacijenta, bez prekoračenja maksimalne preporučene dnevne doze od 100 mg vildagliptina. Eucreas se može započeti tabletom od 50 mg / 850 mg ili tabletom od 50 mg / 1000 mg dva puta dnevno, jednu tabletu ujutro, a drugu navečer.

- Za bolesnike s nedovoljno kontroliranom maksimalno toleriranom dozom monoterapije metforminom:

Početna doza lijeka Eucreas trebala bi osigurati 50 mg vildagliptina dva puta dnevno (ukupna dnevna doza od 100 mg) plus već primijenjenu dozu metformina.

- Za pacijente koji su prešli s istodobne primjene vildagliptina i metformina kao zasebnih tableta:

Eucreas treba započeti već dozom vildagliptina i metformina.

- Za pacijente koji nisu primjereno kontrolirani dvostrukom kombinacijom metformina i sulfonilureje:

Doze eucreasa trebale bi osigurati 50 mg vildagliptina dva puta dnevno (ukupna dnevna doza od 100 mg), a doza metformina slična dozi koja se već koristi. Kada se Eucreas koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom, može se razmotriti niža doza sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

- Za pacijente koji nisu primjereno kontrolirani dvojnom kombiniranom terapijom s inzulinom i najvećom toleriranom dozom metformina:

Doza Eucreas trebala bi osigurati 50 mg vildagliptina dva puta dnevno (100 mg ukupne dnevne doze) i dozu metformina sličnu dozi koja se već koristi.

Sigurnost i djelotvornost vildagliptina i metformina kao oralne trostruke terapije u kombinaciji s tiazolidindionom nisu utvrđeni.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

Budući da se metformin izlučuje putem bubrega, a stariji bolesnici imaju tendenciju smanjene bubrežne funkcije (stopa glomerularne filtracije, GFR), bubrežnu funkciju starijih pacijenata koji uzimaju Eucreas potrebno je redovito kontrolirati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

GFR je potrebno procijeniti prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin, a zatim najmanje jednom godišnje. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnjeg napredovanja bubrežnog oštećenja i u starijih osoba, bubrežnu funkciju treba češće ocjenjivati, npr. Svakih 3-6 mjeseci .

Maksimalnu dnevnu dozu metformina poželjno je podijeliti u 2-3 dnevne doze. Čimbenici koji mogu povećati rizik od laktatne acidoze (vidjeti dio 4.4) trebaju se pregledati prije razmatranja početka liječenja metforminom u pacijenata s GFR -om

Ako nema odgovarajuće količine Eucreasa, umjesto kombinacije fiksnih doza treba upotrijebiti pojedinačne monokomponente.

GFR ml / min Metformin Vildagliptin 60-89 Maksimalna dnevna doza je 3.000 mg. U slučaju pogoršanja bubrežne funkcije može se razmotriti smanjenje doze. Nema prilagodbe doze 45-59 Maksimalna dnevna doza je 2.000 mg. Početna doza ne smije prelaziti polovicu maksimalne doze. Maksimalna ukupna dnevna doza je 50 mg 30-44 Maksimalna dnevna doza je 1.000 mg. Početna doza ne smije prelaziti polovicu maksimalne doze. Metformin je kontraindiciran.

Oštećena funkcija jetre

Eucreas se ne smije koristiti u bolesnika s oštećenjem jetre, uključujući bolesnike koji imaju alanin aminotransferazu (ALT) ili aspartat aminotransferazu (AST)> 3x gornju granicu normale (GGN) prije liječenja (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Primjena Eucreasa se ne preporučuje u djece i adolescenata (

Način primjene

Oralna upotreba.

Uzimanje Eucreasa s hranom ili neposredno nakon obroka može umanjiti gastrointestinalne simptome povezane s metforminom (vidjeti također dio 5.2).

04.3 Kontraindikacije -

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili bilo koju pomoćnu tvar navedenu u odjeljku 6.1.

• Bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (poput mliječne acidoze, dijabetičke ketoacidoze)

• Dijabetička pre-koma

• Teška bubrežna insuficijencija (GFR

• Akutna stanja potencijalno mogu promijeniti bubrežnu funkciju, kao što su

• dehidracija,

• teška infekcija,

• šok,

• intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava (vidjeti dio 4.4).

• Akutna ili kronična stanja koja mogu uzrokovati hipoksiju tkiva, kao npr

• zatajenje srca ili disanja,

• nedavni infarkt miokarda,

• šok.

• Oštećena funkcija jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

• Akutna alkoholna intoksikacija, alkoholizam.

• Dojenje (vidjeti dio 4.6).

04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi -

Općenito

Eucreas nije zamjena za inzulin u pacijenata ovisnih o inzulinu i ne smije se koristiti u bolesnika s dijabetesom tipa 1.

Laktacidoza

Laktacidoza, vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, javlja se češće zbog akutnog pogoršanja bubrežne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Nakupljanje metformina događa se s akutnim pogoršanjem bubrežne funkcije i povećava rizik od laktatne acidoze.

U slučaju dehidracije (teški proljev ili povraćanje, povišena tjelesna temperatura ili smanjeni unos tekućine), primjenu metformina treba privremeno prekinuti, a pacijenta treba savjetovati da se posavjetuje s liječnikom.

Potreban je oprez pri započinjanju liječenja lijekovima koji mogu akutno oštetiti bubrežnu funkciju (kao što su antihipertenzivi, diuretici i nesteroidni protuupalni protuupalni lijekovi) u bolesnika liječenih metforminom. Drugi čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerna konzumacija alkohola, oštećenje jetre, slabo kontroliran dijabetes, ketoza , produljeni post i sva druga stanja povezana s hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Pacijente i / ili njegovatelje treba obavijestiti o riziku od laktatne acidoze. Laktacidozu karakteriziraju acidotična dispneja, bol u trbuhu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija praćena komom. Ako se sumnja na simptome, pacijent bi trebao prestati uzimati metformin i odmah potražiti liječničku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi su sniženi pH krvi (laktat u plazmi (> 5 mmol / L)) i povećani anionski jaz i omjer laktat / piruvat.

Primjena jodiranih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom. To uzrokuje nakupljanje metformina i povećava rizik od laktatne acidoze. Primjenu metformina treba prekinuti prije ili u vrijeme snimanja i ne smije se nastaviti sve dok ne prođe najmanje 48 sati nakon pregleda, pod uvjetom da je bubrežna funkcija ponovno uspostavljena. ocijenjeno i utvrđeno da je stabilno (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.5.)

Funkcija bubrega

GFR treba procjenjivati prije početka liječenja, a zatim u redovitim intervalima (vidjeti dio 4.2). Metformin je kontraindiciran u bolesnika s GFR -om

Oštećena funkcija jetre

Bolesnici s oštećenjem jetre, uključujući bolesnike s ALT-om ili AST-om prije liječenja> 3x GGN, ne smiju se liječiti lijekom Eucreas (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Kontrola jetrenih enzima

Rijetki slučajevi disfunkcije jetre (uključujući hepatitis) prijavljeni su s vildagliptinom. U tim slučajevima, pacijenti su općenito bili asimptomatski bez kliničkih posljedica, a testovi jetre su se vratili u normalu nakon prestanka liječenja. Prije početka liječenja Eucreasom potrebno je provesti testove funkcije jetre kako bi se znala početna vrijednost pacijenta. Tijekom liječenja lijekom Eucreas, funkciju jetre treba provjeravati svaka tri mjeseca tijekom prve godine liječenja, a zatim povremeno. Pacijente koji razviju povišene razine transaminaza treba provjeriti drugom procjenom funkcije jetre kako bi se potvrdili rezultati, a zatim pratiti čestim testovima funkcije jetre dok se abnormalnosti ne vrate u normalu. Ako povišenje AST ili ALT potraje 3 puta iznad gornje granice gornje granice gornje granice, preporučuje se prekid liječenja Eucreasom.

Nakon prekida liječenja Eucreasom i normalizacije parametara funkcije jetre, liječenje Eucreasom se ne smije ponovno započeti.

Poremećaji kože

U nekliničkim toksikološkim studijama, s vildagliptinom su zabilježene kožne lezije, uključujući mjehuriće i ulceracije, na ekstremitetima majmuna (vidjeti dio 5.3). Iako u kliničkim ispitivanjima nije uočena "povećana incidencija kožnih lezija", iskustvo u pacijenata s dijabetičkim kožnim komplikacijama bilo je ograničeno. Osim toga, nakon stavljanja lijeka u promet objavljena su izvješća o buloznim i eksfolijativnim kožnim lezijama.U skladu s rutinskom njegom dijabetičara, stoga se preporučuje praćenje svih kožnih bolesti, poput žuljeva i ulceracija.

Akutni pankreatitis

Primjena vildagliptina povezana je s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Pacijente treba obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa.

Ako se sumnja na pankreatitis, vildagliptin treba prekinuti; ako se potvrdi akutni pankreatitis, vildagliptin se ne smije ponovno započeti. Potreban je oprez u bolesnika s anamnezom akutnog pankreatitisa.

Hipoglikemija

Poznato je da sulfoniluree uzrokuju hipoglikemiju. Bolesnici koji primaju vildagliptin u kombinaciji sa sulfonilurejom mogu biti izloženi riziku od hipoglikemije. Stoga se može razmotriti niža doza sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

Kirurške intervencije

Metformin treba prekinuti u vrijeme operacije pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može nastaviti najranije 48 sati nakon operacije ili ponovnog početka oralne prehrane, pod uvjetom da je bubrežna funkcija ponovno procijenjena i da je stabilna.

04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija -

Za Eucreas nisu provedena formalna ispitivanja interakcija. U nastavku su navedene dostupne informacije o pojedinačnim aktivnim tvarima.

Vildagliptin

Vildagliptin ima nizak potencijal interakcije u kombinaciji s drugim lijekovima. Budući da vildagliptin nije supstrat enzima citokroma P (CYP) 450 i ne inhibira niti inducira enzime CYP 450, interakcija s aktivnim tvarima koje su supstrati, inhibitori ili induktori ovih enzima nije vjerojatna.

Rezultati kliničkih studija provedenih s oralnim antidijabeticima pioglitazonom, metforminom i glibenklamidom u kombinaciji s vildagliptinom nisu otkrili klinički značajne farmakokinetičke interakcije u referentnoj populaciji.

Studije interakcija lijekova provedene s digoksinom (supstrat p-glikoproteina) i varfarinom (supstrat CYP2C9) kod zdravih ispitanika nisu pokazale klinički značajne farmakokinetičke interakcije nakon istodobne primjene s vildagliptinom.

Ispitivanja interakcije lijekova provedena su s amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom kod zdravih ispitanika. U tim studijama nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije nakon istodobne primjene s vildagliptinom. Međutim, ovi dokazi nisu potvrđeni u referentnoj populaciji.

Kombinacija s ACE inhibitorima

U bolesnika koji istodobno uzimaju ACE inhibitore može postojati povećan rizik od angioedema (vidjeti dio 4.8).

Kao i kod drugih oralnih antidijabetika, hipoglikemijski učinak vildagliptina mogu smanjiti neke aktivne tvari, uključujući tiazide, kortikosteroide, lijekove za štitnjaču i simpatomimetike.

Metformin

Istodobna primjena se ne preporučuje

Alkohol

Akutna intoksikacija alkoholom povezana je s povećanim rizikom od laktatne acidoze, osobito u slučajevima posta, pothranjenosti ili oštećenja jetre.

Jodirana kontrastna sredstva

Primjenu metformina treba prekinuti prije ili u vrijeme snimanja i ne smije se nastaviti sve dok ne prođe najmanje 48 sati nakon pregleda, pod uvjetom da je bubrežna funkcija ponovno procijenjena i da je stabilna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kationski aktivni sastojci

Kationske aktivne tvari koje se eliminiraju bubrežnom tubularnom sekrecijom (npr. Cimetidin) mogu stupiti u interakciju s metforminom jer se natječu s istim transportnim sustavima bubrežnih tubula i na taj način smanjuju eliminaciju metformina, povećavajući rizik od laktatne acidoze. Studija provedena kod zdravih dobrovoljaca Pokazalo se da cimetidin, davan u dozi od 400 mg dva puta dnevno, povećava sustavnu izloženost (AUC) metforminu za 50%. Stoga je pri istovremenoj primjeni kationskih lijekova koji se eliminiraju bubrežnom tubularnom sekrecijom potrebno razmotriti pažljivo praćenje glikemijske kontrole, prilagodbu doze unutar preporučenog doziranja i promjene u terapiji dijabetesa (vidjeti dio 4.4.).

Udruge koje zahtijevaju mjere opreza pri uporabi

Neki lijekovi mogu negativno utjecati na rad bubrega, povećavajući tako rizik od laktatne acidoze, npr. NSAID -i, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, osobito diuretike petlje. Kada se ti lijekovi koriste u kombinaciji s metforminom, potrebno je pomno praćenje bubrežne funkcije.

Glukokortikoidi, beta-2-agonisti i diuretici imaju intrinzično hiperglikemijsko djelovanje. Pacijenta treba obavijestiti i češće provoditi praćenje glukoze u krvi, osobito na početku liječenja.Po potrebi se doza Eucreasa može prilagoditi tijekom istodobne terapije i u vrijeme njezinog prekida.

Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori) mogu smanjiti razinu glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu hipoglikemijskog lijeka treba prilagoditi tijekom terapije s drugim lijekom koji se uzima istodobno i u vrijeme njegova prekida.

04.6 Trudnoća i dojenje -

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o uporabi Eucreas -a u trudnica. Studije s vildagliptinom na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost u visokim dozama. Studije s metforminom na životinjama nisu pokazale reproduktivnu toksičnost. Studije s vildagliptinom i metforminom na životinjama nisu pokazale teratogenost, ali fetotoksični učinci u dozama toksičnim za majku (vidjeti dio 5.3) Potencijalni rizik za ljude je nepoznat Eucreas se ne smije koristiti tijekom trudnoće.

Vrijeme za hranjenje

Studije na životinjama pokazale su da se vildagliptin i metformin izlučuju u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se vildagliptin u majčino mlijeko, ali metformin se u malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Eucreas se ne smije koristiti tijekom dojenja, bilo zbog potencijalnog rizika od hipoglikemije u novorođenčadi zbog metformina, bilo zbog nedostatka podataka o ljudima s vildagliptinom (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Studije o utjecaju Eucreas -a na plodnost ljudi nisu provedene (vidjeti dio 5.3).

04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima -

Nisu provedena ispitivanja o sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

04.8 Nuspojave -

Nisu provedena terapeutska klinička ispitivanja s Eucreasom. Međutim, dokazana je bioekvivalencija Eucreas -a s istodobno primijenjenim vildagliptinom i metforminom (vidjeti dio 5.2). Ovdje prikazani podaci odnose se na istodobnu primjenu vildagliptina i metformina, gdje je vildagliptin dodan metforminu. Nisu provedena ispitivanja u kojima je metformin dodan vildagliptinu.

Sažetak sigurnosnog profila

Većina nuspojava bile su blage i prolazne prirode te nisu zahtijevale prekid terapije. Nije bilo povezanosti između nuspojava i dobi, etničke pripadnosti, trajanja izloženosti ili dnevne doze.

Rijetki slučajevi disfunkcije jetre (uključujući hepatitis) prijavljeni su s vildagliptinom. U tim slučajevima bolesnici su općenito bili asimptomatski bez kliničkih posljedica, a funkcija jetre se vratila u normalu nakon prestanka liječenja. Na temelju podataka kontroliranih monoterapija ili studija dodatne terapije u trajanju do 24 tjedna, učestalost povišenja ALT ili AST ≥ 3 puta veća od gornje granice normale (klasificirana kao prisutna u najmanje 2 uzastopne kontrole ili pri zadnjem posjetu tijekom liječenja) iznosio je 0,2%, 0,3% i 0,2% za vildagliptin 50 mg jednom dnevno, vildagliptin 50 mg dva puta dnevno, odnosno za sve usporedbe. Ova povišenja transaminaza općenito su bila asimptomatska, progresivne prirode i nisu bila povezana s kolestazom ili žuticom.

Rijetki slučajevi angioedema zabilježeni su s vildagliptinom, sa incidencijom sličnom kontrolnoj skupini.Većina slučajeva prijavljena je kada se vildagliptin primjenjivao u kombinaciji s ACE inhibitorom. Većina događaja bila je umjerene težine i riješila se tijekom liječenja vildagliptinom.

Tablica nuspojava

Nuspojave zabilježene u bolesnika koji su primali vildagliptin u dvostruko slijepim studijama kao monoterapija i dodaci navedeni su u nastavku prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti. Nuspojave navedene u tablici 5. temelje se na podacima iz Sažetka opisa svojstava metformina dostupnih na europskoj (EU) razini. Učestalosti su definirane kao vrlo česte (≥1 / 10), česte (≥1 / 100, ≤1 / 10), rijetke (≥1 / 1.000,

Tablica 1 Nuspojave prijavljene u pacijenata koji su primali vildagliptin 100 mg dnevno u dodatku s metforminom u usporedbi s placebom i metforminom u dvostruko slijepim studijama (N = 208)

Poremećaji metabolizma i prehrane uobičajen Hipoglikemija Poremećaji živčanog sustava uobičajen Tremor uobičajen Glavobolja uobičajen Vrtoglavica Rijetko Umor Gastrointestinalni poremećaji uobičajen Mučnina

Opis odabranih nuspojava

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima s kombinacijom vildagliptina 100 mg dnevno plus metformina nije zabilježeno povlačenje zbog nuspojava niti u skupini koja je primala vildagliptin 100 mg dnevno plus metformin niti u skupini koja je primala placebo i metformin.

U kliničkim ispitivanjima incidencija hipoglikemije bila je uobičajena u bolesnika koji su primali vildagliptin u kombinaciji s metforminom (1%), a rijetko u bolesnika koji su primali placebo + metformin (0,4%). Nisu zabilježeni ozbiljni događaji. Hipoglikemije u rukama vildagliptina.

U kliničkim studijama, težina se nije mijenjala u odnosu na početnu vrijednost kada se 100 mg vildagliptina dnevno kombiniralo s metforminom (+0,2 kg i -1,0 kg za vildagliptin, odnosno placebo).

Kliničke studije koje traju dulje od 2 godine nisu pokazale dodatne sigurnosne signale ili neočekivane rizike u kombinaciji vildagliptina s metforminom.

Kombinacija sa sulfonilurejom

Tablica 2 Nuspojave zabilježene u bolesnika koji su primali vildagliptin 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom (N = 157)

Poremećaji metabolizma i prehrane uobičajen Hipoglikemija Poremećaji živčanog sustava uobičajen Vrtoglavica, tremor Poremećaji kože i potkožnog tkiva uobičajen Hiperhidroza Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene uobičajen Astenija

Opis odabranih nuspojava

Nije bilo prekida zbog nuspojava prijavljenih u skupini liječenoj vildagliptinom + metforminom + glimepiridom u usporedbi s 0,6% u skupini koja je primala placebo + metformin + glimepirid.

Učestalost hipoglikemije bila je uobičajena u obje liječene skupine (5,1% u skupini koja je primala vildagliptin + metformin + glimepirid u odnosu na 1,9% u skupini koja je primala placebo + metformin + glimepirid). Jedan je događaj zabilježen u skupini koja je primala vildagliptin. Teške hipoglikemije.

Na kraju studije učinak na srednju tjelesnu težinu bio je neutralan (+0,6 kg u skupini koja je primala vildagliptin i -0,1 kg u skupini koja je primala placebo).

Povezanost s inzulinom

Tablica 3 Nuspojave prijavljene u pacijenata koji su primali vildagliptin 100 mg dnevno u kombinaciji s inzulinom (sa ili bez metformina) u dvostruko slijepim studijama (N = 371)

Poremećaji metabolizma i prehrane uobičajen Smanjenje glukoze u krvi Poremećaji živčanog sustava uobičajen Glavobolja, zimica Gastrointestinalni poremećaji uobičajen Mučnina, gastroezofagealna refluksna bolest Rijetko Proljev, nadutost

Opis odabranih nuspojava

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima s kombinacijom vildagliptina 50 mg dva puta dnevno plus inzulin, sa ili bez istodobnog metformina, ukupna je učestalost prekida zbog nuspojava bila 0,3% u skupini koja je primala vildagliptin, a u skupini koja je primala placebo nije bilo prekida.

Učestalost hipoglikemije bila je slična u obje liječene skupine (14,0% u skupini koja je primala vildagliptin naspram 16,4% u skupini koja je primala placebo). Dva bolesnika u skupini koja je primala vildagliptin i 6 pacijenata u skupini koja je primala placebo doživjeli su ozbiljne hipoglikemijske događaje.

Na kraju studije učinak na srednju tjelesnu težinu bio je neutralan (+0,6 kg u odnosu na početnu vrijednost u skupini koja je primala vildagliptin, a u skupini koja je primala placebo nije bilo promjene težine).

Daljnje informacije o pojedinačnim aktivnim sastojcima fiksne kombinacije

Vildagliptin

Tablica 4. Nuspojave prijavljene u pacijenata koji su primali vildagliptin 100 mg dnevno kao monoterapija u dvostruko slijepim studijama (N = 1855)

Infekcije i najezde Vrlo rijetko Infekcija gornjih dišnih putova Vrlo rijetko Nazofaringitis Poremećaji metabolizma i prehrane Rijetko Hipoglikemija Poremećaji živčanog sustava uobičajen Vrtoglavica Rijetko Glavobolja Vaskularne patologije Rijetko Periferni edem Gastrointestinalni poremećaji Rijetko Zatvor Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva Rijetko Artralgija

Opis odabranih nuspojava

Ukupna incidencija prekida liječenja iz kontroliranih studija monoterapije zbog nuspojava nije bila veća u bolesnika liječenih vildagliptinom u dozama od 100 mg dnevno (0,3%) u usporedbi s onima koji su liječeni placebom (0,6%) ili usporednim lijekovima (0,5%).

U usporednim kontroliranim studijama monoterapije, hipoglikemija je bila rijetka i prijavljena je u 0,4% (7 od 1855) pacijenata liječenih vildagliptinom u dozi od 100 mg dnevno u usporedbi s 0,2% (2 od 1082) pacijenata u usporedbenim ili placebo skupinama , bez prijavljenih ozbiljnih ili teških događaja.

U kliničkim ispitivanjima, težina se nije mijenjala u odnosu na početnu vrijednost kada se kao monoterapija primjenjivao 100 mg vildagliptina dnevno (-0,3 kg, odnosno vildagliptin -1,3 kg, odnosno placebo).

Kliničke studije koje traju do 2 godine nisu pokazale dodatne sigurnosne signale niti neočekivane rizike u kombinaciji vildagliptina s metforminom.

Metformin

Tablica 5 Nuspojave povezane s komponentom metformina

Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo rijetko Smanjena apsorpcija vitamina B12 i mliječna acidoza * Poremećaji živčanog sustava uobičajen Metalni okus Gastrointestinalni poremećaji Vrlo često Mučnina, povraćanje, proljev, bolovi u trbuhu i gubitak apetita Hepatobiliarni poremećaji Vrlo rijetko Abnormalni testovi funkcije jetre ili hepatitis ** Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo rijetko Kožne reakcije poput eritema, svrbeža i osipa

* Smanjena apsorpcija vitamina B12 sa smanjenom serumskom razinom primijećena je vrlo rijetko u bolesnika koji su dugotrajno liječeni metforminom.Ako pacijent ima megaloblastnu anemiju, preporučuje se uzeti u obzir ovu etiologiju.

** Postoje izolirani izvještaji o abnormalnostima ispitivanja jetre ili hepatitisu koji su nestali nakon prestanka uzimanja metformina.

Gastrointestinalne nuspojave javljaju se češće na početku terapije i u većini slučajeva spontano nestaju. Da bi se spriječile, preporučuje se uzimanje metformina u 2 dnevne doze, s ili nakon jela. Čak i sporo povećanje doze može poboljšati. Gastrointestinalna podnošljivost .

Postmarketinško iskustvo

Tablica 6 Postmarketinške nuspojave

Gastrointestinalni poremećaji Nepoznato Pankreatitis Hepatobiliarni poremećaji Nepoznato Hepatitis (reverzibilan nakon prestanka uzimanja lijeka) Abnormalni testovi funkcije jetre (reverzibilni nakon prestanka uzimanja lijeka) Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva Nepoznato Mialgija Poremećaji kože i potkožnog tkiva Nepoznato Urtikarija Bulozne i eksfolijativne kožne lezije

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja. U "Prilogu V. .

04.9 Predoziranje -

Nema podataka o predoziranju lijekom Eucreas.

Vildagliptin

Podaci o predoziranju vildagliptinom su ograničeni.

Simptomi

Podaci o vjerojatnim simptomima predoziranja vildagliptinom izvedeni su iz studije tolerancije povećanja doze na zdravih ispitanika liječenih vildagliptinom 10 dana. U dozi od 400 mg zabilježena su tri slučaja bolova u mišićima i pojedinačni slučajevi blage i prolazne parestezije, groznice, edema i prolaznog povećanja razine lipaze. U 600 mg, jedan je subjekt razvio edem u stopalima i rukama i povećao razinu kreatin fosfokinaze (CPK), AST, C-reaktivnog proteina (CRP) i mioglobina. Tri druga ispitanika razvila su edem stopala, s parestezijom u dva slučaja.Svi simptomi i laboratorijske abnormalnosti nestali su bez liječenja nakon prestanka ispitivanja ispitivanog lijeka.

Metformin

Ozbiljno predoziranje metforminom (ili istovremeni rizik od laktatne acidoze) može dovesti do laktacidoze, koja je hitno medicinsko stanje i mora se liječiti u bolnici.

Liječenje

Najučinkovitija metoda uklanjanja metformina je hemodijaliza. Međutim, Vildagliptin se ne može eliminirati hemodijalizom, iako glavni metabolit izveden iz hidrolize može biti (LAY 151). Preporučuje se suportivno liječenje.

05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA -

05.1 "Farmakodinamička svojstva -

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji se koriste u liječenju dijabetesa, kombinacije oralnih hipoglikemijskih lijekova.

ATC oznaka: A10BD08.

Mehanizam djelovanja

Eukreas kombinira dva hipoglikemijska lijeka s komplementarnim mehanizmima djelovanja za poboljšanje glikemijske kontrole u pacijenata s dijabetesom tipa 2: vildagliptin, komponentu klase modulatora otočića gušterače, i metformin hidroklorid, komponentu klase bigvanida.

Vildagliptin pripada klasi modulatora otočića gušterače i snažan je i selektivan inhibitor dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4). Metformin djeluje uglavnom smanjenjem endogene proizvodnje glukoze u jetri.

Farmakodinamički učinci

Vildagliptin

Vildagliptin djeluje prvenstveno inhibirajući DPP-4, enzim odgovoran za razgradnju inkretina GLP-1 (peptid-sličan glukagonu-1) i GIP (inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi).

Primjena vildagliptina rezultira brzom i potpunom inhibicijom aktivnosti DPP-4, što rezultira povećanjem endogene razine inkretina GLP-1 i GIP nakon obroka.

Povećanjem endogene razine inkretina, vildagliptin povećava osjetljivost beta stanica na glukozu, što rezultira poboljšanjem lučenja inzulina ovisnog o glukozi. Liječenje vildagliptinom 50-100 mg dnevno u bolesnika s dijabetesom tipa 2 značajno se poboljšalo i marker funkcije beta stanica, uključujući HOMA-β (Procjena modela homeostaze -β), omjer proinzulina i inzulina i mjere odaziva beta stanica u testu tolerancije za obroke s čestim uzorkovanjem. U osoba bez dijabetesa (normalna glukoza u krvi) vildagliptin ne potiče lučenje inzulina niti smanjuje razinu glukoze.

Povećanjem endogene razine GLP-1, vildagliptin također povećava osjetljivost alfa stanica na glukozu, što rezultira adekvatnijim lučenjem glukagona za količine glukoze.

Povećanje omjera inzulina / glukagona u hiperglikemiji uzrokovano povećanjem razine inkretina uzrokuje smanjenje proizvodnje glukoze u jetri natašte i nakon obroka, što rezultira smanjenjem glukoze u krvi.

Poznati učinak povećane razine GLP-1 koji usporava pražnjenje želuca nije primijećen u liječenju vildagliptinom.

Metformin

Metformin je bigvanid s hipoglikemijskim učincima, koji smanjuje bazalnu i postprandijalnu glukozu u plazmi. Ne potiče lučenje inzulina pa ne proizvodi hipoglikemiju niti povećanje tjelesne težine.

Metformin može smanjiti razinu glukoze pomoću tri mehanizma:

- smanjenje proizvodnje jetrene glukoze inhibiranjem glukoneogeneze i glikogenolize;

- u mišićima, umjereno povećavajući osjetljivost na inzulin, poboljšavajući seusvajanje i periferna uporaba glukoze;

- odgađanje crijevne apsorpcije glukoze.

Metformin stimulira unutarstaničnu sintezu glikogena djelujući na glikogen sintetazu i povećava transportni kapacitet specifičnih vrsta membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

U ljudi, bez obzira na djelovanje na glukozu u krvi, metformin ima povoljan učinak na metabolizam lipida, što je dokazano u terapijskim dozama u srednjoročnim ili dugoročnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima: metformin smanjuje serumske razine ukupnog kolesterola, LDL kolesterola i triglicerida.

Randomizirana prospektivna studija UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) utvrdila je dugoročnu korist intenzivne kontrole glukoze u krvi kod dijabetesa tipa 2:

-značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo kakvih komplikacija povezanih s dijabetesom u skupini koja je primala metformin (29,8 događaja / 1.000 pacijent-godina) u odnosu na skupinu koja je uzimala samo dijetu (43.3 događaja / 1.000 pacijent-godina), p = 0, 0023 i u odnosu na kombinaciju skupina za monoterapiju sulfonilurejom i inzulinom (40,1 događaj / 1000 pacijent-godina), p = 0,0034;

-značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta povezanog s dijabetesom: metformin 7,5 događaja / 1000 pacijent-godina, samo dijeta 12,7 događaja / 1000 pacijent-godina, p = 0,017;

-značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: metformin 13,5 događaja / 1.000 bolesničkih godina u odnosu na samo prehranu 20.6 događaja / 1.000 bolesničkih godina (p = 0.011) i kombinacija monoterapije sulfonilurejom i 18.9 događaja / 1.000 pacijenata- godine (p = 0,021);

-značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 događaja / 1000 pacijent-godina, samo dijeta 18 događaja / 1000 pacijent-godina (p = 0,01).

Klinička učinkovitost i sigurnost

Vildagliptin, dan pacijentima čija je glikemijska kontrola bila nezadovoljavajuća unatoč monoterapiji metforminom, nakon 6 mjeseci liječenja rezultirala je dodatnim statistički značajnim srednjim smanjenjem HbA1c u usporedbi s placebom (razlike između skupina od -0,7% na -1,1% za vildagliptin od 50 mg i 100 mg) Udio pacijenata koji su postigli ≥ 0,7% smanjenje HbA1c od početne vrijednosti bio je statistički značajno veći u obje skupine vildagliptina i metformina (46% odnosno 60%) u odnosu na skupinu metformina i placeba (20%).

U 24-tjednom kliničkom ispitivanju, vildagliptin (50 mg dva puta dnevno) uspoređen je s pioglitazonom (30 mg jednom dnevno) u bolesnika s neadekvatnom kontrolom metformina (srednja dnevna doza: 2020 mg). U usporedbi s početnim HbA1c od 8,4%, prosječno smanjenje bilo je -0,9% s vildagliptinom u kombinaciji s metforminom i -1,0% s pioglitazonom u kombinaciji s metforminom. U bolesnika koji su primali pioglitazon u kombinaciji s metforminom prosječno je povećanje tjelesne težine +1,9 kg opaženo je u usporedbi s +0,3 kg primijećeno kod onih koji su primali vildagliptin u kombinaciji s metforminom.

U studiji koja je trajala više od 2 godine, vildagliptin (50 mg dva puta dnevno) uspoređivan je s glimepiridom (do 6 mg / dan - dvogodišnja srednja doza: 4,6 mg) u bolesnika liječenih metforminom (srednja dnevna doza : 1894 mg). Nakon 1 godine, prosječno smanjenje HbA1c bilo je -0,4% s vildagliptinom u kombinaciji s metforminom i -0,5% s glimepiridom u kombinaciji s metforminom, u usporedbi sa prosječnim početnim HbA1c od 7,3%. Promjena tjelesne težine bila je -0,2 kg s vildagliptinom u usporedbi s +1,6 kg s glimepiridom. Učestalost hipoglikemije bila je značajno niža u skupini koja je primala vildagliptin (1,7%) nego u skupini koja je primala glimepirid (16,2%). Na kraju ispitivanja (2 godine), u obje liječene skupine, HbA1c je bio sličan početnim vrijednostima te su se održale promjene tjelesne težine i razlike u hipoglikemiji.

U 52-tjednom ispitivanju, vildagliptin (50 mg dva puta dnevno) uspoređivan je s gliklazidom (prosječna dnevna doza: 229,5 mg) u bolesnika s nedovoljno kontroliranom primjenom metformina (početna doza metformina 1928 mg / dan). Nakon 1 godine, prosječna smanjenja HbA1c bila su -0,81% s vildagliptinom u kombinaciji s metforminom (prosječna početna vrijednost HbA1c 8,4%) i -0,85% s gliklazidom u kombinaciji s metforminom (prosječna početna vrijednost HbA1c 8,5%)); postignuta je statistička neinferiornost (95% CI -0,11 -0,20). Promjena tjelesne težine bila je + 0,1 kg s vildagliptinom u usporedbi s povećanjem tjelesne težine od +1,4 kg s gliklazidom.

Učinkovitost fiksne kombinacije vildagliptina i metformina (postupno titriranog na dozu od 50 mg / 500 mg dva puta dnevno ili 50 mg / 1000 mg dvaput dnevno), kao što je terapija, procijenjena je u 24-tjednom ispitivanju. HbA1c smanjen je za -1,82% s vildagliptinom / metforminom 50 mg / 1000 mg dva puta dnevno, za -1,61% s vildagliptinom / metforminom 50 mg / 500 mg dvaput dnevno, -1,36% s 1000 mg metformina dvaput dnevno i - 1,09 % s vildagliptinom 50 mg dva puta dnevno, počevši od prosječne početne vrijednosti HbA1c od 8,6 %. Smanjenje HbA1c primijećeno u bolesnika s početnom vrijednosti ≥10,0% bilo je izraženije.

24-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno je na 318 pacijenata kako bi se procijenila učinkovitost i sigurnost vildagliptina (50 mg dva puta dnevno) u kombinaciji s metforminom (≥1500 mg dnevno) i glimepiridom (≥4 mg Vildagliptin u kombinaciji s metforminom i glimepiridom značajno je smanjio HbA1c u usporedbi s placebom. Prosječno smanjenje HbA1c prilagođeno placebom sa prosječne početne vrijednosti od 8,8% bilo je -0, 76%.

24-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno je na 449 pacijenata kako bi se procijenila učinkovitost i sigurnost vildagliptina (50 mg dva puta dnevno) u kombinaciji sa stabilnom dozom bazalnog ili prethodno miješanog inzulina (srednja dnevna doza 41 jedinice), uz istodobnu primjenu metformina (N = 276) ili bez istodobne primjene metformina (N = 173). Vildagliptin u kombinaciji s inzulinom značajno je smanjio HbA1c u usporedbi s placebom. U općoj populaciji, placebom prilagođeno srednje smanjenje HbA1c u odnosu na prosječni osnovni HbA1c od 8,8% bilo je -0,72%. U podskupinama liječenima inzulinom sa ili bez istodobnog metformina, prosječno placebo prilagođeno smanjenje HbA1c iznosilo je -0,63% odnosno -0,84%. Učestalost hipoglikemije u općoj populaciji iznosila je 8,4%, odnosno 7,2% u skupinama vildagliptina i placeba. Pacijenti koji su primali vildagliptin nisu imali povećanje tjelesne težine (+0,2 kg) dok su bolesnici koji su primali placebo imali smanjenje težine (-0,7 kg).

U drugom 24-tjednom ispitivanju u bolesnika s uznapredovalim dijabetesom tipa 2 koji nisu adekvatno kontrolirani inzulinom (kratko i duže djelovanje, prosječna doza inzulina 80 IU / dan), prosječno smanjenje HbA1c dodano je vildagliptinu (50 mg dva puta dnevno) inzulin je bio statistički i značajno veći nego kod placeba + inzulina (0,5% naspram 0,2%). Učestalost hipoglikemije bila je niža u skupini koja je primala vildagliptin nego u skupini koja je primala placebo (22,9% naspram 29,6%).

Kardiovaskularni rizik

Provedena je meta-analiza 25 kliničkih ispitivanja faze III, duljih od 2 godine, neovisno i prospektivno dodijeljenih kardiovaskularnih događaja. Ova je analiza pokazala da liječenje vildagliptinom nije bilo povezano s povećanim kardiovaskularnim rizikom u usporedbi s usporedbama. Složena krajnja točka dokazanih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih (CCV) događaja [akutni koronarni sindrom (ACS), prolazni ishemijski napad (s dokazima srčanog udara na snimanju), moždani udar ili CCV smrt]) bila je slična za vildagliptin u usporedbi s kombinacijom usporedbe aktivni i placebo [Mantel-Haenszelov rizik omjer 0,84 (95% interval pouzdanosti 0,63-1,12)]. Ukupno 99 od 8.956 pacijenata u skupini koja je primala vildagliptin prijavilo je događaj u odnosu na 91 od 6.061 bolesnika u usporednoj skupini.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s vildagliptinom u kombinaciji s metforminom u svim podskupinama pedijatrijske populacije s dijabetesom mellitusom tipa 2 (za informacije o primjeni u pedijatriji vidjeti dio 4.2).

05.2 "Farmakokinetička svojstva -

Eukreja

Apsorpcija

Bioekvivalencija je dokazana između tri jačine Eucreasa (50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg i 50 mg / 1000 mg) i besplatne kombinacije tableta vildagliptina i metformina hidroklorida u odgovarajućim dozama.

Hrana ne utječe na stupanj i brzinu apsorpcije vildagliptina u Eucreasu. Brzina i opseg apsorpcije metformina iz Eucreas 50 mg / 1000 mg smanjili su se kada se primjenjuju s hranom, na što ukazuje smanjenje Cmax za 26%, smanjenje AUC -a za 7% i usporavanje Tmax (s 2, 0 na 4 sata).

Dolje navedene informacije odražavaju farmakokinetička svojstva pojedinačnih djelatnih tvari u Eucreasu.

Vildagliptin

Apsorpcija

Nakon oralne primjene natašte, vildagliptin se brzo apsorbira, pri čemu se najveća koncentracija u plazmi javlja nakon 1,7 sati. Hrana malo odgađa (2,5 sata) vrijeme do postizanja najveće koncentracije u plazmi, ali ne mijenja ukupnu izloženost (AUC). Primjena vildagliptina s hranom dovodi do smanjenja Cmax (19%) u usporedbi s. Međutim, opseg promjene je nije klinički značajno, pa se vildagliptin može uzimati bez obzira na hranu. Apsolutna bioraspoloživost je 85%.

Distribucija

Vezanje vildagliptina na proteine plazme nisko je (9,3%), a vildagliptin se ravnomjerno distribuira između plazme i crvenih krvnih stanica. Nakon intravenozne primjene, srednji volumen distribucije vildagliptina (Vss) u stanju dinamičke ravnoteže je 71 litra, što ukazuje na ekstravaskularnu distribuciju.

Biotransformacija

Kod ljudi, metabolizam je glavni put eliminacije vildagliptina i čini 69% doze. Glavni metabolit (LAY 151) je farmakološki neaktivan i proizvod je hidrolize grupe cijano i čini 57% doze, nakon čega slijedi iz produkta hidrolize amida (4% doze). Prema jednoj studiji, DPP-4 djelomično doprinosi hidrolizi vildagliptina in vivo provedeno pomoću štakora bez DPP-4. Vildagliptin se ne metaboliše u mjerljivoj mjeri enzimima CYP 450, pa se ne očekuje da će istodobna primjena lijekova inhibitora CYP 450 i / ili induktora utjecati na metabolički klirens vildagliptina. in vitro pokazala da vildagliptin ne inhibira / inducira enzime CYP 450. Stoga nema vjerojatnosti da vildagliptin utječe na metabolički klirens lijekova koji se metaboliziraju pomoću CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4 / 5, kada se primjenjuje istodobno.

Uklanjanje

Nakon oralne primjene [14C] vildagliptina, približno 85% doze se izlučuje urinom, a 15% doze se izlučuje fecesom. Nakon oralne primjene, bubrežno izlučivanje nepromijenjenog vildagliptina iznosi 23% doze. U zdravih ispitanika, nakon intravenske primjene, ukupni plazma i bubrežni klirens vildagliptina su 41 odnosno 13 L / sat. Nakon intravenske primjene, prosječno poluvrijeme eliminacije je približno 2 sata. Nakon oralne primjene poluvrijeme eliminacije je približno 3 sata.

Linearnost / nelinearnost

Unutar terapijskog raspona doza, Cmax vildagliptina i površina ispod krivulje plazma koncentracija-vrijeme (AUC) povećavaju se približno proporcionalno dozi.

Posebne skupine pacijenata

Spol: Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici vildagliptina između zdravih ispitanika muškog i ženskog pola u "širokom rasponu dobi i indeksa tjelesne mase (BMI)". Spol nije utjecao na inhibiciju DPP-4 vildagliptinom.

Dob: U starijih zdravih ispitanika (≥ 70 godina) ukupna izloženost vildagliptinu (100 mg jednom dnevno) povećala se za 32%, s povećanjem najveće koncentracije u plazmi za 18%, u usporedbi sa zdravim mladim ispitanicima (18-40 godina) Međutim, te se promjene ne smatraju klinički značajnima.Na inhibiciju DPP-4 vildagliptinom ne utječe dob.

Oštećenje jetre: Nije bilo klinički značajnih promjena u izloženosti vildagliptinu (maksimalno ≥30%) u ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim (Child-Pugh A-C) oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega: U ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, sustavna izloženost vildagliptinu je povećana (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), a ukupni tjelesni klirens smanjen je u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega.

Etničke skupine: Ograničeni podaci ukazuju na to da etnička pripadnost nema veliki utjecaj na farmakokinetiku vildagliptina.

Metformin

Apsorpcija

Nakon oralne doze metformina, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) postiže se nakon približno 2,5 sata. Apsolutna bioraspoloživost tablete metformina od 500 mg je približno 50-60% kod zdravih ispitanika. Nakon oralne doze, apsorbirana frakcija pronađena u izmetu iznosi 20-30%.

Nakon oralne primjene, apsorpcija metformina je zasićena i nepotpuna. Pretpostavlja se da je kinetika apsorpcije metformina nelinearna. U dozama i prema uobičajenoj dozi metformina, ravnotežne koncentracije u plazmi postižu se unutar 24-48. sati i općenito su manje od 1 μg / mL U kontroliranim kliničkim ispitivanjima maksimalne razine metformina u plazmi (Cmax) nisu prelazile 4 μg / mL, čak ni pri najvećim dozama.

Hrana blago odgađa i smanjuje stupanj apsorpcije metformina. Nakon primjene doze od 850 mg, vršna koncentracija u plazmi bila je 40% niža, AUC smanjena za 25%, a vrijeme do najveće koncentracije u plazmi produženo je za 35 minuta. Klinički značaj ovog smanjenja nije poznata.

Distribucija

Vezanje za proteine plazme je zanemarivo. Metformin se distribuira u eritrocite.Srednji volumen distribucije (Vd) bio je u rasponu od 63 do 276 litara.

Metabolizam

Metformin se izlučuje nepromijenjen urinom. Kod ljudi nisu pronađeni metaboliti.

Uklanjanje

Metformin se eliminira bubrežnim izlučivanjem. Bubrežni klirens metformina je> 400 mL / min što ukazuje na to da se metformin eliminira glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze, prividni terminalni poluvrijeme eliminacije iznosi približno 6,5 sati. Kad je bubrežna funkcija oslabljena, bubrežni klirens se smanjuje proporcionalno onom kreatinina, pa se poluvrijeme eliminacije produljuje, što rezultira povećanjem razine metformina u plazmi.

05.3 Pretklinički sigurnosni podaci -

Provedena su ispitivanja na životinjama do 13 tjedana s povezanim tvarima u Eucreasu. Nisu identificirane nove toksičnosti povezane s kombinacijom. Sljedeći podaci su rezultati pojedinačnih studija s vildagliptinom ili metforminom.

Vildagliptin

Odgode provođenja intra-srčanog impulsa opažene su kod pasa bez doze od 15 mg / kg (7 puta veća izloženost ljudi na temelju Cmax).

U štakora i miševa uočeno je nakupljanje pjenastih alveolarnih makrofaga u plućima. Doza bez učinka bila je 25 mg / kg (5 puta veća izloženost ljudi na temelju AUC) kod štakora i 750 mg / kg (142 puta veća izloženost ljudi) kod miševa.

Gastrointestinalni simptomi, osobito meka stolica, mukoidna stolica, proljev i, u većim dozama, krv u stolici primijećeni su kod pasa. Razina bez učinka nije utvrđena.

U konvencionalnim studijama genotoksičnosti in vitro I in vivo vildagliptin nije bio mutagen.

Na štakorima, studija plodnosti i ranog embrionalnog razvoja nije pokazala da vildagliptin uzrokuje smanjenje plodnosti, reproduktivne sposobnosti ili ranog embrionalnog razvoja. Toksičnost embrija i fetusa procijenjena je na štakorima i zečevima. Kod štakora je uočena povećana incidencija plutajućih rebara povezana sa smanjenjem parametara tjelesne težine majke, bez doze učinka od 75 mg / kg (10 puta veća od izloženosti ljudi). Kod kunića je smanjena težina ploda i promjene u skeletu, pokazatelji zastoja u razvoju, promatrani su samo u prisutnosti teške toksičnosti za majku, s dozom bez učinka od 50 mg / kg (9 puta veća od izloženosti ljudi). Studija o pre i postnatalnom razvoju provedena je na štakorima samo u kombinaciji s majčinom toksičnošću s ≥ 150 mg / kg, uključujući prolazno smanjenje tjelesne težine i smanjenu motoričku aktivnost u generaciji F1.

Dvogodišnje ispitivanje karcinogenosti na štakorima provedeno je s oralnim dozama do 900 mg / kg (približno 200 puta više od izloženosti ljudi pri najvećoj preporučenoj dozi). Nije primijećeno povećanje učestalosti tumora koji se može pripisati vildagliptinu. Još jedna dvogodišnja studija karcinogenosti provedena je na miševima s oralnim dozama do 1000 mg / kg. Povećana je učestalost adenokarcinoma dojke i hemangiosarkoma, bez doza učinka od 500 mg / kg (59 puta veća izloženost ljudi) i 100 mg / kg (16 puta veća izloženost ljudi). Smatra se da povećana incidencija ovih tumora kod miševa ne predstavlja značajan rizik za ljude na temelju nedostatka genotoksičnosti vildagliptina i njegovog glavnog metabolita, razvoja tumora u jedne vrste i svega. .

U 13-tjednoj toksikološkoj studiji na majmunima cynomolgus zabilježene su kožne lezije pri dozama ≥ 5 mg / kg / dan. Lezije su dosljedno bile lokalizirane na ekstremitetima (šake, stopala, uši i rep). U dozi od 5 mg / kg / dan (približno ekvivalent humanoj AUC nakon izlaganja dozi od 100 mg) opažene su samo vezikule. Oni su se unatoč nastavku liječenja povukli i nisu bili povezani s histopatološkim abnormalnostima. Pri dozama ≥ 20 mg / kg / dan (približno 3 puta veća od AUC -a kod ljudi nakon izlaganja dozi od 100 mg), zabilježeno je ljuštenje i ljuštenje kože, krasta i rana na repu, s povezanim histopatološkim promjenama. Nekrotične lezije repa uočene su pri dozama ≥ 80 mg / kg / dan. Tijekom razdoblja oporavka od 4 tjedna, lezije kože nisu se smanjile kod majmuna liječenih sa 160 mg / kg / dan.

Metformin

Neklinički podaci o metforminu ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih studija sigurnosna farmakologija, toksičnost pri ponovljenim dozama, genotoksičnost, kancerogeni potencijal i reproduktivna toksičnost.

06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE -

06.1 Pomoćne tvari -

Jezgra tableta:

Hidroksipropilceluloza

Magnezijev stearat

Premazni film:

Hipromeloza

Titanov dioksid (E 171)

Žuti željezov oksid (E 172)

Makrogol 4000

Talk

06.2 Inkompatibilnost "-

Nije bitno.

06.3 Rok valjanosti "-

PA / Alu / PVC / Alu 2 godine

PCTFE / PVC / Alu 18 mjeseci

06.4 Posebne mjere pri skladištenju -

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.

Čuvati u originalnom pakiranju (blister) radi zaštite lijeka od vlage.

06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja -

Aluminij / aluminijski blister (PA / Alu / PVC / Alu)

Dostupno u pakiranjima koja sadrže 10, 30, 60, 120, 180 ili 360 filmom obloženih tableta i u više pakiranjima koja sadrže 120 (2 pakiranja po 60), 180 (3 pakiranja po 60) ili 360 (6 pakiranja po 60) obloženih tableta. Film .

Mjehurići od polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) / PVC / Alu

Ne mogu se na tržište staviti sve veličine i jačine pakiranja.