Aktivni sastojci: Nebivolol
NEBILOX 5 mg tablete
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
NEBILOX 5 MG TABLETE
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka NEBILOX tableta sadrži 5 mg nebivolola (u obliku nebivolol hidroklorida): 2,5 mg SRRR-nebivolola (ili d-nebivolola) i 2,5 mg RSSS-nebivolola (ili l-nebivolola).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom: svaka tableta sadrži 141,75 mg laktoze monohidrata (vidjeti dijelove 4.4 i 6.1).
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijela, okrugla tableta s dvostrukom rešetkom. Tableta se može podijeliti na četiri jednaka dijela.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Hipertenzija
Liječenje esencijalne hipertenzije.
Kronično zatajenje srca
Liječenje stabilnog blagog i umjerenog kroničnog zatajenja srca kao dodatak standardnoj terapiji u starijih pacijenata u dobi od 70 godina.
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Hipertenzija
Odrasli
Doza je 1 tableta (5 mg) dnevno, po mogućnosti uvijek u isto vrijeme. Antihipertenzivni učinak je očit nakon 1-2 tjedna liječenja, a ponekad se optimalni učinak postiže tek nakon 4 tjedna liječenja.
Povezanost s drugim antihipertenzivnim lijekovima
Beta blokatori mogu se koristiti sami ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Do danas je dodatni antihipertenzivni učinak primijećen samo kombinacijom NEBILOX-a 5 mg s hidroklorotiazidom 12,5-25 mg.
Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom
U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom preporučena početna doza je 2,5 mg dnevno. Po potrebi se dnevna doza može povećati na 5 mg.
Bolesnici s jetrenom insuficijencijom
Postoje ograničeni podaci o uporabi nebivolola u bolesnika s jetrenom insuficijencijom ili oštećenjem jetre, pa je primjena NEBILOX -a u ovih bolesnika kontraindicirana.
Stariji ljudi
U bolesnika starijih od 65 godina preporučena početna doza je 2,5 mg dnevno. Po potrebi se dnevna doza može povećati na 5 mg.
Međutim, postoje ograničeni podaci o uporabi nebivolola u bolesnika starijih od 75 godina, stoga primjenu nebivolola treba provoditi s oprezom, a bolesnike treba pažljivo pratiti.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka NEBILOX u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni. Nema podataka. Stoga se uporaba u djece i adolescenata ne preporučuje.
Kronično zatajenje srca
Liječenje stabilnog kroničnog zatajenja srca treba započeti postupnim povećanjem doze sve dok se ne postigne optimalna doza održavanja za pojedinog bolesnika.
Bolesnici moraju imati stabilno kronično zatajenje srca bez egzacerbacija u prethodnih šest tjedana. Preporučuje se da liječnik ima iskustvo u liječenju kroničnog zatajenja srca.
U pacijenata koji se liječe kardiovaskularnim lijekovima, uključujući diuretike i / ili digoksin i / ili ACE inhibitore i / ili antagoniste angiotenzina II, dozu ovih lijekova treba stabilizirati tijekom prethodna dva tjedna prije početka liječenja NEBILOX -om.
Početno povećanje doze potrebno je provoditi u intervalima od 1-2 tjedna, ovisno o podnošljivosti bolesnika, kako slijedi: 1,25 mg nebivolola, da se poveća na 2,5 mg nebivolola jednom dnevno, zatim na 5 mg jednom dnevno i nakon toga 10 mg jednom dnevno.
Maksimalna preporučena doza je 10 mg nebivolola jednom dnevno.
Početak terapije i svako povećanje doze trebale bi se odvijati pod nadzorom iskusnog liječnika u trajanju od najmanje dva sata kako bi se osiguralo kliničko stanje (osobito s obzirom na krvni tlak, broj otkucaja srca, smetnje u provođenju, znakove pogoršanja srca neuspjeh) ostati stabilan.
Ne mogu svi pacijenti postići najveću preporučenu dozu zbog pojave nuspojava. Po potrebi se postignuta doza također može postupno smanjivati i na odgovarajući način ponovno uvesti.
Tijekom faze titracije, u slučaju pogoršanja zatajenja srca ili netolerancije, najprije se preporučuje smanjiti dozu nebivolola ili ga odmah prekinuti ako je potrebno (u slučaju teške hipotenzije, pogoršanja zatajenja srca s akutnim plućnim edemom, kardiogenog šoka , simptomatska bradikardija ili atrioventrikularni blok).
Liječenje stabilnog kroničnog zatajenja srca nebivololom općenito je dugotrajno liječenje.
Liječenje nebivololom ne smije se naglo prekinuti jer bi to moglo dovesti do privremenog pogoršanja zatajenja srca. Ako je potreban prekid, dozu treba postupno smanjivati tako da se doza prepolovi tjedno.
Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom
Nije potrebno prilagođavanje doze kod blagog do umjerenog oštećenja bubrega jer se titracija do najveće tolerirane doze prilagođava pojedinačno.Nema iskustva s bolesnicima s teškim oštećenjem bubrega (serumski kreatinin 250 mikromola / L). Stoga se primjena nebivolola u ovih bolesnika ne preporučuje.
Bolesnici s jetrenom insuficijencijom
Postoje ograničeni podaci o uporabi nebivolola u bolesnika s jetrenom insuficijencijom, pa je primjena NEBILOX -a u ovih bolesnika kontraindicirana.
Stariji ljudi
Nije potrebno prilagođavanje doze jer se titracija do najveće tolerirane doze prilagođava pojedinačno.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka NEBILOX u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni, pa se uporaba u djece i adolescenata ne preporučuje. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna upotreba.
Tablete se mogu uzimati uz obrok.
04.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
- Zatajenje jetre ili poremećena funkcija jetre
- Akutno zatajenje srca, kardiogeni šok ili epizode akutnog zatajenja srca koje zahtijevaju intravenoznu inotropnu terapiju.
Također, kao i kod drugih beta blokatora, NEBILOX je kontraindiciran u slučaju
- bolesni sinusni čvor, uključujući sinoatrijski blok
- srčani blok drugog i trećeg stupnja (bez srčanog stimulatora)
- bronhospazam i bronhijalna astma u anamnezi
- neliječeni feokromocitom
- metabolička acidoza
- bradikardija (broj otkucaja srca)
- hipotenzija (sistolički krvni tlak)
- teški poremećaji periferne cirkulacije
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Također vidjeti dio 4.8. Nuspojave.
Sljedeća upozorenja i mjere opreza pri uporabi odražavaju ona općenito primjenjiva na lijekove beta-adrenergičke antagoniste.
Anestezija
Održavanje beta blokade smanjuje rizik od aritmija tijekom indukcije i intubacije. Ako se, u očekivanju operacije, odluči prekinuti blokadu beta receptora, terapija beta-adrenergičkim antagonistima mora se prekinuti najmanje 24 sata prije.
Posebnu pozornost treba posvetiti uporabi određenih anestetičkih lijekova koji izazivaju depresiju miokarda Pacijent se može zaštititi od vagalnih reakcija intravenskom primjenom atropina.
Kardiovaskularni sustav
Općenito, beta-adrenergički antagonisti ne smiju se primjenjivati u bolesnika s neliječenim kongestivnim zatajenjem srca, osim ako se njihovo stanje ne stabilizira.
U bolesnika s ishemijskom bolesti srca, liječenje beta-adrenergičkim antagonistima treba postupno prekinuti, tj. Tijekom 1-2 tjedna. Ako je potrebno, istodobno treba započeti nadomjesnu terapiju kako bi se spriječilo "pogoršanje" angine pektoris.
Beta-adrenergički antagonisti mogu izazvati bradikardiju: ako broj otkucaja srca padne ispod 50-55 otkucaja u minuti u mirovanju i / ili pacijent pokaže simptome koji se mogu pripisati bradikardiji, dozu treba smanjiti.
Beta -adrenergičke antagoniste treba koristiti s oprezom u:
- bolesnici s bolestima periferne cirkulacije (Raynaudov sindrom ili bolest, povremena klaudikacija) jer se može dogoditi pogoršanje ovih poremećaja;
- pacijenti s blokadom srca prvog stupnja zbog negativnog učinka beta-blokatora na vrijeme provođenja;
-bolesnici s Prinzmetalovom anginom zbog koronarne vazokonstrikcije zbog nekontrastne alfa-adrenergičke stimulacije: beta-adrenergički antagonisti mogu povećati broj i trajanje napada angine.
Primjena nebivolola u kombinaciji s blokatorima kalcijevih kanala verapamila i diltiazema, s antiaritmičkim lijekovima klase I i antihipertenzivnim lijekovima s centralnim djelovanjem općenito se ne preporučuje, za pojedinosti vidjeti dio 4.5.
Metabolizam i endokrini sustav
NEBILOX, u bolesnika s dijabetesom, ne ometa šećer u krvi. Međutim, treba ga koristiti s oprezom u bolesnika s dijabetesom jer nebivolol može prikriti neke simptome hipoglikemije (tahikardija, lupanje srca).
Beta-adrenergički antagonisti mogu prikriti simptome tahikardije kod hipertireoze. Nagli prekid liječenja može pojačati te simptome.
Dišni sustav
U bolesnika s kroničnim opstruktivnim plućnim poremećajima, beta-adrenergičke antagoniste treba koristiti s oprezom jer se može pogoršati suženje dišnih putova.
Drugi
U bolesnika s anamnezom psorijaze beta-adrenergički antagonisti smiju se primjenjivati tek nakon pomnog razmatranja.
Beta -adrenergički antagonisti mogu povećati osjetljivost na alergene i ozbiljnost anafilaktičkih reakcija.
Za početak liječenja kroničnog zatajenja srca nebivololom potrebno je redovito praćenje.Za doziranje i način primjene vidjeti dio 4.2.Liječenje se ne smije naglo prekinuti osim ako je izričito naznačeno.Za daljnje informacije vidjeti dio 4.2.
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Farmakodinamičke interakcije:
Sljedeće interakcije odražavaju one koje su općenito opisane za beta-adrenergičke antagoniste.
Kombinacije se ne preporučuju:
Antiaritmici klase I (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, disopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): učinak na vrijeme atrioventrikularne provodljivosti može se pojačati i negativni inotropni učinak može pojačati (vidjeti dio 4.4.).
Blokatori kalcijevih kanala, poput verapamila / diltiazema: negativan učinak na kontraktilnost i atrioventrikularnu provodljivost. Intravenska primjena verapamila u bolesnika liječenih beta blokatorima može dovesti do duboke hipotenzije i atrioventrikularne blokade (vidjeti dio 4.4).
Antihipertenzivi s centralnim djelovanjem (klonidin, gvanfacin, moksonidin, metildopa, rilmenidin): istodobna primjena antihipertenziva s centralnim djelovanjem može pogoršati zatajenje srca smanjenjem središnjeg simpatičkog tonusa (smanjeni broj otkucaja srca i minutni volumen, vazodilatacija) (vidjeti dio 4.4). Naglo prekidanje, osobito ako se prekine s primjenom beta blokatora, može povećati rizik od " povratna arterijska hipertenzija ".
Kombinacije koje treba koristiti s oprezom
Antiaritmici klase III (amiodaron): može pojačati učinak na vrijeme atrioventrikularne provodljivosti.
Halogenirani hlapljivi anestetici: istodobna primjena beta-adrenergičkih antagonista i anestetičkih lijekova može umanjiti refleksnu tahikardiju i povećati rizik od hipotenzije (vidjeti dio 4.4.) Općenito, izbjegavajte nagli prekid liječenja beta-blokatorima.
Anesteziologa treba obavijestiti o pacijentovoj primjeni NEBILOX -a.
Inzulin i oralni antidijabetički lijekovi: iako NEBILOX nema utjecaja na glikemiju, istodobna primjena može prikriti određene simptome hipoglikemije (lupanje srca, tahikardija).
Baklofen (antispazmodik), amifostin (uz antineoplastiku) ): istodobna primjena s antihipertenzivima može povećati pad krvnog tlaka, stoga se doziranje antihipertenzivnog lijeka treba prilagoditi u skladu s tim.
Udruge koje treba uzeti u obzir
Glikozidi digitalisa: istodobna primjena može povećati vrijeme atrioventrikularne provodljivosti.Kliničke studije s nebivololom nisu dale kliničke dokaze o interakciji. Nebivolol nema učinka na kinetiku digoksina.
Antagonisti kalcija dihidropiridinskog tipa (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): istodobna primjena može povećati rizik od hipotenzije, a u bolesnika sa zatajenjem srca ne može se isključiti povećanje rizika od daljnjeg pogoršanja funkcije ventrikularne pumpe.
Antipsihotici, antidepresivi (triciklički, barbiturati i fenotiazini): istodobna primjena može pojačati hipotenzivni učinak beta blokatora (aditivni učinak).
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID): nema utjecaja na hipotenzivni učinak nebivolola.
Simpatomimetički lijekovi: istodobna primjena može umanjiti učinak beta-adrenergičkih antagonista. Beta-adrenergički lijekovi mogu dovesti do neutralizirane alfa-adrenergičke aktivnosti simpatomimetičkih lijekova s alfa i beta adrenergičkim učincima (rizik od hipertenzije, teške bradikardije i zastoja srca).
Farmakokinetičke interakcije:
Budući da je izoenzim CYP2D6 uključen u metabolizam nebivolola, istodobna primjena tvari koje inhibiraju ovaj enzim, osobito paroksetina, fluoksetina, tioridazina i kinidina, može dovesti do povećanja razine nebivolola u plazmi, što je povezano s povećanim rizikom od prekomjerne bradikardije i štetnim djelovanjem događajima.
Istodobna primjena cimetidina povećala je razinu nebivolola u plazmi bez mijenjanja kliničkog učinka. Istodobna primjena ranitidina nije utjecala na farmakokinetiku nebivolola.
Ako se NEBILOX uzima tijekom obroka, a antacidni lijekovi uzimaju između obroka, dva tretmana se mogu propisati istovremeno.
Kombinacija nebivolola s nikardipinom slabo je povećala razinu oba lijeka u plazmi bez promjene kliničkog učinka. Istodobni unos alkohola, furosemida ili hidroklorotiazida nije utjecao na farmakokinetiku nebivolola.
Nebivolol nema učinka na farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nebivolol ima farmakološke učinke koji mogu biti štetni za trudnoću i / ili fetus / novorođenče. Općenito, beta blokatori smanjuju perfuziju posteljice, a to je povezano s zaostajanjem u rastu, intrauterinom smrću, pobačajem ili preranim rođenjem. Neželjeni učinci (npr. Hipoglikemija i bradikardija) mogu se pojaviti u fetusa i novorođenčeta. Ako se smatra da je potrebno liječenje beta blokatorima, potrebno je koristiti selektivne blokatore beta1.
Nebivolol se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako je to apsolutno neophodno. Ako se smatra da je liječenje nebivololom potrebno, potrebno je pratiti uteroplacentarni protok krvi i rast fetusa. U slučaju štetnih učinaka na trudnoću ili fetus, potrebno je razmotriti alternativno liječenje. Novorođenčad se mora pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i bradikardije obično se očekuju u prva 3 dana.
Vrijeme za hranjenje
Studije na životinjama pokazale su da se nebivolol izlučuje u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko kod ljudi.
Većina beta blokatora, osobito lipofilni spojevi poput nebivolola i njegovih aktivnih metabolita, prolaze u majčino mlijeko, iako na različit način. Stoga se dojenje ne preporučuje tijekom primjene nebivolola.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima.Farmakodinamička ispitivanja pokazala su da NEBILOX 5 mg nema učinka na psihomotornu funkciju.
Prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima treba imati na umu da se povremeno mogu pojaviti vrtoglavica i umor.
04.8 Nuspojave
Nuspojave su navedene zasebno za hipertenziju i kronično zatajenje srca zbog razlika među bolestima.
Hipertenzija
Donja tablica, grupirana prema organskim sustavima i navedena prema učestalosti, navodi nuspojave koje su uglavnom blagog ili umjerenog intenziteta.
Osim toga, s nekim beta-adrenergičkim antagonistima mogu se primijetiti sljedeće nuspojave: halucinacije, psihoza, zbunjenost, hladni / cijanotični ekstremiteti, Raynaudov fenomen, suhe oči i okulo-mukokutana toksičnost poput praktolola.
Nagrada srčane kronična
Podaci o nuspojavama u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca izvedeni su iz placebom kontrolirane kliničke studije koja je uključivala 1067 pacijenata liječenih nebivololom i 1061 bolesnika liječenih placebom. U ovom je istraživanju ukupno 449 pacijenata liječenih nebivololom (42,1%) u usporedbi s 334 bolesnika u placebo skupini (31,5%) prijavilo najmanje moguće nuspojave povezane s lijekovima. Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih nebivololom bile su bradikardija i omaglica, obje su se javile u približno 11% pacijenata. Odgovarajuća učestalost u bolesnika liječenih placebom bila je približno 2% odnosno 7%.
Nuspojave (barem moguće povezane s lijekom) za koje se smatra da su posebno značajne u liječenju kroničnog zatajenja srca zabilježene su u sljedećim slučajevima:
-Zatajenje srca se pogoršalo u 5,8% bolesnika liječenih nebivololom u usporedbi s 5,2% bolesnika liječenih placebom.
-Posturalna hipotenzija zabilježena je u 2,1% bolesnika liječenih nebivololom u usporedbi s 1,0% bolesnika liječenih placebom.
-Netolerancija na lijekove javila se u 1,6% pacijenata liječenih nebivololom u usporedbi s 0,8% bolesnika liječenih placebom.
- Atrioventrikularni blok prvog stupnja dogodio se u 1,4% pacijenata liječenih nebivololom u usporedbi s 0,9% pacijenata liječenih placebom.
-Edem donjih udova prijavilo je 1,0% bolesnika liječenih nebivololom u usporedbi s 0,2% bolesnika liječenih placebom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnjama na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavu. "Inidrizzo www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje
Nema podataka o predoziranju NEBILOX -om.
Simptomi
Simptomi predoziranja beta-blokatorima su: bradikardija, hipotenzija, bronhospazam i akutno zatajenje srca.
Liječenje
U slučaju predoziranja ili preosjetljivosti pacijenta treba držati pod strogim nadzorom te ga treba liječiti u jedinici intenzivne njege. Treba provjeriti razinu glukoze u krvi. Apsorpcija bilo kakvih ostataka lijeka koji su još uvijek prisutni u gastrointestinalnom traktu može se spriječiti ispiranjem želuca i primjenom aktivnog ugljena i laksativa. Možda će biti potrebno umjetno disanje. Bradikardiju ili opsežne vagalne reakcije treba liječiti primjenom atropina ili metilatropina. Hipotenziju i šok treba liječiti plazmom / nadomjescima plazme i po potrebi kateholaminima. Učinak beta blokiranja može se suzbiti sporom intravenskom primjenom izoprenalin hidroklorida, počevši s dozom od oko 5 mikrograma / minuti, ili dobutamina s početnom dozom od 2,5 mikrograma / minuti dok se ne postigne učinak. U vatrostalnim slučajevima izoprenalin se može povezati s dopaminom.Ako to ne proizvodi željeni učinak, treba razmotriti intravenoznu primjenu 50-100 mikrograma / kg i.v. glukagona. Ako je potrebno, injekciju je potrebno ponoviti u roku od jednog sata, nakon čega slijedi - ako je potrebno - IV infuzija glukagona 70 mikrog / kg / h. U ekstremnim slučajevima bradikardije rezistentne na liječenje, može se primijeniti pacemaker.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: beta blokator, selektivan.
ATC oznaka C07AB12.
Nebivolol je racemat dva enantiomera, SRRR-nebivolol (ili d-nebivolol) i RSSS-nebivolol (ili l-nebivolol). To je lijek s dvostrukim farmakološkim djelovanjem:
- konkurentni je i selektivni antagonist beta-receptora; ovaj se učinak pripisuje SRRR enantiomeru (d-enantiomeru).
- ima blaga vazodilatacijska svojstva zbog interakcije s putem L-arginin / dušikov oksid.
Nebivolol koji se daje u pojedinačnim i ponovljenim dozama smanjuje broj otkucaja srca i krvni tlak, u mirovanju i tijekom vježbanja, i kod normotenzivnih i kod hipertenzivnih pacijenata.
Antihipertenzivni učinak održava se tijekom kroničnog liječenja.
U terapijskim dozama, nebivolol je lišen alfa-adrenergičkog antagonizma.
Sustavna vaskularna rezistencija smanjuje se tijekom akutnog i kroničnog liječenja nebivololom u hipertenzivnih pacijenata. Smanjenje minutnog volumena srca u mirovanju ili pri naporu može se obuzdati, unatoč smanjenju brzine otkucaja srca, zbog povećanja sistoličkog volumena.
Klinička važnost ovih hemodinamičkih razlika u odnosu na druge antagoniste beta-1 nije u potpunosti utvrđena.
U hipertenzivnih bolesnika nebivolol povećava vaskularni odgovor posredan nitroksidom na acetilkolin (Ach) koji je smanjen u bolesnika s endotelnom disfunkcijom.
U placebo kontroliranoj studiji mortaliteta i morbiditeta kontroliranoj na 2 128 pacijenata u dobi od 70 godina (srednja dob: 75,2 godine) sa stabilnim kroničnim zatajenjem srca, sa ili bez oštećenja izbacivajuće frakcije lijeve klijetke (prosječni LVEF: 36 12,3%, sa sljedećom raspodjelom: u 56% pacijenata s LVEF -om manje od 35%, u 25% pacijenata s LVEF -om između 35% i 45% i u 19% pacijenata s LVEF -om većim od 45%), nakon čega je u prosjeku od 20 mjeseci slijedilo nebivolol, uz standardnom terapijom, pokazalo se da značajno produljuje vremenski interval do smrti ili hospitalizacije zbog kardiovaskularnih uzroka (primarna krajnja točka učinkovitosti) uz relativno smanjenje rizika od 14% (apsolutno smanjenje: 4,2%). Ovo smanjenje rizika bilo je evidentno nakon 6 mjeseci liječenja i zadržalo se tijekom cijelog trajanja liječenja (medijan trajanja: 18 mjeseci). Učinak nebivolola bio je neovisan o dobi, spolu ili frakciji izbacivanja lijeve klijetke ispitanika. Sveukupna korist od mortaliteta nije dosegla statističku značajnost u usporedbi s placebom (apsolutno smanjenje: 2,3%).
Smanjenje slučajeva iznenadne smrti primijećeno je u pacijenata liječenih nebivololom (4,1%naspram 6,6%, relativno smanjenje od 38%).
Eksperimentalna ispitivanja in vitro i in vivo na životinjama pokazala su da je nebivolol lišen intrinzične simpatomimetičke aktivnosti.
Eksperimentalna ispitivanja in vitro i in vivo na životinjama pokazala su da nebivolol nema farmakološke doze pri stabilizaciji membrane.
U zdravih dobrovoljaca nebivolol nema značajan učinak na maksimalni kapacitet vježbe ili izdržljivost.
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Oba enantiomera nebivolola brzo se apsorbiraju nakon oralne primjene. Istodobni unos hrane ne utječe na apsorpciju nebivolola; nebivolol se može uzimati s hranom ili bez nje.
Nebivolol se opsežno metabolizira, djelomično do aktivnih hidroksi metabolita. Nebivolol se metabolizira aromatskom i alicikličkom hidroksilacijom, N-dealkilacijom i glukuronidacijom uz daljnje stvaranje glukuronida hidroksi metabolita. Metabolizam nebivolola aromatskom hidroksilacijom podložan je oksidativnom genetskom polimorfizmu ovisnom o CYP2D6. Oralna bioraspoloživost nebivolola u prosjeku je 12% kod ekstenzivnih metabolizatora, a praktički je potpuna kod slabih metabolizatora. U stanju ravnoteže i pri istoj razini doze, vršna koncentracija nepromijenjenog nebivolola u plazmi približno je 23 puta veća kod slabih metabolizatora nego kod ekstenzivnih metabolizatora. Kad se uzme u obzir zbroj koncentracija matičnog lijeka i aktivnih metabolita, razlika u koncentraciji u plazmi na vrhuncu je 1,3-1,4 puta. Zbog varijabilnosti u brzini metabolizma, doza NEBILOX -a uvijek se mora individualno prilagoditi potrebama pojedinog bolesnika: slabi metabolizatori stoga mogu zahtijevati niže doze.
U brzim metabolizatorima poluvrijeme eliminacije enantiomera nebivolola u prosjeku iznosi 10 sati. Kod sporih metabolizatora oni su 3-5 puta duži. U brzim metabolizatorima, razina RSSS enantiomera u plazmi nešto je veća od one SRNR enantiomera. Kod sporih metabolizatora ta je razlika veća. U brzim metabolizatorima poluvrijeme eliminacije hidroksimetabolita oba enantiomera u prosjeku je 24 sata i približno je dvostruko duže kod ispitanika sa sporim metabolizmom.
Kod većine ispitanika (opsežni metabolizatori) ravnotežno stanje postiže se u roku od 24 sata za nebivolol, a u roku od nekoliko dana za hidroksi metabolite.
Koncentracije u plazmi proporcionalne su dozi u rasponu od 1 do 30 mg. Starost ne utječe na farmakokinetiku nebivolola.
U plazmi su oba enantiomera nebivolola pretežno vezana za albumin.
Vezanje na proteine plazme je 98,1% za SRRR-nebivolol i 97,9% za RSSS-nebivolol. Nakon tjedan dana primjene, 38% doze se izlučuje urinom, a 48% stolicom. Urin izlučuje nepromijenjeni nebivolol manje od 0,5% doze.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Neklinički podaci ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih studija genotoksičnosti i kancerogenog potencijala.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Polisorbat 80, hipromeloza, laktoza monohidrat, kukuruzni škrob, natrij kroskarmeloza, mikrokristalna celuloza, bezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat.
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Tablete se isporučuju u blisterima (PVC / Al). Pakiranja od 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90,100, 500 tableta
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming 2 - Verona
Pod licencom Menarini International O.L. SA, 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
A.I.C. n. 032209013 - "Tablete od 5 mg" 28 tableta u PVC / AL blisteru
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Prva autorizacija: siječanj 1997
Obnova 18. listopada 2010