Aktivni sastojci: Pioglitazon, Metformin (Metformin hidroklorid)
Competact 15 mg / 850 mg filmom obložene tablete
Indikacije Zašto se koristi Competact? Čemu služi?
Competact sadrži pioglitazon i metformin. To je lijek protiv dijabetesa koji se koristi u odraslih za liječenje dijabetesa melitusa tipa 2 (koji ne ovisi o inzulinu) kada liječenje metforminom nije dovoljno. Ova vrsta dijabetesa obično se javlja kod odraslih osoba, osobito kao posljedica prekomjerne tjelesne težine i kada tijelo ne može proizvesti dovoljno inzulina (hormona koji kontrolira razinu šećera u krvi) ili nije u mogućnosti učinkovito koristiti inzulin koji proizvodi. Vaš liječnik će provjeriti djeluje li Competact 3-6 mjeseci nakon početka liječenja.
Competact pomaže u kontroli razine šećera u krvi kada imate dijabetes tipa 2 dopuštajući vašem tijelu da bolje koristi inzulin koji proizvodi.
Kontraindikacije Kada se Competact ne smije koristiti
Nemojte uzimati Competact
- ako ste alergični na pioglitazon, metformin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
- ako imate zatajenje srca ili ste u prošlosti patili od zatajenja srca.
- ako ste nedavno imali srčani udar ili imate ozbiljne probleme s cirkulacijom, uključujući šok ili otežano disanje.
- ako patite od problema s jetrom.
- ako pijete previše alkohola (bilo da to radite svakodnevno ili samo povremeno).
- ako imate dijabetičku ketoacidozu (komplikacija dijabetesa s brzim gubitkom težine, mučninom ili povraćanjem).
- ako imate ili ste ikada imali rak mjehura (rak mjehura).
- ako imate krv u mokraći koju vaš liječnik još nije provjerio
- Ako imate problema s bubrezima.
- ako imate tešku infekciju ili ste dehidrirani.
- ako ćete biti podvrgnuti radiološkom pregledu s injekcijskim kontrastnim sredstvom. Morat ćete prestati uzimati Competact u vrijeme polaganja testa i nekoliko dana nakon uzimanja.
- ako dojite.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Competact
Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Competact (vidjeti također dio 4)
- ako imate problema sa srcem. Neki pacijenti s dugotrajnim dijabetesom mellitusom tipa 2 i srčanim bolestima ili prethodnim moždanim udarom koji su liječeni zajedno s pioglitazonom i inzulinom doživjeli su zatajenje srca. Obavijestite svog liječnika što je prije moguće ako osjetite znakove zatajenja srca, poput neuobičajenog nedostatka daha ili brzog dobivanja na težini ili lokaliziranog oteklina (edema).
- ako zadržavate vodu (zadržavanje tekućine) ili imate problema sa zatajenjem srca, osobito ako ste stariji od 75 godina. Također morate obavijestiti svog liječnika ako uzimate protuupalne lijekove koji također mogu uzrokovati zadržavanje tekućine i oticanje,
- ako imate određenu vrstu očne bolesti s dijabetesom. naziva se makularni edem (oticanje stražnjeg dijela oka).
- ako se namjeravate operirati pod općom anestezijom, jer ćete možda morati prestati uzimati Competact nekoliko dana prije i nakon operacije.
- ako imate ciste jajnika (sindrom policističnih jajnika). Vjerojatnost da zatrudnite može se povećati jer se ovulacija može nastaviti kada uzimate Competact. U tom slučaju upotrijebite odgovarajuću kontracepciju kako biste izbjegli rizik od neplanirane trudnoće.
- ako imate problema s jetrom. Prije nego počnete uzimati Competact, izvršit ćete krvni test za provjeru funkcije jetre. Ovaj pregled treba povremeno ponavljati. Odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite simptome koji ukazuju na problem s vašom jetrom (poput neobjašnjivog osjećaja mučnine, povraćanja, bolova u trbuhu, umora, gubitka apetita i / ili tamnog urina) jer, ako je tako, vaša bi funkcija trebala biti provjereno.jetreno.
Može doći i do smanjenja broja krvnih stanica (anemija).
Hipoglikemija
Ako uzimate Competact s drugim lijekovima za dijabetes, veća je vjerojatnost da će vam šećer u krvi pasti ispod normalnog (hipoglikemija).
Prijelomi kostiju
U bolesnika je nađen veći broj prijeloma kostiju, osobito u žena koje uzimaju pioglitazon. Vaš će liječnik to uzeti u obzir pri liječenju dijabetesa.
Djeca i adolescenti
Ne preporučuje se primjena u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Competact
Drugi lijekovi i Competact Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i lijekove koji se mogu nabaviti bez recepta.
Sljedeći lijekovi će osobito utjecati na količinu šećera u krvi: - gemfibrozil (koristi se za snižavanje razine kolesterola) - rifampicin (koristi se za liječenje tuberkuloze i drugih infekcija) - cimetidin (koristi se za smanjenje želučane kiseline)) - glukokortikoidi ( koristi se za liječenje upale) - beta -2 -agonisti (koriste se za liječenje astme) - diuretici (koriste se za uklanjanje viška tekućine) - ACE inhibitori (koriste se za liječenje visokog krvnog tlaka)
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od ovih lijekova. Bit će provjerena razina šećera u krvi i možda će biti potrebno promijeniti dozu Competact.
Natječite se s hranom, pićem i alkoholom
Tablete možete uzimati sa ili bez hrane kako biste smanjili mogućnost želučanih tegoba. Tijekom uzimanja Competacta trebali biste izbjegavati konzumaciju alkohola ili lijekova koji sadrže alkohol jer alkohol može povećati rizik od laktatne acidoze (vidjeti dio "Moguće nuspojave").
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
- Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obavijestite svog liječnika. Competact se ne preporučuje tijekom trudnoće. Ako želite zatrudnjeti, liječnik će vam savjetovati da prestanete uzimati ovaj lijek.
- Nemojte koristiti Competact ako dojite ili planirate dojiti svoju bebu.
Upravljanje vozilima i strojevima
Ovaj lijek ne utječe na vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, ali budite oprezni ako imate smetnje vida.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Competact: Doziranje
Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Preporučena doza je jedna tableta koja se uzima dva puta dnevno. Ako je potrebno, liječnik vam može reći da uzmete drugu dozu. Tablete morate uzeti s čašom vode. Možete uzeti tablete s obrokom ili neposredno nakon obroka kako biste smanjili mogućnost želučanih tegoba.
Ako ste na posebnoj dijeti za dijabetes, morate to nastaviti dok uzimate Competact.
Vašu težinu morate redovito provjeravati; ako se vaša težina poveća, obavijestite svog liječnika.
Tijekom liječenja lijekom Competact liječnik će od vas tražiti periodične krvne pretrage. Time se provjerava normalno funkcioniranje vaše jetre. Najmanje jednom godišnje (češće ako ste stariji ili imate problema s bubrezima) liječnik će provjeriti rade li bubrezi normalno.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli predoziranje lijekom Competact
Ako uzmete više lijeka Competact nego što ste trebali
Ako ste slučajno uzeli previše tableta ili ako netko ili dijete uzima vaše tablete, odmah se obratite svom liječniku ili ljekarniku. Razina šećera u krvi može pasti ispod normalne razine i može se povećati "unosom šećera". Preporučljivo je sa sobom nositi kockice šećera, bombone, kolačiće ili slatke voćne sokove.
Ako ste zaboravili uzeti Competact
Uzimajte Competact svaki dan kako je propisano. Međutim, ako ste zaboravili uzeti dozu, samo nastavite sa sljedećom dozom kao i obično. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.
Ako prestanete uzimati Competact
Competact se mora koristiti svaki dan za pravilno funkcioniranje. Ako prestanete koristiti Competact, šećer u krvi može porasti. Prije nego što prekinete liječenje, razgovarajte sa svojim liječnikom.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Competacta
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Vrlo rijetko su pacijenti koji su uzimali metformin (jednu od aktivnih tvari u lijeku Competact) doživjeli stanje zvano laktacidoza (višak mliječne kiseline u krvi), osobito oni sa lošom funkcijom bubrega. Simptomi uključuju: osjećaj hladnoće i mučnine, intenzivnu mučninu ili povraćanje, bol u trbuhu, neobjašnjivo mršavljenje, otežano disanje. Ako osjetite bilo koji od ovih simptoma, prestanite uzimati Competact i odmah obavijestite svog liječnika.
Manje česti slučajevi raka mokraćnog mjehura (rak mjehura) (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) dogodili su se u pacijenata koji su uzimali Competact. Znakovi i simptomi uključuju krv u mokraći, bol pri mokrenju ili iznenadnu potrebu za mokrenjem. Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, obratite se svom liječniku što je prije moguće.
Prijavljen je zamagljen vid zbog otekline (ili tekućine) stražnjeg dijela oka (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Recite svom liječniku što je prije moguće ako primijetite ove simptome. Također obavijestite svog liječnika čim prije moguće ako već imate zamagljen vid i ti se simptomi pogoršavaju.
Prijavljene su alergijske reakcije (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) u bolesnika koji su uzimali Competact. Ako imate tešku alergijsku reakciju, uključujući osip i oticanje lica, usana, jezika ili grla koji mogu uzrokovati otežano disanje ili gutanje, prestanite uzimati ovaj lijek i obratite se svom liječniku što je prije moguće.
Sljedeće nuspojave su se javile kod nekih pacijenata koji su uzimali Competact
Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)
- bolovi u trbuhu
- mučnina (mučnina)
- Povukao se
- proljev
- gubitak apetita
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)
- lokalizirano oticanje (edem)
- debljanje
- glavobolja
- respiratorna infekcija
- abnormalni vid
- bol u zglobovima
- impotencija
- krv u urinu
- smanjen broj krvnih stanica (anemija)
- utrnulost
- promjena okusa
- prijelomi kostiju
Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)
- upala sinusa (sinusitis)
- crijevni plin
- poteškoće sa spavanjem (nesanica)
Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10.000 ljudi)
- smanjenje količine vitamina B12 u krvi
- laktacidoza (višak mliječne kiseline u krvi)
- crvenilo kože
- svrbež kože
- povišen osip koji svrbi (osip)
Nije poznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)
- zamagljen vid zbog otekline (ili tekućine) u stražnjem dijelu oka
- upala jetre (hepatitis)
- jetra ne radi kako bi trebala (promjena jetrenih enzima)
- alergijske reakcije
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza „EXP / EXP“. Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Sastav i farmaceutski oblik
Što Competact sadrži
- Djelatne tvari su pioglitazon (u obliku hidroklorida) 15 mg i metformin hidroklorid 850 mg.
- Pomoćni sastojci su: mikrokristalna celuloza, povidon (K30), natrij kroskarmeloza, magnezijev stearat, hipromeloza, makrogol 8000, talk i titanov dioksid.
Opis izgleda Competact i sadržaj pakiranja
Tablete Competact su bijele do gotovo bijele, duguljaste, filmom obložene tablete (tablete), s utisnutom oznakom '15 / 850 "s jedne strane i" 4833M "s druge. Tablete se isporučuju u aluminijskim / aluminijskim blisterima od 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tableta ili 60 x 1 tableti u perforiranim mjehurićima od aluminija / aluminija. unitarna.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
COMPETACT 15 MG / 850 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tableta sadrži 15 mg pioglitazona (u obliku hidroklorida) i 850 mg metformin hidroklorida.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta (tableta).
Tablete su bijele do gotovo bijele, duguljaste, film tablete, s utisnutom oznakom "15/850" s jedne strane i "4833M" s druge strane.
Nakon početka terapije pioglitazonom, pacijente treba ponovno procijeniti nakon 3-6 mjeseci kako bi se provjerila primjerenost odgovora na liječenje (npr. Smanjenje HbA1c). U bolesnika koji ne odgovaraju na odgovarajući način, liječenje pioglitazonom treba prekinuti. S obzirom na potencijalne rizike produljene terapije, liječnici koji prepisuju lijekove trebali bi potvrditi prilikom sljedećih posjeta da se koristi liječenja pioglitazonom održavaju (vidjeti dio 4.4).
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Competact je indiciran za drugu liniju liječenja odraslih pacijenata s dijabetesom mellitusom tipa 2, osobito u pacijenata s prekomjernom tjelesnom težinom koji ne mogu postići dovoljnu kontrolu glikemije uz maksimalno tolerirane doze samo oralnog metformina.
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Uobičajena doza Competacta je 30 mg / dan pioglitazona plus 1.700 mg / dan metformin hidroklorida (ova doza se postiže uzimanjem jedne tablete Competact 15 mg / 850 mg dva puta dnevno).
Prije nego što pacijent prijeđe na liječenje Competact, treba razmotriti titraciju doze pioglitazona (dodanog optimalnoj dozi metformina).
Ako je klinički prikladno, može se razmotriti izravan prijelaz s monoterapije metforminom na liječenje Competact.
Posebne populacije
Umirovljenici
Bubrežnu funkciju starijih pacijenata koji uzimaju Competact potrebno je redovito kontrolirati jer se metformin izlučuje bubrezima, a stariji bolesnici imaju tendenciju smanjene bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Liječnici bi trebali započeti liječenje najnižom dostupnom dozom i postupno je povećavati, osobito kada se pioglitazon koristi u kombinaciji s inzulinom (vidjeti dio 4.4 Zadržavanje tekućine i zatajenje srca).
Zatajenja bubrega
Competact se ne smije koristiti u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom ili bubrežnom disfunkcijom (klirens kreatinina
Hepatična insuficijencija
Competact se ne smije koristiti u bolesnika s jetrenom insuficijencijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Competact u djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Tablete treba progutati s čašom vode. Uzimanje Competacta s hranom ili neposredno nakon obroka može umanjiti gastrointestinalne simptome povezane s metforminom.
04.3 Kontraindikacije
Competact je kontraindiciran u pacijenata sa:
Preosjetljivost na djelatne tvari ili bilo koju pomoćnu tvar
Zatajenje srca ili povijest zatajenja srca (NYHA klase I do IV)
Aktivni rak mokraćnog mjehura ili povijest raka mokraćnog mjehura
Makroskopska hematurija neodređene prirode
Akutna ili kronična stanja koja mogu uzrokovati hipoksiju tkiva, poput zatajenja srca ili disanja, nedavnog infarkta miokarda, šoka
Hepatična insuficijencija
Akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam
Dijabetička ketoacidoza ili dijabetička pre-koma
Zatajenje bubrega ili bubrežna disfunkcija (klirens kreatinina
Akutna stanja potencijalno mogu promijeniti bubrežnu funkciju, kao što su:
Dehidracija
Teška infekcija
Šok
Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava (vidjeti dio 4.4)
Dojenje
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Nema kliničkog iskustva s pioglitazonom u trostrukoj kombinaciji s drugim oralnim lijekovima protiv dijabetesa.
Laktacidoza
Laktacidoza je vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija koja se može pojaviti zbog nakupljanja metformina. Prijavljeni slučajevi laktatne acidoze u bolesnika koji su primali metformin uglavnom su se javljali u dijabetičara sa značajnom bubrežnom insuficijencijom.
Učestalost laktatne acidoze može se i trebala bi se također smanjiti testiranjem na druge povezane čimbenike rizika, kao što su nedovoljna kontrola dijabetesa, ketoza, produljeni post, prekomjeran unos alkohola, zatajenje jetre i sva stanja povezana s hipoksijom.
Laktacidozu karakterizira acidozna dispneja, bolovi u trbuhu i hipotermija praćena komom. Dijagnostički laboratorijski nalazi su sniženi pH krvi, razina laktata u plazmi iznad 5 mmol / l te povećanje anionskog jaza i omjera laktata. Ako se sumnja na metaboličku acidozu, liječenje lijekom treba prekinuti i pacijenta odmah hospitalizirati (vidjeti dio 4.9).
Funkcija bubrega
Budući da se metformin izlučuje putem bubrega, potrebno je redovito provjeravati koncentraciju kreatinina u serumu:
najmanje jednom godišnje u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom
najmanje dva do četiri puta godišnje u bolesnika s razinama kreatinina u serumu na gornjoj granici normale i u starijih bolesnika
Smanjena bubrežna funkcija kod starijih pacijenata česta je i asimptomatska. Poseban je oprez potreban u situacijama kada bubrežna funkcija može postati nedovoljna, na primjer pri započinjanju antihipertenzivne ili diuretičke terapije i pri započinjanju liječenja nesteroidnim protuupalnim lijekovima.
Zadržavanje vode i zatajenje srca
Pioglitazon može uzrokovati zadržavanje tekućine što može pogoršati ili uzrokovati zatajenje srca. Prilikom liječenja pacijenata koji imaju barem jedan čimbenik rizika za razvoj kongestivnog zatajenja srca (npr. Prethodni infarkt miokarda, simptomatska bolest koronarne arterije ili starije osobe), liječnici bi trebali započeti liječenje najmanjom dostupnom dozom i postupno povećavati dozu. Bolesnike treba promatrati zbog znakova i simptoma zatajenja srca, debljanja ili edema; osobito oni sa smanjenom srčanom rezervom.
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi zatajenja srca kada se pioglitazon primjenjivao u kombinaciji s inzulinom ili u bolesnika sa zatajenjem srca u anamnezi. Budući da su i inzulin i pioglitazon povezani sa zadržavanjem vode, istodobna primjena inzulina i Competacta može povećati rizik od edema. Competact treba prekinuti ako dođe do pogoršanja srčanog statusa.
Studija kardiovaskularnog ishoda pioglitazona provedena je u bolesnika mlađih od 75 godina s dijabetesom mellitusom tipa 2 i već postojećom velikom makrovaskularnom bolešću. Pioglitazon ili placebo dodavani su kontinuiranoj antidijabetičkoj i kardiovaskularnoj terapiji do 3,5 godine. Ova studija pokazala je povećanje izvješća o zatajenju srca, međutim to nije dovelo do povećanja mortaliteta u ovoj studiji.
Umirovljenici
Kombiniranu primjenu pioglitazona i inzulina treba razmotriti s oprezom u starijih osoba zbog povećanog rizika od teškog zatajenja srca.
S obzirom na rizike povezane s dobi (osobito rak mjehura, prijelome i zatajenje srca), potrebno je pažljivo razmotriti ravnotežu koristi i rizika u starijih osoba prije i tijekom liječenja pioglitazonom.
Rak mjehura
U meta-analizi kontroliranih kliničkih ispitivanja slučajevi raka mokraćnog mjehura prijavljeni su češće s pioglitazonom (19 slučajeva od 12.506 pacijenata, 0,15%) nego u kontrolnim skupinama (7 slučajeva od 10.212 pacijenata, 0,07%) HR = 2,64 (95 % CI; 1,11-6,31; P = 0,029). Nakon isključenja pacijenata u kojih je izloženost ispitivanom lijeku bila manja od godinu dana u vrijeme dijagnoze raka mokraćnog mjehura, slučajevi pioglitazona bili su 7 (0,06%), dok su oni u kontrolnim skupinama bili 2 (0,02%). Dostupni epidemiološki podaci također ukazuju na blago povećanje rizik od raka mokraćnog mjehura u bolesnika s dijabetesom liječenih pioglitazonom, osobito u bolesnika koji se liječe dulje i s većim kumulativnim dozama, isključuje se mogući rizik nakon kratkotrajnog liječenja.
Prije početka liječenja pioglitazonom potrebno je procijeniti čimbenike rizika za rak mjehura (rizici uključuju dob, pušenje, izloženost određenim tvarima koje se koriste na radnom mjestu ili kemoterapiju kao što je ciklofosfamid ili prethodna radioterapija s izlaganjem području zdjelice.). Prije početka terapije pioglitazonom potrebno je ispitati bilo kakvu bruto hematuriju.
Pacijenti se trebaju odmah obratiti svom liječniku ako se tijekom liječenja pojave simptomi poput velike hematurije, disurije ili hitnosti mokrenja.
Praćenje funkcije jetre
Tijekom postmarketinškog iskustva s pioglitazonom rijetko su prijavljeni povišeni jetreni enzimi i hepatocelularna disfunkcija (vidjeti dio 4.8.) Iako su u vrlo rijetkim slučajevima zabilježeni fatalni događaji, uzročna veza nije utvrđena.
Stoga se preporučuje da se bolesnici liječeni Competactom povremeno kontroliraju jetreni enzimi. Prije početka liječenja Competactom kod svih pacijenata potrebno je provjeriti jetrene enzime. Ne treba započinjati kompetitivnu terapiju u bolesnika s povišenim početnim vrijednostima enzima jetre (ALT> 2,5 puta gornjom granicom normale) ili s bilo kojim znakom bolesti jetre.
Nakon početka terapije Competactom, preporučuje se povremeno kliničko praćenje jetrenih enzima prema potrebi. Ako se tijekom terapije Competact razine ALT povećaju 3 puta od gornje granice gornje granice, treba ponovno procijeniti razinu jetrenih enzima. Što je prije moguće. Ako razine ALT ostanu > 3 puta veća od gornje granice normale, terapiju je potrebno prekinuti. Ako bilo koji pacijent doživi simptome koji ukazuju na disfunkciju jetre, što može uključivati neobjašnjivu mučninu, povraćanje, bol u trbuhu, umor, anoreksiju i / ili tamni urin, potrebno je provjeriti jetrene enzime. odluku o tome hoće li se pacijent nastaviti liječiti lijekom Competact treba voditi kliničkom procjenom do laboratorijskih procjena. Ako se pojavi žutica, liječenje treba prekinuti.
Debljanje
U kliničkim ispitivanjima s pioglitazonom bilo je dokaza o povećanju tjelesne težine povezanoj s dozom, što može biti posljedica nakupljanja masti, a u nekim slučajevima povezano sa zadržavanjem tekućine. U nekim slučajevima povećanje tjelesne težine može biti simptom zatajenja srca, pa je potrebno pomno pratiti tjelesnu težinu.
Hematologija
Blago smanjenje srednjeg hemoglobina (relativno smanjenje od 4%) i hematokrita (relativno smanjenje od 4,1%) opaženo je tijekom terapije pioglitazonom, koje se sastojalo od hemododilucije. Slične promjene primijećene su u bolesnika liječenih metforminom (relativno smanjenje hemoglobina 3 - 4% i hematokrita 3,6 - 4,1%) u usporednim kontroliranim ispitivanjima s pioglitazonom.
Hipoglikemija
Bolesnici koji primaju pioglitazon u dvostrukoj oralnoj terapiji sa sulfonilurejom mogu biti izloženi riziku od hipoglikemije povezane s dozom, pa može biti potrebno smanjenje doze sulfoniluree.
Vizualni poremećaji
Postmarketinški slučajevi novonastalog ili pogoršanja dijabetičkog makularnog edema sa smanjenom oštrinom vida zabilježeni su kod tiazolidindiona, uključujući pioglitazon. Mnogi od tih pacijenata doživjeli su istodobni periferni edem. Nije jasno postoji li izravna povezanost između pioglitazona i edema makule, ali liječnici trebaju biti upozoreni na mogućnost nastanka makularnog edema ako pacijenti prijave poremećaje vidne oštrine; potrebno je razmotriti odgovarajući oftalmološki pregled.
Kirurgija
Budući da Competact sadrži metformin hidroklorid, liječenje bi trebalo prekinuti 48 sati prije izborne operacije pod općom anestezijom i normalno ga ne bi trebalo ponovno započeti do 48 sati nakon operacije.
Primjena jodiranih kontrastnih sredstava
Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava pri radiološkim pregledima može dovesti do zatajenja bubrega. Stoga, zbog prisutnosti aktivnog sastojka metformina, Competact treba prekinuti prije ili u vrijeme radiološkog pregleda i ne smije se nastaviti prije 48 sati kasnije, a tek nakon što se bubrežna funkcija ponovno procijeni i otkrije. normalno (vidjeti dio 4.5).
Sindrom policističnih jajnika
Kao posljedica pojačanog djelovanja inzulina, liječenje pioglitazonom u bolesnika sa sindromom policističnih jajnika može uzrokovati nastavak ovulacije. Ove pacijentice mogu biti u riziku za trudnoću. Pacijentice trebaju biti svjesne rizika od trudnoće, a ako pacijentica želi zatrudnjeti ili ako dođe do trudnoće, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.6).
Ostalo
U kumulativnoj analizi nuspojava prijeloma kostiju prijavljenih iz randomiziranih, kontroliranih, dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja na više od 8.100 pacijenata liječenih pioglitazonom i 7.400 liječenih komparatorom tijekom 3,5 godine, "povećana je učestalost prijeloma kostiju u žena.
Prijelomi su uočeni u 2,6% žena liječenih pioglitazonom u usporedbi s 1,7% žena liječenih komparatorom. Nije zabilježeno povećanje učestalosti prijeloma u muškaraca liječenih pioglitazonom (1,3%) u usporedbi s usporedbenom skupinom (1,5%).
Izračunata incidencija prijeloma bila je 1,9 prijeloma na 100 bolesničkih godina u žena liječenih pioglitazonom i 1,1 prijelom na 100 bolesničkih godina u žena liječenih usporedbom. Stoga je povećani prijelom rizika za žene u ovom skupu podataka za pioglitazon bio 0,8 prijeloma po 100 pacijenata-godina.
U 3,5-godišnjoj studiji kardiovaskularnog rizika PROactive, 44/870 (5,1%; 1,0 prijelom na 100 pacijent-godina) ženskih pacijenata liječenih pioglitazonom doživjelo je prijelome u usporedbi s 23 /905 (2,5%; 0,5 prijeloma na 100 bolesničkih godina) pacijentice liječene komparatorom. Nije bilo povećanja učestalosti prijeloma kod muškaraca liječenih pioglitazonom (1,7%) u usporedbi s onima koji su liječeni komparatorom (2,1%).Uočeni višak rizika od prijeloma u žena liječenih pioglitazonom u ovoj je studiji stoga 0,5 prijeloma na 100 bolesničkih godina.
Kod dugotrajne terapije žena koje se liječe pioglitazonom treba uzeti u obzir rizik od prijeloma.
Pioglitazon treba koristiti s oprezom tijekom istodobne primjene inhibitora (npr. Gemfibrozila) ili induktora (npr. Rifampicina) citokroma P450 2C8. Mora se pomno pratiti kontrola glikemije. Treba razmotriti prilagodbu doze pioglitazona u okviru preporučenog doziranja ili promjene u liječenju dijabetesa (vidjeti dio 4.5).
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
S Competactom nisu provedena formalna istraživanja interakcije. Sljedeći podaci odražavaju dostupne informacije o pojedinačnim aktivnim tvarima (pioglitazon i metformin).
Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava pri radiološkim pregledima može dovesti do zatajenja bubrega, s posljedičnom nakupljanjem metformina i rizikom od laktatne acidoze. Liječenje metforminom treba prekinuti prije ili u vrijeme radiološkog pregleda i ne smije se nastaviti do sljedećih 48 sati, a tek nakon što se bubrežna funkcija ponovno procijeni i ustanovi da je normalna.
Prisutnost aktivne tvari metformina u lijeku Competact povećava rizik od laktatne acidoze u akutnoj alkoholnoj intoksikaciji (osobito u slučajevima posta, pothranjenosti ili jetrene insuficijencije) (vidjeti dio 4.4). Treba izbjegavati konzumaciju alkohola i lijekova. Lijekove koji sadrže alkohol.
Kationski lijekovi koji se eliminiraju putem bubrežne tubularne sekrecije (npr. Cimetidin) mogu stupiti u interakciju s metforminom kroz konkurenciju na zajedničkim transportnim sustavima bubrežnih tubula. Studija na sedam zdravih dobrovoljaca pokazala je da je cimetidin, davan u dozi od 400 mg dva puta dnevno, povećao sistemsku izloženost metforminu (AUC) za 50% i Cmax za 81%. Stoga se pri istovremenoj primjeni kationskih lijekova koji se eliminiraju putem bubrežne tubularne sekrecije treba razmotriti pažljivo praćenje glikemijske kontrole, prilagodba doze unutar preporučene doze i promjena dijabetičkog liječenja.
Istodobna primjena pioglitazona s gemfibrozilom (inhibitorom citokroma P450 2C8) rezultirala je trostrukim povećanjem AUC-a pioglitazona. Budući da je moguće povećanje nuspojava povezanih s dozom, možda će biti potrebno smanjiti dozu pioglitazona kada je gemfibrozil Potrebno je razmotriti pomno praćenje glikemijske kontrole (vidjeti dio 4.4). Istodobna primjena pioglitazona s rifampicinom (induktorom citokroma P450 2C8) rezultirala je smanjenjem AUC-a pioglitazona za 54%. Kod istodobne primjene rifampicina možda će biti potrebno povećati dozu pioglitazona. Treba razmotriti pomno praćenje kontrole glikemije (vidjeti dio 4.4).
Glukokortikoidi (primijenjeni sistemski i lokalno), agonisti beta-2 i diuretici imaju intrinzično hiperglikemijsko djelovanje. Pacijenta treba obavijestiti i češće, osobito na početku liječenja, provoditi praćenje glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu hipoglikemijskog lijeka treba prilagoditi tijekom terapije s drugim lijekom koji se uzima istodobno i u isto vrijeme. vrijeme njegovog prekida.
ACE inhibitori mogu smanjiti razinu glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu lijeka za snižavanje glukoze treba prilagoditi tijekom terapije drugim lijekom koji se uzima istodobno i u vrijeme prekida.
Studije interakcija pokazale su da pioglitazon nema relevantan učinak niti na farmakokinetiku niti na farmakodinamiku digoksina, varfarina, fenprokumona i metformina. Studije na ljudima sugeriraju da ne postoji indukcija glavnih inducibilnih citokroma P450, 1A, 2C8 / 9 i 3A4. in vitro nije pokazao inhibiciju bilo kojeg podtipa citokroma P450. Ne očekuju se interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju pomoću ovih enzima, npr. oralni kontraceptivi, ciklosporin, blokatori kalcijevih kanala i inhibitori HMGCoA reduktaze.
04.6 Trudnoća i dojenje
Za Competact nisu dostupni pretklinički ili klinički podaci o izloženosti lijeku tijekom trudnoće ili dojenja.
Žene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija kod muškaraca i žena
Competact se ne preporučuje ženama u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju. Ako pacijentica želi zatrudnjeti, liječenje lijekom Competact treba prekinuti.
Trudnoća
Rizik povezan s pioglitazonom
Nema odgovarajućih podataka o uporabi pioglitazona u trudnica kod ljudi. Studije na životinjama nisu pokazale teratogene učinke, ali su pokazale fetotoksičnost povezanu s farmakološkim djelovanjem (vidjeti dio 5.3).
Rizik povezan s metforminom
Studije na životinjama nisu otkrile nikakve teratogene učinke. Male kliničke studije nisu otkrile da metformin može uzrokovati malformacije.
Competact se ne smije koristiti tijekom trudnoće. Ako dođe do trudnoće, liječenje Competactom treba prekinuti.
Vrijeme za hranjenje
I pioglitazon i metformin nađeni su u mlijeku štakora u laktaciji. Nije poznato hoće li dojenje izložiti dijete doziranju lijeka. Stoga se Competact ne smije davati dojiljama (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
U studijama plodnosti životinja s pioglitazonom nije primijećen utjecaj na kopulaciju, oplodnju ili indeks plodnosti.
Metformin davan u dozama od 600 mg / kg / dan nije utjecao na plodnost štakora mužjaka ili ženke, što odgovara približno tri puta najvećoj preporučenoj dnevnoj dozi za čovjeka proporcionalno površini tijela.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Competact nema ili ima zanemariv učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, pacijenti s poremećajima vida trebaju biti oprezni pri vožnji ili radu sa strojevima.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Klinička ispitivanja s tabletama Competact provedena su uz istodobnu primjenu pioglitazona i metformina (vidjeti dio 5.1). Također je dokazana bioekvivalencija lijeka Competact uz istodobnu primjenu pioglitazona i metformina (vidjeti dio 5.2). Na početku liječenja mogu se pojaviti bolovi u trbuhu, proljev, gubitak apetita, mučnina i povraćanje. To su vrlo česte reakcije, ali u većini slučajeva obično spontano nestanu. Laktacidoza je ozbiljna reakcija koja se može pojaviti. U manje od 1 slučaja od 10.000 bolesnika (vidjeti dio 4.4), dok se druge reakcije, poput prijeloma kostiju, povećanja tjelesne težine i edema mogu pojaviti u manje od 1 slučaja u 10 pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Tablica nuspojava
Nuspojave zabilježene u dvostruko slijepim studijama i nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u nastavku prema terminologiji MedDRA-e prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100,
Opis odabranih nuspojava
1 Dugotrajna uporaba metformina povezana je sa smanjenom apsorpcijom vitamina B12 sa smanjenom razinom u serumu. Preporuča se uzeti u obzir ovu etiologiju ako pacijent ima megaloplastičnu anemiju.
2 Poremećaji vida prijavljeni su uglavnom na početku liječenja, a povezani su s promjenama glukoze u krvi zbog "privremene promjene turgidnosti i" indeksa loma leće.
3 Gastrointestinalni poremećaji javljaju se češće na početku terapije i u većini slučajeva spontano nestaju.
4 Izolirani slučajevi: abnormalnosti u ispitivanju funkcije jetre ili hepatitis koji nestaju nakon prestanka liječenja metforminom.
5 "Kumulativna analiza nuspojava prijeloma kostiju prijavljena iz randomiziranih, dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja kontroliranih komparatorom provedena je u više od 8.100 pacijenata liječenih pioglitazonom i 7.400 liječenih komparatorom u razdoblju od više od 3,5 A veća učestalost prijeloma uočeno je u žena liječenih pioglitazonom (2,6%) nego u onih liječenih komparatorom (1,7%). Nije bilo povećanja učestalosti prijeloma kod muškaraca liječenih pioglitazonom (1,3%) u usporedbi s onima koji su liječeni usporednim lijekovima (1,5%).
U 3,5-godišnjoj studiji PROactive, 44/870 (5,1%) bolesnica liječenih pioglitazonom doživjelo je prijelome u usporedbi s 23/905 (2,5%) pacijentica liječenih usporednim lijekovima. Nije bilo povećanja učestalosti prijeloma kod muškaraca liječenih pioglitazonom (1,7%) u usporedbi s onima koji su liječeni komparatorom (2,1%).
6 Edem je prijavljen u 6,3% pacijenata liječenih metforminom i pioglitazonom u aktivnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, uz dodatak sulfonilureje u liječenje metforminom što je rezultiralo edemom u 2,2% pacijenata. Edem je općenito bio blag do umjeren i obično nije zahtijevao prekid liječenja liječenje.
7 U aktivnim kontroliranim studijama prosječno povećanje tjelesne težine s pioglitazonom davano kao monoterapija tijekom jedne godine iznosilo je 2 - 3 kg. U kombiniranim studijama, liječenje s pioglitazonom dodanim metforminu tijekom jedne godine rezultiralo je prosječnim povećanjem težine od 1,5 kg.
8 U kliničkim ispitivanjima s pioglitazonom učestalost povišenja ALT -a za 3 puta gornju granicu normale bila je jednaka placebu, ali niža od one primijećene u usporedbenim skupinama metformina ili sulfonilureje. Srednja razina jetrenih enzima smanjila se s liječenjem pioglitazonom.
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima učestalost izvješća o zatajenju srca prijavljenih tijekom liječenja pioglitazonom bila je ista kao što je zabilježena u skupinama koje su primale placebo, metformin i sulfonilureju, ali je povećana kada se pioglitazon koristio u kombiniranoj terapiji s inzulinom. U jednoj studiji ishoda na bolesnicima s prije postojeće velike makrovaskularne bolesti, učestalost teškog zatajenja srca bila je 1,6% veća s pioglitazonom nego s placebom kada se dodala terapiji koja je uključivala inzulin. Međutim, to nije rezultiralo povećanjem smrtnosti u ovoj studiji Zatajenje srca rijetko se prijavljivalo u marketinškoj upotrebi pioglitazona, ali češće kada se pioglitazon primjenjivao u kombinaciji s inzulinom ili u bolesnika sa zatajenjem srca u anamnezi.
04.9 Predoziranje
Nema podataka o predoziranju lijekom Competact.
U kliničkim ispitivanjima neki su bolesnici uzimali pioglitazon u dozi većoj od maksimalne preporučene doze od 45 mg na dan. Najveća prijavljena doza od 120 mg / dan tijekom četiri dana, a zatim 180 mg / dan tijekom sedam dana nije bila povezana s nikakvim simptomima.
Veliko predoziranje metforminom (ili istovremeni rizik od laktatne acidoze) može dovesti do laktacidoze koja je hitno medicinsko stanje i mora se liječiti u bolnici.
Najučinkovitija metoda uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji se koriste kod dijabetesa, kombinacije oralnih hipoglikemijskih lijekova; ATC oznaka: A10BD05
Competact je kombinacija dvaju hipoglikemijskih aktivnih sastojaka s komplementarnim mehanizmom djelovanja usmjerenog na poboljšanje glikemijske kontrole u pacijenata s dijabetesom tipa 2: pioglitazon, komponenta klase tiazolidindiona i metformin hidroklorid, komponenta klase bigvanida.
Tiazolidindioni djeluju uglavnom smanjenjem inzulinske rezistencije, a bigvanidi uglavnom smanjenjem endogene proizvodnje glukoze u jetri.
Kombinacija pioglitazona i metformina
U randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji paralelnih skupina ocijenjena je kombinacija fiksnih doza pioglitazona 15 mg / metformin 850 mg dva puta dnevno (N = 201), pioglitazona 15 mg dva puta dnevno (N = 189) i metformina 850 mg dvaput dnevno . (N = 210), u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2, sa prosječnim početnim vrijednostima HbA1c od 9,5%. Svi prethodni tretmani dijabetesa prekinuti su 12 tjedana prije početnih procjena. Nakon 24 tjedna liječenja, srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost u HbA1c, primarnom krajnjem ishodu, bila je - 1,83% u kombiniranoj skupini naspram 0,96% u skupini koja je primala pioglitazon (p
Sigurnosni profil uočen u studiji odražava poznate nuspojave koje su već uočene kod pojedinih lijekova i nije otkrio nikakve nove zabrinutosti za sigurnost.
Pioglitazon
Učinci pioglitazona mogu biti posredovani smanjenjem rezistencije na inzulin. Čini se da pioglitazon djeluje aktivirajući specifične receptore u jezgri (aktivirani gama receptor za proliferaciju peroksisoma) što dovodi do povećanja osjetljivosti na inzulin u jetri, masnim i koštanim mišićnim stanicama kod životinja. Pokazalo se da liječenje pioglitazonom smanjuje proizvodnju glukoze u jetri i povećava dostupnost periferne glukoze u slučaju inzulinske rezistencije.
Kontrola glikemije natašte i postprandial poboljšana je u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2. Ova poboljšana kontrola glikemije povezana je sa smanjenjem koncentracije inzulina u plazmi natašte i nakon obroka. Klinička studija provedena s pioglitazonom vs monoterapija gliklazidom produžena je na dvije godine kako bi se procijenilo vrijeme do neuspjeha liječenja (definirano kao HbA1c ≥ 8,0% nakon prvih šest mjeseci terapije). Kaplan-Meierova analiza pokazala je kraće vrijeme do neuspjeha liječenja u bolesnika liječenih gliklazidom nego u onih liječenih pioglitazonom. Nakon dvije godine, kontrola glikemije (definirana kao HbA1c
U studiji kontroliranoj placebom, bolesnici s neodgovarajućom kontrolom glikemije unatoč 3-mjesečnom razdoblju optimizirane terapije inzulinom bili su randomizirani na pioglitazon ili placebo tijekom 12 mjeseci. Bolesnici liječeni pioglitazonom imali su prosječno smanjenje HbA1c za 0,45% u usporedbi s onima koji su nastavili samo s inzulinom, te smanjenje doze inzulina u skupini koja je primala pioglitazon.
HOMA analiza pokazuje da pioglitazon poboljšava funkciju beta stanica, kao i povećava osjetljivost na inzulin. Kliničke studije koje su trajale dvije godine pokazale su održavanje ovog učinka.
U jednogodišnjim kliničkim ispitivanjima, pioglitazon je dosljedno uzrokovao statistički značajno smanjenje omjera albumin / kreatinin od početne vrijednosti.
Učinak pioglitazona (monoterapija 45 mg vs placebo) procijenjen je u malom 18-tjednom ispitivanju na bolesnika s dijabetesom tipa 2. Pioglitazon je bio povezan sa značajnim povećanjem tjelesne težine. Visceralna masnoća značajno je smanjena, dok je došlo do povećanja ekstra-abdominalne masne mase. Ove promjene u raspodjeli tjelesne masti s pioglitazonom bile su popraćene povećanjem osjetljivosti na inzulin. U većini kliničkih studija opaženo je smanjenje ukupne razine triglicerida i slobodnih masnih kiselina u plazmi te povećanje razine HDL kolesterola u usporedbi s placebom, s malim, ali ne i klinički značajnim povećanjem razine LDL kolesterola. U dvogodišnjim kliničkim ispitivanjima pioglitazon je smanjio ukupne trigliceride i slobodne masne kiseline u plazmi te povećao razinu HDL kolesterola u usporedbi s placebom, metforminom i gliklazidom. Pioglitazon nije uzrokovao statistički značajno povećanje razine LDL kolesterola u usporedbi s placebom, dok su smanjenja primijećena kod metformina i gliklazida. U studiji od 20 tjedana, osim što je smanjio trigliceride natašte, pioglitazon je smanjio postprandijalnu hipertrigliceridemiju s učinkom na apsorbirane i hepatički sintetizirane trigliceride. Ti učinci nisu bili ovisni o učincima pioglitazona na glukozu u krvi i statistički su značajno različita stanja od glibenklamida.
U studiji o kardiovaskularnim ishodima PROactive, 5238 pacijenata s dijabetesom mellitusom tipa 2 i postojećom većom makrovaskularnom bolešću randomizirano je na pioglitazon ili placebo uz kontinuiranu antidijabetičku i kardiovaskularnu terapiju do 3,5 godine. Ispitivana populacija imala je prosječnu dob od 62 godine; prosječno trajanje dijabetesa bilo je 9,5 godina. Otprilike jedna trećina pacijenata uzimala je inzulin u kombinaciji s metforminom i / ili sulfonilurejom. Da bi ispunjavali uvjete, pacijenti su morali imati jednu ili više od sljedećih stanja: infarkt miokarda, moždani udar, perkutana operacija srca ili premosnica koronarne arterije, akutni koronarni sindrom, koronarna arterijska bolest ili periferna opstruktivna arterijska bolest. Gotovo polovica pacijenata imala je prethodni infarkt miokarda, a približno 20% je imalo Otprilike polovica ispitivane populacije imala je najmanje dva kriterija uključenosti u kardiovaskularnu povijest. Gotovo svi ispitanici (95%) uzimali su kardiovaskularne lijekove (beta blokatori, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzina II, blokatori kalcijevih kanala, nitrati, diuretici, aspirin, statini, fibrati).
Iako studija nije ispunila primarnu krajnju točku, koja je bila složena krajnja točka svih uzroka smrtnosti, nefatalnog infarkta miokarda, moždanog udara, akutnog koronarnog sindroma, velike amputacije nogu, koronarne i revaskularizacije nogu, rezultati ukazuju na to da ne postoji dugotrajna kardiovaskularna bolest problemi s primjenom pioglitazona. Međutim, učestalost edema, debljanja i zatajenja srca povećana je. Nije primijećen porast mortaliteta zbog zatajenja srca.
Metformin
Metformin je bigvanid s hipoglikemijskim učincima, koji smanjuje glukozu u krvi natašte i nakon obroka. Ne potiče lučenje inzulina pa ne izaziva hipoglikemiju.
Metformin može djelovati na tri mehanizma:
smanjenje proizvodnje glukoze u jetri inhibiranjem glukoneogeneze i glikogenolize
u mišićima, umjereno povećavajući osjetljivost na inzulin, poboljšavajući periferni unos i iskorištavanje glukoze
odgađanje apsorpcije glukoze u crijevima.
Metformin stimulira unutarstaničnu sintezu glikogena djelujući na glikogen sintetazu. Metformin povećava sposobnost transponiranja specifičnih vrsta membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).
U ljudi, bez obzira na djelovanje na glukozu u krvi, metformin ima povoljan učinak na metabolizam lipida. To se pokazalo u terapijskim dozama u srednje ili dugoročno kontroliranim kliničkim ispitivanjima: metformin smanjuje razinu ukupnog kolesterola, LDL kolesterola i triglicerida..
Prospektivna randomizirana studija (UKPDS) utvrdila je dugoročnu korist intenzivne kontrole glikemije kod dijabetesa tipa 2. Analiza ishoda pacijenata s prekomjernom tjelesnom težinom liječenih metforminom nakon neuspjeha samo na dijeti pokazala je:
značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo kakvih komplikacija povezanih s dijabetesom u skupini koja je primala metformin (29,8 događaja / 1.000 bolesničkih godina) u usporedbi s grupom samo s dijetom (43.3 događaja / 1.000 bolesničkih godina) p = 0,0023, a u usporedbi s kombinacija grupa monoterapije sulfonilurejom i inzulinom (40,1 događaj / 1000 pacijent-godina) p = 0,0034
značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta povezanog s dijabetesom: metformin 7,5 događaja / 1000 pacijent-godina, samo dijeta 12,7 događaja / 1000 pacijent-godina p = 0,017
značajno smanjenje apsolutnog rizika za ukupni mortalitet: metformin 13,5 događaja / 1.000 pacijent-godina u odnosu na samo prehranu 20.6 događaja / 1.000 pacijent-godina (p = 0.011) i u odnosu na kombinaciju grupa monoterapije sulfonilurejom i inzulinom 18.9 događaja / 1.000 pacijenata -godine (p = 0,021)
značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 događaja / 1000 pacijent-godina, samo dijeta 18 događaja / 1000 pacijent-godina (p = 0,01).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove oslobodila je nositelja odobrenja od obveze podnošenja rezultata studija s lijekom Competact u svim podskupinama pedijatrijske populacije s dijabetesom mellitusom tipa 2.Za informacije o primjeni u djece vidjeti dio 4.2.
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Kompetentan
Studije bioekvivalencije na zdravim dobrovoljcima pokazale su da je Competact bioekvivalentan privremenoj primjeni pioglitazona i metformina.
Hrana nije imala utjecaja na AUC i Cmax pioglitazona kada se Competact davao zdravim dobrovoljcima. Međutim, u slučaju metformina, u uvjetima hranjenja, srednji AUC i Cmax bili su niži (13% odnosno 28%) T je odgođen od hrane za otprilike 1,9 sati za pioglitazon i 0,8 sati za metformin.
Sljedeći podaci odražavaju farmakokinetička svojstva pojedinačnih djelatnih tvari lijeka Competact.
Pioglitazon
Apsorpcija
Nakon oralne primjene, pioglitazon se brzo apsorbira, a vršne koncentracije nepromijenjenog pioglitazona u plazmi općenito se postižu 2 sata nakon doze. Proporcionalno povećanje koncentracije u plazmi primijećeno je za doze u rasponu od 2 do 60 mg. Ravnotežno stanje postiže se nakon 4 do 7 dana doziranja. Ponovljeno doziranje ne dovodi do nakupljanja lijeka ili metabolita. Unos hrane ne utječe na apsorpciju. Apsolutna bioraspoloživost veća je od 80%.
Distribucija
Procijenjeni volumen distribucije u ljudi je 0,25 l / kg.
Pioglitazon i svi aktivni metaboliti uvelike su vezani za proteine plazme (> 99%).
Biotransformacija
Pioglitazon se intenzivno metabolizira u jetri hidroksilacijom alifatskih metilenskih skupina. To se događa uglavnom putem citokroma P450 2C8, iako drugi izoformi mogu biti uključeni u manjoj mjeri. Tri od šest identificiranih metabolita su aktivna (M-II, M-III i M-IV). Kad se uzmu u obzir aktivnost, koncentracije i vezanje na proteine, pioglitazon i metabolit M-III jednako doprinose učinkovitosti. Na temelju toga, doprinos M-IV učinkovitosti približno je tri puta veći od doprinosa pioglitazona, dok je relativna učinkovitost M-II minimalna.
Obrazovanje in vitro nisu pokazali da pioglitazon inhibira bilo koji podtip citokroma P450. Ne postoji indukcija glavnih inducibilnih izoenzima P450 u ljudi, 1A, 2C8 / 9 i 3A4.
Studije interakcija pokazale su da pioglitazon nema relevantan učinak niti na farmakokinetiku niti na farmakodinamiku digoksina, varfarina, fenprokumona i metformina. Istodobna primjena pioglitazona s gemfibrozilom (inhibitorom citokroma P450 2C8) ili rifampicinom (induktorom citokroma P450 2C8) uzrokovala je povećanje ili smanjenje koncentracije pioglitazona u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Uklanjanje
Nakon oralne primjene radioaktivno obilježenog pioglitazona kod ljudi, najveći dio obilježene tvari izlučio se u izmetu (55%), a manja količina u urinu (45%). U životinja se može otkriti samo mala količina nepromijenjenog pioglitazona u urinu ili stolici. Prosječno poluvrijeme eliminacije iz plazme u ljudi je 5-6 sati za nepromijenjeni pioglitazon, a 16-23 sata za njegove ukupne aktivne metabolite.
Umirovljenici
Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže slična je u bolesnika starijih od 65 godina i u mladih ispitanika.
Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom
U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, koncentracije pioglitazona u plazmi i njegovih metabolita niže su od koncentracija u osoba s normalnom bubrežnom funkcijom, ali sa sličnim oralnim klirensom za roditeljski lijek. Stoga je koncentracija slobodnog (nevezanog) pioglitazona nepromijenjena.
Bolesnici s jetrenom insuficijencijom
Ukupna koncentracija pioglitazona u plazmi je nepromijenjena, ali s povećanim volumenom distribucije. Posljedično se smanjuje unutarnji klirens povezan s većim udjelom nevezanog pioglitazona.
Metformin
Apsorpcija
Nakon oralne doze metformina, T se postiže za 2,5 sata. Apsolutna bioraspoloživost tablete od 500 mg je približno 50 - 60% u zdravih ispitanika. Nakon uzimanja oralne doze, neapsorbirana frakcija pronađena u izmetu iznosi 20-30%.
Nakon oralne primjene, apsorpcija metformina je zasićena i nepotpuna. Pretpostavlja se da je kinetika apsorpcije metformina nelinearna. U normalnim dozama i doziranju metformina, ravnotežne koncentracije u plazmi postižu se unutar 24 do 48 sati i općenito su manje od 1 μg / mL U kontroliranim kliničkim ispitivanjima maksimalne razine metformina u plazmi (Cmax) nisu prelazile 4 μg / mL, čak ni pri najvećim dozama.
Hrana smanjuje stupanj apsorpcije metformina i blago ga odgađa. Nakon primjene doze od 850 mg, primijećeno je smanjenje vršne koncentracije u plazmi za 40%, smanjenje AUC -a za 25% i povećanje vremena do najveće koncentracije u plazmi za 35 minuta. To smanjenje je nepoznato.
Distribucija
Vezanje za proteine plazme je zanemarivo. Metformin se distribuira u eritrocite. Vrh krvi je niži od vrha plazme i javlja se približno u isto vrijeme.
Crvena krvna zrnca najvjerojatnije predstavljaju sekundarni distribucijski odjeljak. Prosječni Vd varirao je između 63-276 litara.
Biotransformacija
Metformin se izlučuje nepromijenjen urinom. Kod ljudi nisu pronađeni metaboliti.
Uklanjanje
Bubrežni klirens metformina je> 400 mL / min, što ukazuje na to da se metformin eliminira glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon primjene oralne doze, prividni terminalni poluvrijeme eliminacije iznosi približno 6,5 sati. Kad je bubrežna funkcija oslabljena, bubrežni klirens se smanjuje proporcionalno onom kreatinina, pa se poluvrijeme eliminacije produljuje, što rezultira povećanjem metformina u plazmi razinama.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Ispitivanja na životinjama nisu provedena s kombiniranim aktivnim tvarima prisutnim u Competact -u.
Donji podaci su rezultati studija provedenih s pioglitazonom ili metforminom odvojeno.
Pioglitazon
U toksikološkim studijama, povećanje volumena plazme s hemodilucijom, anemijom i reverzibilnom ekscentričnom hipertrofijom srca dosljedno se događalo nakon ponovljene primjene na miševima, štakorima, psima i majmunima. Osim toga, uočeno je povećano taloženje masti i infiltracija. Ti su rezultati primijećeni kod različitih vrsta u koncentracijama u plazmi ≤ 4 puta veća od kliničke izloženosti. U studijama s pioglitazonom na životinjama zabilježen je smanjeni rast fetusa. To se može pripisati djelovanju pioglitazona u smanjenju majčinske hiperinsulinemije i povećanoj rezistenciji na inzulin koja se javlja tijekom trudnoće, čime se smanjuje dostupnost metaboličkih supstrata za rast fetusa.
Pioglitazon je bio lišen genotoksičnog potencijala u opsežnom nizu provedenih testova genotoksičnosti in vivo i in vitro. Povećana incidencija hiperplazije (muškarci i ženke) i tumora (muškarci) epitela mokraćnog mjehura primijećena je u štakora liječenih pioglitazonom do 2 godine.
Pretpostavljeno je da je stvaranje i prisutnost mokraćnih kamenaca s naknadnom iritacijom i hiperplazijom mehanička osnova tumorigene reakcije opažene kod mužjaka štakora.
24-mjesečna mehanistička studija na muškim štakorima pokazala je da je primjena pioglitazona rezultirala povećanom učestalošću hiperplastičnih promjena u mjehuru. Zakiseljavanje hranom značajno je smanjilo, ali nije ukinulo, pojavu tumora. Prisutnost mikrokristala pogoršala je hiperplastični odgovor, ali je ne smatra se glavnim uzrokom hiperplastičnih promjena. Ne može se isključiti važnost za ljude tumorskih učinaka uočenih na mužjaku štakora.
Nije bilo tumorskog odgovora kod oba spola miševa. Hiperplazija mjehura nije primijećena kod pasa ili majmuna liječenih pioglitazonom do 12 mjeseci.
U životinjskom modelu obiteljske adenomatozne polipoze (FAP), liječenje s dva druga tiazolidindiona povećalo je mnoštvo karcinoma debelog crijeva. Relevantnost ovog nalaza nije poznata.
Metformin
Neklinički podaci o metforminu ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih farmakoloških studija sigurnosti, toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti.
Procjena rizika za okoliš: Ne očekuje se da će klinička uporaba pioglitazona imati utjecaj na okoliš.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra tableta
Mikrokristalna celuloza
Povidon (K 30)
Kroskarmeloza natrij
Magnezijev stearat
Premazni film
Hipromeloza
Makrogol 8000
Talk
Titanov dioksid
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Aluminijski / aluminijski blisteri u pakiranjima od 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tableta ili 60 x 1 tableta u perforiranim blisterima s aluminijskom / aluminijskom perforiranom dozom.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Takeda Global Research and Development Center (Europe) Ltd.
61 Aldwych
London WC2B 4AE
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/06/354/001
037225051
EU/1/06/354/002
037225063
EU/1/06/354/003
037225075
EU/1/06/354/004
037225087
EU/1/06/354/005
037225099
EU/1/06/354/006
037225101
EU/1/06/354/007
037225113
EU/1/06/354/008
037225125
EU/1/06/354/009
037225137
EU/1/06/354/010
EU/1/06/354/011
EU/1/06/354/012
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 28.7.2006
Datum posljednje obnove: 27.05.2011
