Aktivni sastojci: Flukonazol
Zoloder 100 mg tvrde kapsule
Zoloder 150 mg tvrde kapsule
Zoloder 200 mg tvrde kapsule
Indikacije Zašto se koristi Zoloder? Čemu služi?
Zoloder pripada skupini lijekova koji se zovu "antimikotici". Aktivni sastojak je flukonazol.
Zoloder se koristi za liječenje gljivičnih infekcija, a može se koristiti i za sprječavanje infekcija kandidom. Najčešći uzročnik gljivičnih infekcija je kvasac pod imenom Candida.
Odrasli
Vaš liječnik može propisati ovaj lijek za liječenje sljedećih gljivičnih infekcija:
- kriptokokni meningitis
- "gljivična infekcija mozga;
- kokcidioidomikoza
- bolest bronhopulmonalnog sustava;
- infekcije uzrokovane Candidom i nalaze se u krvotoku, organima (npr. srcu, plućima) ili mokraćnim putovima;
- kandidijaza sluznice
- infekcija oralne sluznice, infekcija grla i upala zubnih proteza usta;
- kandidijaza genitalija
- infekcija rodnice ili penisa;
- infekcije kože
- na primjer atletsko stopalo, lišajevi, svrbež u genitalnom području, infekcije noktiju.
Zoloder vam se može propisati za:
- spriječiti ponavljanje kriptokoknog meningitisa;
- spriječiti ponovno pojavljivanje kandidijaze sluznice;
- smanjenje recidiva vaginalne kandidijaze;
- spriječiti infekcije Candidom (ako je vaš imunološki sustav slab ili ne radi ispravno).
Djeca i adolescenti (0 do 17 godina)
Vaš liječnik može propisati ovaj lijek za liječenje sljedećih gljivičnih infekcija:
- kandidijaza sluznice
- infekcija oralne sluznice, infekcija grla;
- infekcije uzrokovane Candidom, a nalaze se u krvotoku, organima (npr. srcu, plućima) ili mokraćnim putovima;
- kriptokokni meningitis
- "gljivična infekcija mozga.
Zoloder vam se može propisati za:
- spriječiti infekcije Candidom (ako je vaš imunološki sustav slab ili ne radi ispravno);
- spriječiti ponavljanje kriptokoknog meningitisa.
Kontraindikacije Kada se Zoloder ne smije koristiti
Nemojte uzimati Zoloder ako jeste
- ako ste alergični na flukonazol, na druge lijekove koje ste koristili za liječenje gljivičnih infekcija ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6). Simptomi mogu biti svrbež, crvenilo kože ili otežano disanje.
- uzimate astemizol, terfenadin (antihistaminike koji se koriste za liječenje alergija);
- uzimate cisaprid (koristi se za liječenje želučanih poremećaja);
- uzimati pimozid (koristi se za liječenje mentalnih poremećaja);
- uzimati kinidin (koristi se za liječenje srčanih aritmija);
- uzimate eritromicin (antibiotik koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija).
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Zoloder
Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Zoloder.
Recite svom liječniku posebno ako
- imate problema s jetrom ili bubrezima;
- boluju od srčanih bolesti, uključujući srčanu aritmiju;
- imate abnormalne razine kalija, kalcija ili magnezija u krvi;
- pojavljuju se teške kožne reakcije (svrbež, crvenilo kože ili otežano disanje).
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Zolodera
Odmah obavijestite svog liječnika ako uzimate astemizol, terfenadin (antihistaminik za liječenje alergija) ili cisaprid (za liječenje želučanih tegoba) ili pimozid (za liječenje mentalnih poremećaja) ili kinidin (za liječenje srčanih aritmija) ili eritromicin (antibiotik koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija), jer se one ne mogu uzimati sa Zoloderom (vidjeti dio: "" Nemojte uzimati Zoloder ako jeste “).
Postoje neki lijekovi koji mogu djelovati u interakciji sa Zoloderom. Obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova:
- rifampicin ili rifabutin (antibiotici za liječenje bakterijskih infekcija);
- alfentanil, fentanil (anestetici);
- amitriptilin, nortriptilin (antidepresivi);
- amfotericin B, vorikonazol (protiv gljivica);
- lijekovi koji razrjeđuju krv kako bi spriječili nastanak ugrušaka (varfarin ili slični lijekovi);
- benzodiazepini (midazolam, triazolam ili slični lijekovi) koji se koriste za spavanje ili za tjeskobu;
- karbamazepin, fenitoin (koristi se za liječenje napadaja);
- nifedipin, izradipin, amlodipin, felodipin i losartan (koriste se za liječenje hipertenzije
- visoki krvni tlak);
- ciklosporin, everolimus, sirolimus ili takrolimus (koriste se za sprječavanje odbacivanja transplantata);
- ciklofosfamid, vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin ili slični lijekovi) koji se koriste za liječenje raka;
- halofantrin (koristi se za liječenje malarije);
- statini (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin i slični lijekovi) koji se koriste za smanjenje visoke razine kolesterola;
- metadon (koristi se za liječenje boli);
- celekoksib, flurbiprofen, naproksen, ibuprofen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak (nesteroidni protuupalni lijekovi-NSAID);
- oralni kontraceptivi;
- prednizon (steroid);
- zidovudin, također poznat kao AZT; sakvinavir (koristi se u pacijenata s HIV -om);
- lijekovi za dijabetes poput klorpromamida, glibenklamida, glipizida ili tolbutamida;
- teofilin (koristi se za kontrolu astme);
- vitamin A (dodatak prehrani).
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
Zoloder uz hranu i piće
Lijek možete uzimati sa ili bez hrane.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.
Ne biste trebali uzimati Zoloder ako ste trudni ili dojite, osim ako vam ga je propisao liječnik.
Upravljanje vozilima i strojevima
Treba imati na umu da se tijekom vožnje ili rada sa strojevima mogu pojaviti vrtoglavica ili konvulzije.
Zoloder sadrži laktozu
Ovaj lijek sadrži malu količinu laktoze (mliječni šećer). Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Zoloder: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Progutajte cijelu kapsulu s čašom vode. Najbolje je uzimati kapsule svaki dan u isto vrijeme.
Preporučene doze ovog lijeka koje se uzimaju ovisno o infekciji navedene su u nastavku:
Odrasli
Primjena u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina
Uvijek uzmite dozu koju vam je propisao liječnik (dozu za odrasle ili za djecu).
Primjena u djece do 11 godina
Maksimalna doza kod djece je 400 mg dnevno.
Doza će se temeljiti na djetetovoj težini u kilogramima
Primjena u djece u dobi od 0 do 4 tjedna
Primjena u djece u dobi od 3 do 4 tjedna:
Ista doza kao što je gore opisano, ali se daje jednom svaka 2 dana. Maksimalna doza je 12 mg po kg tjelesne težine svakih 48 sati.
Primjena u dojenčadi mlađe od 2 tjedna:
Ista doza kao što je gore opisano, ali se daje jednom svaka 3 dana. Maksimalna doza je 12 mg po kg tjelesne težine svaka 72 sata.
Vaš liječnik može ponekad propisati i druge doze. Uvijek uzimajte lijekove prema uputama liječnika. Ako niste sigurni, pitajte svog liječnika ili ljekarnika.
Primjena u starijih osoba
Treba koristiti istu dozu kao i za odrasle osim ako nemate problema s bubrezima.
Primjena u bolesnika s bubrežnim problemima
Vaš liječnik može prilagoditi dozu ovisno o funkciji bubrega.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Zolodera
Ako ste uzeli više Zolodera nego što je trebalo
Uzimanje previše kapsula odjednom moglo bi vam uzrokovati probleme. Odmah se obratite svom liječniku ili idite u najbližu bolnicu. U slučaju slučajnog predoziranja, simptomi mogu uključivati slušanje, gledanje, osjećanje i razmišljanje o stvarima koje nisu stvarne (halucinacije i paranoično ponašanje). Može biti prikladno simptomatsko liječenje (uz odgovarajuće mjere podrške i moguće ispiranje želuca).
Ako ste zaboravili uzeti Zoloder
Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljene doze. Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je što je prije moguće. Ako je vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Zolodera
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Neki ljudi imaju alergijske reakcije, iako se rijetko javljaju teške alergijske reakcije. Ako osjetite bilo koji od sljedećih simptoma, odmah obavijestite svog liječnika.
- naglo piskanje, otežano disanje ili stezanje u prsima;
- oticanje kapaka, lica ili usana;
- svrbež po cijelom tijelu, crvena koža ili svrbež crvene mrlje;
- kožni osip;
- teške kožne reakcije, poput osipa koji uzrokuje plikove (mogu zahvatiti usta i jezik).
Zoloder može utjecati na jetru. Simptomi problema s jetrom uključuju:
- umor;
- gubitak apetita;
- Povukao se;
- žutilo kože i bjeloočnica (žutica).
Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, prestanite uzimati Zoloder i odmah obavijestite svog liječnika.
Ostale nuspojave:
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
- glavobolja;
- želučane tegobe, proljev, mučnina, povraćanje;
- povećanje vrijednosti funkcije jetre u krvnim pretragama;
- kožni osip.
Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
- smanjenje crvenih krvnih stanica koje mogu uzrokovati blijedilo, slabost ili nedostatak daha;
- smanjen apetit;
- nesanica, pospanost;
- napadaji, vrtoglavica, osjećaj vrtoglavice, trnci, bockanje ili ukočenost;
- promjena okusa;
- zatvor, poteškoće u probavi, nadutost, suha usta;
- mišićna bol;
- oštećenje jetre i žutilo kože i očiju (žutica);
- oticanje, stvaranje mjehurića (koprivnjača), svrbež, pojačano znojenje;
- umor, opća slabost, groznica.
Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba):
- niže razine bijelih krvnih stanica od normalnih, koje pomažu u obrani od infekcije, i trombocita, koji omogućuju zgrušavanje krvi;
- promjena boje kože (crvena ili ljubičasta) koja može biti uzrokovana smanjenjem trombocita, druge promjene u krvnim stanicama;
- promjene u kemijskom sastavu krvi (visoka razina kolesterola, masti);
- niske razine kalija u krvi;
- zimica;
- promijenjeni elektrokardiogram (EKG), promjena srčanog ritma i brzine;
- zatajenje jetre;
- alergijske reakcije (ponekad teške), uključujući osip s raširenim mjehurićima i ljuštenjem kože, teške kožne reakcije, oticanje usana i lica;
- gubitak kose.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava za prijavu na adresi https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece. Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici iza Rok valjanosti: Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan tog mjeseca. Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Sastav i farmaceutski oblik
Što Zoloder sadrži
- Aktivni sastojak je flukonazol. Svaka tvrda kapsula sadrži flukonazol 100 mg, 150 mg ili 200 mg.
- Pomoćni sastojci su: Sadržaj kapsule: laktoza monohidrat, preželatinizirani škrob, magnezijev stearat, bezvodni koloidni silicijev dioksid, natrij lauril sulfat. Sadržaj čepova kapsula: želatina, titanijev dioksid (E 171), žuti željezov oksid (E 172) (samo u kapsulama od 100 mg).
Kako Zoloder izgleda i sadržaj pakiranja
Zoloder 100 mg tvrde kapsule su žute boje. Kutija sadrži 10 kapsula od 100 mg.
Zoloder 150 mg tvrde kapsule su bijele boje. Kutija sadrži 2 kapsule od 150 mg.
Zoloder 200 mg tvrde kapsule su bijele boje. Kutija sadrži 7 kapsula od 200 mg
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
ZOLODER TEŠKI KAPULI
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tvrda kapsula sadrži 100 mg flukonazola
Pomoćne tvari: Svaka tvrda kapsula također sadrži 115 mg laktoze monohidrata
Svaka tvrda kapsula sadrži 150 mg flukonazola
Pomoćne tvari: Svaka tvrda kapsula također sadrži 172,5 mg laktoze monohidrata
Svaka tvrda kapsula sadrži 200 mg flukonazola
Pomoćne tvari: Svaka tvrda kapsula također sadrži 230 mg laktoze monohidrata
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Tvrda kapsula.
Tvrda želatinska kapsula od 100 mg je žute boje. Veličina kapsule je n. 2.
Tvrda želatinska kapsula od 150 mg je bijela. Veličina kapsule je n. 0.
Tvrda želatinska kapsula od 200 mg je bijela. Veličina kapsule je n. 0.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
ZOLODER je indiciran u sljedećim gljivičnim infekcijama (vidjeti dio 5.1).
ZOLODER je indiciran u odraslih za liječenje:
• Kriptokokni meningitis (vidjeti dio 4.4).
• Kokcidioidomikoza (vidjeti dio 4.4).
• Invazivna kandidijaza.
• Kandidijaza sluznice, uključujući orofaringealnu kandidijazu, ezofagealnu kandidijazu, kandidijuzu i kroničnu mukokutanu kandidijazu.
• Kronična atrofična oralna kandidijaza (stomatitis zubne proteze), kada su higijena zuba i lokalno liječenje nedovoljni.
• Vaginalna kandidijaza, akutna ili ponavljajuća, kada lokalna terapija nije prikladna.
• Balanitis iz Candida, kada lokalna terapija nije prikladna.
• Dermatomikoza, uključujući tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor i infekcije kože od Candida, kada je indicirana sustavna terapija.
• Tinea unguinium (onihomikoza), kada se drugi tretmani ne smatraju prikladnima.
ZOLODER je indiciran u odraslih za profilaksu:
• Ponavljanje kriptokoknog meningitisa u pacijenata s visokim rizikom od recidiva.
• Povratak orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze u pacijenata zaraženih HIV -om s visokim rizikom od recidiva.
• Smanjiti učestalost ponovljene vaginalne kandidijaze (4 ili više epizoda godišnje).
• Profilaksa kandidemije u bolesnika s produljenom neutropenijom (npr. Bolesnici sa zloćudnim hematološkim bolestima na kemoterapiji ili bolesnici na transplantaciji krvotvornih matičnih stanica (vidjeti dio 5.1)).
ZOLODER je indiciran u novorođenčadi, novorođenčadi, dojenčadi, djece i adolescenata od 0 do 17 godina:
ZOLODER se koristi u liječenju kandidijaze sluznice (ili ždrijela i jednjaka), invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa te u profilaksi kandidijaze u imunološki oslabljenih pacijenata.
ZOLODER se može koristiti kao terapija održavanja za sprječavanje recidiva kriptokoknog meningitisa u djece s visokim rizikom od recidiva (vidjeti dio 4.4).
Terapija se može započeti prije nego što su poznati rezultati kulture ili drugih laboratorijskih ispitivanja, ali kad rezultati postanu dostupni, antiinfektivnu terapiju treba prilagoditi u skladu s tim.
Treba uzeti u obzir službene smjernice za odgovarajuću uporabu antimikotika.
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje se mora temeljiti na prirodi i ozbiljnosti gljivične infekcije. Liječenje infekcija koje zahtijevaju višestruko doziranje treba nastaviti sve dok klinički parametri ili drugi laboratorijski testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija očistila. Neadekvatno razdoblje liječenja moglo bi dovesti do recidiva aktivne infekcije.
Odrasli
Posebne populacije
Umirovljenici
Dozu je potrebno prilagoditi ovisno o bubrežnoj funkciji (vidjeti "Oštećenje bubrega").
Oštećenje bubrega
Nisu potrebne prilagodbe pri izvođenju terapije jednom dozom. Međutim, kada se terapija ponovljenim dozama flukonazola koristi u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (uključujući pedijatrijsku populaciju), treba primijeniti početnu dozu između 50 mg i 400 mg,
na temelju preporučene dnevne doze za indikaciju. Nakon ove početne opterećujuće doze, dnevnu dozu (ovisno o indikaciji) treba prilagoditi prema sljedećem rasporedu:
Pacijenti na redovitoj dijalizi trebali bi dobiti 100% preporučene doze nakon svake dijalize; u danima bez dijalize, pacijenti bi trebali primati smanjenu dozu na temelju klirensa kreatinina.
Oštećenje jetre
Dostupni su ograničeni podaci o bolesnicima s oštećenjem jetre, stoga se flukonazol mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskoj populaciji ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 400 mg / dan. Kao i kod sličnih infekcija u odraslih, trajanje liječenja temelji se na kliničkom i mikološkom odgovoru. ZOLODER se primjenjuje kao jedna dnevna doza.
Za pedijatrijske bolesnike s oštećenom bubrežnom funkcijom vidjeti doziranje pod "Bubrežno oštećenje". Farmakokinetika flukonazola nije proučavana u pedijatrijskoj populaciji s bubrežnom insuficijencijom (za "novorođenčad u terminu" koja često pokazuju uglavnom bubrežnu nezrelost vidi dolje).
Dojenčad, dojenčad i djeca (od 28 dana do 11 godina):
Adolescenti (od 12 do 17 godine):
Na temelju tjelesne težine i pubertetskog razvoja, liječnik će morati procijeniti koja je doza najprikladnija (odrasli ili djeca). Klinički podaci ukazuju na to da djeca imaju veći klirens flukonazola od onog kod odraslih. Doza od 100.200 i 400 mg u odraslih odgovara dozi od 3.6 i 12 mg / kg u djece, kako bi se postigla usporediva "sistemska izloženost".
Sigurnost i djelotvornost za indikaciju genitalne kandidijaze u pedijatrijskoj populaciji nisu utvrđene. Sigurnosni podaci koji su trenutno dostupni za ostale pedijatrijske indikacije opisani su u odjeljku 4.8. U slučajevima kada je liječenje genitalne kandidijaze u adolescenata (12 do 17 godina) apsolutno potrebno, doziranje bi trebalo biti isto kao i kod odraslih.
Dojenčad u terminu (0 do 27 dana):
Izlučivanje flukonazola u novorođenčadi odvija se polako.Ima malo farmakokinetičkih podataka koji podržavaju ovu dozu kod novorođenčadi (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
ZOLODER se može primijeniti oralno ili intravenskom infuzijom, ovisno o kliničkom statusu pacijenta. Prilikom prelaska s intravenoznog na oralni način ili obrnuto, nije potrebno mijenjati dnevnu dozu.
Kapsule se moraju progutati cijele, bez obzira na unos hrane.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar, srodne azolne spojeve ili bilo koju pomoćnu tvar
(vidjeti dio 6.1).
Istodobna primjena terfenadina kontraindicirana je u bolesnika koji primaju terapiju više doza ZOLODER -a ≥400 mg / dan na temelju rezultata ispitivanja interakcije s više doza. Istodobna primjena drugih lijekova koji produljuju QT interval i metaboliziraju se putem citokroma P450 (CYP) 3A4, poput cisaprida, astemizola, pimozida, kinidina i eritromicina, kontraindicirana je u bolesnika koji primaju terapiju flukonazolom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Tinea capitis
Flukonazol je proučavan za liječenje tinea capitis u djece. Pokazalo se da nije superiorniji od grizeofulvina i da je ukupna stopa uspjeha bila manja od 20%. Stoga se ZOLODER ne smije koristiti za tinea capitis.
Kriptokokoza
Dokazi o učinkovitosti flukonazola u liječenju kriptokokoze drugih mjesta (npr. Kožne i plućne kriptokokoze) su ograničeni, pa preporuke o doziranju nisu moguće.
Duboke endemične mikoze
Dokazi o učinkovitosti flukonazola u liječenju dubokih endemičnih mikoza, poput parakokcidioidomikoze, limfokutane sporotrihoze i histoplazmoze, ograničeni su, pa stoga nisu moguće preporuke doziranja.
Bubrežni sustav
ZOLODER treba davati s oprezom bolesnicima s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).
Hepatobiliarni sustav
ZOLODER treba davati s oprezom bolesnicima s oštećenjem jetre
(vidjeti dio 4.2).
ZOLODER je bio povezan s rijetkim slučajevima teške toksičnosti jetre, ponekad smrtonosnom, osobito u bolesnika s teškom temeljnom bolešću. U slučajevima hepatotoksičnosti povezane s flukonazolom nije bilo moguće uspostaviti odnos s korištenom dnevnom dozom, trajanjem terapije, spolom ili dobi pacijenta. Hepatotoksičnost flukonazola općenito je bila reverzibilna po prestanku liječenja.
Bolesnike koji pokazuju poremećaje funkcije jetre tijekom terapije flukonazolom potrebno je pažljivo pratiti radi mogućeg početka ozbiljnijeg oštećenja jetre.
Bolesnike treba obavijestiti o simptomima koji ukazuju na teške učinke na jetru (značajna astenija,
anoreksija, trajna mučnina, povraćanje i žutica). Liječenje flukonazolom treba odmah prekinuti i bolesnik se posavjetovati s liječnikom.
Kardiovaskularni sustav
Neki azoli, uključujući flukonazol, povezani su s produljenjem QT intervala na elektrokardiogramu. Tijekom postmarketinške faze, vrlo rijetki slučajevi produljenja QT intervala i torsades de pointes dogodili su se u pacijenata koji su uzimali ZOLODER. Ti su slučajevi uključivali teško bolesne pacijente s više zbunjujućih čimbenika rizika, kao što su strukturne bolesti srca, abnormalnosti. Elektroliti i istodobni lijekovi koji mogu pridonijeti abnormalnostima ritma.
ZOLODER treba davati s oprezom bolesnicima s tim potencijalnim proaritmijskim stanjima. Istodobna primjena drugih lijekova koji produljuju QT interval i koji se metaboliziraju putem citokroma P450 (CYP) 3A4 je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Halofantrin
Pokazalo se da halofantrin produljuje QTc interval u preporučenoj terapijskoj dozi i supstrat je CYP3A4. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena flukonazola i halofantrina (vidjeti dio 4.5).
Dermatološke reakcije
Rijetke epizode eksfolijativnih kožnih reakcija, poput Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize, dogodile su se tijekom terapije flukonazolom. Pacijenti sa AIDS -om skloniji su razvoju teških kožnih reakcija na mnoge lijekove. Ako se osip na koži koji se može pripisati flukonazolu pojavi u bolesnika koji prima flukonazol zbog površinskih gljivičnih infekcija, liječenje ovim lijekom treba prekinuti. Ako se kod pacijenata s invazivnim / sustavnim gljivičnim infekcijama pojavi kožni osip, potrebno ih je pažljivo pratiti i liječenje flukonazolom prekinuti ako se razviju bulozne lezije ili multiformni eritem.
Preosjetljivost
U rijetkim slučajevima zabilježena je anafilaksija (vidjeti dio 4.3).
Citokrom P450
Flukonazol snažno inhibira citokrom CYP2C9, a umjereno inhibira citokrom CYP3A4. Flukonazol također inhibira citokrom CYP2C19. Pacijente koji se liječe ZOLODER -om istodobno liječeni lijekovima koji imaju uski terapijski prozor i metaboliziraju se putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, potrebno je pratiti (vidjeti dio 4.5).
Terfenadin
Istodobnu primjenu flukonazola u dozama ispod 400 mg / dan i terfenadina treba pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Pomoćne tvari
Kapsule sadrže laktozu monohidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Istodobna primjena sljedećih lijekova je kontraindicirana:
CisapridU bolesnika koji su istodobno uzimali flukonazol i cisaprid zabilježeni su slučajevi srčanih događaja uključujući torsades de pointes. Kontrolirano istraživanje pokazalo je da istodobna primjena flukonazola 200 mg jednom dnevno i cisaprida 20 mg četiri puta dnevno dovodi do značajno povišenih razina cisaprida u plazmi i produljenja QTc intervala. Istodobna primjena cisaprida i flukonazola je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
TerfenadinStudije interakcija provedene su nakon pojave teških poremećaja ritma nakon produljenja QTc intervala u bolesnika koji su primali druge azolne antimikotike i terfenadin. Studija provedena s dnevnom dozom od 200 mg flukonazola nije pokazala produljenje QTc intervala. Druga studija s dnevnim dozama flukonazola od 400 mg i 800 mg pokazala je da je primjena flukonazola u dozama od 400 mg / dan ili više značajno povećala razinu terfenadina u plazmi kada se daje istodobno. Istodobna primjena flukonazola u dozama od 400 mg / dan ili više i terfenadina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Istodobnu primjenu flukonazola u dozama ispod 400 mg / dan i terfenadina treba pomno pratiti.
Astemizol: Istodobna primjena flukonazola i astemizola može smanjiti klirens astemizola. Rezultirajuće povećanje koncentracije astemizola u plazmi može dovesti do produljenja QT intervala i pojave rijetkih slučajeva torsades de pointes. Istodobna primjena flukonazola i astemizola je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Pimozid: Iako to nije proučeno in vitro ili in vivo, istodobna primjena flukonazola i pimozida može rezultirati inhibicijom metabolizma pimozida, što rezultira povećanjem koncentracije u plazmi može dovesti do produljenja QT intervala i pojave rijetkih slučajeva torsades de pointes. Istodobna primjena flukonazola i pimozida je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Kinidin: Iako to nije proučeno in vitro ili in vivo, istodobna primjena flukonazola i kinidina može dovesti do inhibicije metabolizma kinidina. Upotreba kinidina povezana je s produljenjem QT intervala i pojavom rijetkih slučajeva torsades de pointes. Istodobna primjena flukonazola i kinidina je kontraindicirana (vidjeti odjeljak 4.3).
Eritromicin: Istodobna primjena flukonazola i eritromicina mogla bi povećati rizik od kardiotoksičnosti (produljenje QT intervala, torsades de pointes), a time i iznenadne srčane smrti. Istodobna primjena flukonazola i eritromicina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se istodobna primjena sljedećih lijekova:
Halofantrin: Flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u plazmi zbog inhibitornog učinka na CYP3A4. Istodobna primjena flukonazola i halofantrina mogla bi povećati rizik od kardiotoksičnosti (produljenje QT intervala, torsades de pointes), a time i iznenadne srčane smrti. Stoga se treba izbjegavati uporaba ova dva lijeka u kombinaciji (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena sljedećih lijekova uključuje mjere opreza i prilagodbu doze:
Učinci drugih lijekova na flukonazol
Rifampicin: Istodobna primjena flukonazola i rifampicina rezultirala je smanjenjem AUC-a za 25% i poluvremenom eliminacije flukonazola za 20%. Stoga je u bolesnika koji istodobno uzimaju rifampicin potrebno razmotriti povećanje doze flukonazola.
Studije interakcija pokazale su da se ne pojavljuju klinički značajne promjene u apsorpciji flukonazola tijekom istodobne primjene flukonazola s hranom, cimetidinom, antacidima ili nakon ozračivanja cijelog tijela za transplantaciju koštane srži.
Učinci flukonazola na druge lijekove
Flukonazol je snažan inhibitor izoenzima 2C9 citokroma P450 (CYP) i umjeren inhibitor izoenzima CYP3A4. Flukonazol je također inhibitor izoenzima CYP2CI9. Osim dolje navedenih promatranih / dokumentiranih interakcija, postoji rizik od povećanja koncentracije drugih spojeva u plazmi koji se metaboliziraju izoenzimima CYP2C9 i CYP3A4 primijenjenim u kombinaciji s flukonazolom. Stoga je potreban veliki oprez pri propisivanju ovih kombinacija i pomnom praćenju pacijenata. Inhibitorni učinak flukonazola na enzim ostaje 4-5 dana nakon prestanka liječenja zbog dugog poluvrijeme flukonazola (vidjeti dio 4.3).
Alfentanil: Tijekom istodobnog liječenja intravenoznim flukonazolom (400 mg) i intravenskim alfentanilom (20 mcg / kg) u zdravih dobrovoljaca, AUC alfentanila se udvostručila, vjerojatno zbog inhibicije CYP3A4. Možda će biti potrebna prilagodba doze. "Alfentanil.
Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol pojačava učinak amitriptilina i nortriptilina. Tamo
5-nortriptilin i / ili S-amitriptilin mogu se mjeriti na početku istodobne terapije i nakon tjedan dana liječenja.Po potrebi je potrebno prilagoditi dozu amitriptilina / nortriptilina.
Amfotericin B: Istodobna primjena flukonazola i amfotericina B u zaraženih normalnih i imunosupresivnih miševa pokazala je sljedeće rezultate: blagi aditivni protugljivični učinak kod sistemskih C infekcija. albicans, nema interakcije u intrakranijalnim infekcijama iz Kriptokok neoformansi, i antagonizam dvaju lijekova u sustavnim infekcijama iz A. fumigatus. Klinički značaj rezultata dobivenih u ovim studijama nije poznat.
Antikoagulansi: U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, kao i kod drugih azolnih antimikotika, zabilježene su epizode krvarenja (kontuzije, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hematurija i melaena) povezane s produljenjem protrombinskog vremena u bolesnika koji su istodobno primali terapiju flukonazolom i varfarinom. Tijekom istodobnog liječenja s flukonazola i varfarina, vrijeme protombina je produljeno da se udvostruči, vjerojatno zbog inhibicije metabolizma varfarina putem CYP2C9. U bolesnika koji istodobno s flukonazolom primaju kumarinske antikoagulanse potrebno je pažljivo pratiti protrombinsko vrijeme.Možda će biti potrebno i prilagođavanje doze varfarina.
Benzodiazepini (brzi učinak), npr. midazolam, triazolamNakon istodobne primjene oralnog midazolama i flukonazola primijećeno je značajno povećanje koncentracija midazolama i psihomotornih učinaka. Istodobni unos flukonazola u dozi od 200 mg i midazolama u dozi od 7,5 mg povećao je AUC i poluvrijeme eliminacije midazolama za 3,7 i 2,2 puta, respektivno. život triazolama za 4,4 odnosno 2,3 puta. Tijekom istodobnog liječenja flukonazolom uočeno je pojačavanje i produljenje učinaka triazolama. Kada je potrebna istovremena terapija benzodiazepinom u bolesnika koji primaju flukonazol, potrebno je smanjiti dozu benzodiazepina i odgovarajuće praćenje bolesnika smatrati.
Karbamazepin: Flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina, a primijećeno je 30% povećanje razine karbamazepina u serumu. Postoji opasnost od razvoja toksičnog učinka karbamazepina. Ovisno o mjerenjima i / ili učinku koncentracija, mogu biti potrebne prilagodbe doze karbamazepina.
Blokatori kalcijevih kanala: Neki blokatori kalcijevih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metaboliziraju se pomoću CYP3A4. Flukonazol može povećati sustavnu izloženost blokatorima kalcijevih kanala. Preporučuje se često praćenje nuspojava.
Celekoksib: Tijekom istodobnog liječenja flukonazolom (200 mg / dan) i celekoksibom (200 mg), Cmax i AUC celekoksiba povećali su se za 68% odnosno 134% .U kombinaciji s flukonazolom, doza celekoksiba.
Ciklofosfamid: Istodobno liječenje ciklofosfamidom i flukonazolom dovodi do povećanja bilirubina u serumu i kreatinina u serumu. Dva lijeka mogu se koristiti u kombinaciji, pod uvjetom da se uzme u obzir rizik koji proizlazi iz povećanja razine bilirubina i kreatinina u serumu.
FentanilZabilježen je smrtonosni slučaj intoksikacije fentanilom zbog moguće interakcije između fentanila i flukonazola. Osim toga, utvrđeno je da flukonazol značajno odgađa eliminaciju fentanila u zdravih dobrovoljaca. Visoke koncentracije fentanila mogu dovesti do depresije disanja. Bolesnike treba pažljivo pratiti zbog mogućeg rizika od respiratorne depresije. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze fentanila.
Inhibitori HMG-CoA reduktaze: Rizik od miopatije i rabdomiolize povećava se pri istodobnoj primjeni flukonazola s inhibitorima reduktaze HMG-CoA metabolizirane CYP3A4, poput atorvastatina i simvastatina, ili CYP2C9, poput fluvastatina. Ako je potrebna istodobna primjena, bolesnika treba nadzirati jer se mogu pojaviti simptomi miopatije i rabdomiolize, a potrebno je pratiti i kreatinin kinazu. Primjenu inhibitora HMG-CoA reduktaze treba prekinuti ako se ustanovi značajno povećanje kreatinin kinaze ili ako se dijagnosticira ili sumnja na miopatiju ili rabdiomiolizu.
Imunosupresivi (npr. Ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):
Ciklosporin: Flukonazol značajno povećava koncentraciju i AUC ciklosporina Do povećanja AUC ciklosporina za 1,8 došlo je tijekom istodobnog liječenja flukonazolom 200 mg / dan i ciklosporinom (2,7 mg / kg / dan). Dva lijeka mogu se koristiti u kombinaciji, smanjujući dozu ciklosporina na temelju koncentracije samog ciklosporina.
Everolimus: Iako nema dostupnih studija in vivo ili in vitro, flukonazol može povisiti koncentraciju everolimusa u serumu inhibicijom CYP3A4.
Sirolimus: Flukonazol povećava koncentraciju sirolimusa u plazmi, vjerojatno inhibirajući metabolizam sirolimusa putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Dva lijeka mogu se koristiti u kombinaciji s prilagodbom doze sirolimusa, na temelju analiza učinka / koncentracije.
Takrolimus: Flukonazol može povećati serumsku koncentraciju oralno primijenjenog takrolimusa do 5 puta zbog inhibicije metabolizma takrolimusa putem CYP3A4 u crijevima. Nisu pronađene značajne farmakokinetičke promjene pri intravenoznoj primjeni takrolimusa. Povišenje razine takrolimusa povezano je s nefrotoksičnošću. Dozu oralno primijenjenog takrolimusa treba smanjiti na temelju koncentracija samog takrolimusa.
Losartan: Flukonazol inhibira metabolizam losartana u njegov aktivni metabolit (E-31 74), koji je u osnovi većine aktivnosti antagonista receptora angiotenzina II do kojih dolazi tijekom liječenja losartanom. Bolesnike treba stalno pratiti zbog krvnog tlaka.
Metadon: Flukonazol može povećati serumske koncentracije metadona. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze metadona.
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID): Cmax i AUC flurbiprofena povećane su za 23% odnosno 81%, kada se primjenjuju u kombinaciji s flukonazolom, u usporedbi s davanjem samo flurbiprofena. Slično, Cmax i "AUC" farmakološki aktivnog izomera [S - (+) - ibuprofen] porasle su za 15% odnosno 82%, kada se flukonazol primjenjivao u kombinaciji s racemičnim ibuprofenom (400 mg) u usporedbi s primjenom sam racemični ibuprofen.
Iako nisu provedena posebna istraživanja, flukonazol može povećati sistemsku izloženost drugih NSAID-a koji se metaboliziraju pomoću CYP2C9 (npr. Naproksena, lomoksikama, meloksikama, diklofenaka). Preporučuje se često praćenje nuspojava i toksičnosti povezane s NSAR.
Možda će biti potrebno prilagoditi dozu NSAIL -a.
Fenitoin: Flukonazol inhibira jetreni metabolizam fenitoina. Ponovljena istodobna primjena flukonazola u dozi od 200 mg i fenitoina u dozi od 250 mg uzrokovala je 75% povećanje AUC24 fenitoina i 128% Cmin. U slučaju istodobne primjene, potrebno je pratiti koncentracije fenitoina u serumu kako bi se izbjegla toksičnost fenitoina.
Prednizon: Zabilježen je slučaj pacijenta s transplantiranom jetrom na prednizonu koji je razvio akutnu adrenokortikalnu insuficijenciju nakon prestanka tromjesečne terapije flukonazolom. CYP3A4, što je dovelo do povećanog metabolizma prednizona. Bolesnike koji su na dugotrajnom liječenju flukonazolom i prednizonom potrebno je pažljivo pratiti prati se moguća adrenokortikalna insuficijencija nakon prestanka uzimanja flukonazola.
Rifabutin: Flukonazol povećava serumske koncentracije rifabutina, što rezultira povećanjem AUC rifabutina do 80%. Prijavljeni su slučajevi uveitisa u bolesnika koji su istodobno primali flukonazol i rifabutin. Stoga se simptomi toksičnosti rifabutina moraju uzeti u obzir pri kombiniranom liječenju.
Sakvinavir: Flukonazol povećava AUC i Cmax sakvinavira za približno 50% odnosno 55%, zbog inhibicije metabolizma saquinavira u jetri pomoću CYP3A4 i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa sakvinavirom / ritonavirom nije proučavana i može biti izraženija. Možda će biti potrebno prilagoditi dozu sakvinavira.
Sulfonilureje: Flukonazol primijenjen kod zdravih dobrovoljaca rezultirao je produljenjem poluživota istodobno primijenjenih oralno davanih suponilureja (klorpropamid, glibenklamid, glipizid i tolbutamid). Tijekom istodobne primjene, često praćenje razine glukoze u krvi i "odgovarajuće smanjenje sulfonilureje" doziranje.
Teofilin: U studiji interakcija kontroliranih placebom, primjena 200 mg flukonazola tijekom 14 dana rezultirala je smanjenjem srednjeg klirensa teofilina u plazmi za 18%. Bolesnike koji se liječe visokim dozama teofilina ili koji imaju povećan rizik od epizoda toksičnosti uzrokovane teofilinom treba pomno pratiti zbog znakova toksičnosti teofilina pri istodobnom uzimanju flukonazola, a terapiju treba prilagoditi ako se takvi znakovi jave.
Vinka alkaloidi: Iako nisu provedena posebna istraživanja, flukonazol može povećati razinu alkaloida vinke u plazmi (npr. Vinkristin i vinblastin), što rezultira neurotoksičnošću, što je moguće zbog inhibitornog učinka na CYP3A4.
Vitamin A: U prijavljenom slučaju u bolesnika na istodobnoj terapiji potpuno trans-retinoičnom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, razvili su se neželjeni učinci na središnji živčani sustav u obliku pseudotumor cerebri, koja su nestala nakon prestanka liječenja flukonazolom. Dva lijeka mogu se koristiti u kombinaciji, ali treba uzeti u obzir učestalost nuspojava povezanih s središnjim živčanim sustavom.
Vorikonazol: (Inhibitori CYP2C9 i CYP3A4): Istodobna primjena oralnog vorikonazola (400 mg Q12h 1 dan, zatim 200 mg Q12h 2,5 dana) i oralnog flukonazola (400 mg prvog dana, zatim 200 mg Q24h 4 dana) u 8 zdravi muškarci rezultirali su povećanjem Cmax i AUC vorikonazola u prosjeku za 57% (90% CI: 20%, 107%) odnosno 79% (90% CI: 40%, 128%). Nije definirano koje bi smanjenje doze i / ili učestalosti vorikonazola i flukonazola uklonilo ovaj učinak. Ako se vorikonazol koristi uzastopno nakon flukonazola, preporučuje se praćenje nuspojava povezanih s vorikonazolom.
Zidovudin: Flukonazol povećava Cmax i AUC zidovudina za 84% i
74%, zbog smanjenja klirensa zidovudina za približno 45%. Slično, poluživot zidovudina produljen je za približno 128% nakon istodobne primjene s flukonazolom. Bolesnike koji primaju ovu istodobnu terapiju potrebno je pratiti zbog moguće pojave nuspojava povezanih sa zidovudinom. Mogućnost smanjenja doza zidovudina.
Azitromicin: Otvoreno, randomizirano, unakrsno ispitivanje s tri ruke na 18 zdravih dobrovoljaca utvrdilo je učinke jedne oralne doze od 1200 mg azitromicina na farmakokinetiku pojedinačne oralne doze od 800 mg flukonazola, kao i učinke flukonazola na farmakokinetiku. Nije bilo značajne farmakokinetičke interakcije između flukonazola i azitromicina.
Oralni kontraceptivi: Provedena su dva farmakokinetička ispitivanja s kombiniranom terapijom s oralnim kontraceptivima u kombinaciji s više doza flukonazola. Nema značajnih učinaka na razine dva hormona pacijenata koji su primali 50 mg flukonazola, dok je AUC etinilestradiola i levonorgestrela u skupini koja je uzimala flukonazol 200 mg / dan pokazala povećanje od 40% odnosno 24%. više doza flukonazola u ovim dozama ne mijenja učinkovitost kombinirane oralne kontracepcijske terapije.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci od nekoliko stotina trudnica liječenih standardnim dozama flukonazola (prvo tromjesečje nisu pokazale fetalne nuspojave. U dojenčadi čije su majke primale visoku dozu flukonazola (400-800 mg / dan) zbog kokcidioidomikoze u razdoblju od ≥3 mjeseca, Zabilježene su više kongenitalnih anomalija (uključujući brahicefaliju, aurikularnu displaziju, divovski prednji fontanel, zakrivljenost femura i radiohumeralnu sinostozu). to je jasno.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Flukonazol u standardnim dozama i u kratkim razdobljima liječenja ne smije se koristiti tijekom trudnoće, osim ako je to krajnje potrebno.
Flukonazol u visokim dozama i / ili tijekom duljih razdoblja liječenja smije se koristiti tijekom trudnoće samo za infekcije opasne po život.
Vrijeme za hranjenje
Flukonazol prelazi u majčino mlijeko i doseže koncentracije ispod razine u plazmi. Dojenje se može nastaviti nakon primjene standardne pojedinačne doze flukonazola od 200 mg ili manje.Dojenje se ne preporučuje nakon ponovljene uporabe ili nakon velikih doza flukonazola.
Plodnost
Flukonazol nije utjecao na plodnost mužjaka ili ženke štakora (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja utjecaja ZOLODER -a na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pacijente treba upozoriti da se tijekom terapije ZOLODER -om povremeno mogu javiti omaglica ili konvulzije (vidjeti dio 4.8) te da ne smiju upravljati vozilima ili strojevima ako se javi bilo koji od ovih simptoma.
04.8 Nuspojave
Najčešće prijavljene nuspojave (> 1/10) su glavobolja, bol u trbuhu, proljev, mučnina, povraćanje, povišena alanin aminostransferaza, povišena aspartat aminotransferaza, povišena alkalna fosfataza i osip.
Tijekom liječenja flukonazolom opažene su i prijavljene sljedeće nuspojave, sa sljedećom učestalošću: vrlo česte (≥1 / 10); česte (≥1 / 100,
Pedijatrijska populacija
Vrsta i učestalost nuspojava i laboratorijske promjene uočene u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, s izuzetkom indikacija za genitalnu kandidijazu, usporedive su s onima uočenim u odraslih.
04.9 Predoziranje
Bilo je izvješća o predoziranju ZOLODER -om, a zabilježene su i popratne halucinacije i paranoično ponašanje.
U slučaju slučajnog predoziranja može biti potrebno simptomatsko liječenje (uz "odgovarajuću potpornu terapiju i moguće ispiranje želuca).
Flukonazol se uglavnom izlučuje urinom; prisilna diureza vjerojatno povećava brzinu eliminacije. Trosatna hemodijaliza smanjuje razinu u plazmi za približno 50%.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
ATC klasifikacija
Farmakoterapijska skupina: Protugljivični lijekovi za sustavnu primjenu, derivati triazola, ATC oznaka: J02AC01.
Mehanizam djelovanja
Flukonazol je triazolni antimikotik. Njegov glavni mehanizam djelovanja je inhibicija demetilacije 14 alfa-lanosterola posredovane gljivičnim citokromom P-450, što je bitan korak u biosintezi gljivičnog ergosterola.
Nakupljanje 14 alfa-metil-sterola povezano je s posljedičnim gubitkom ergosterola u staničnoj membrani gljivica i moglo bi biti temelj protugljivičnog djelovanja flukonazola.
Bilo je evidentno da je flukonazol selektivniji za gljivične enzime citokrom P-450 nego za različite enzimske sustave citokroma P-450 sisavaca.
Pokazano je da flukonazol od 50 mg / dan primijenjen do 28 dana ne mijenja koncentraciju testosterona u plazmi kod muškaraca, kao ni koncentraciju steroida u žena u reproduktivnoj dobi.Flukonazol primijenjen u dozama od 200 do 400 mg dnevno nije imao klinički značajan učinak na razinu endogenih steroida ili odgovor na stimulaciju ACTH u zdravih muškaraca dobrovoljaca. Studije interakcija s antipirinom pokazuju da 50 mg flukonazola u jednoj ili više doza ne mijenja njegov metabolizam.
Osjetljivost in vitro
In vitro, flukonazol pokazuje antifungalno djelovanje protiv većine vrsta Candida klinički češće (uključujući C. albicans, C. parapsiloza, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje "širok raspon osjetljivosti, dok C. krusei otporan je na flukonazol.
Flukonazol također pokazuje aktivnost in vitro do Cryptococcus neoformans I Cryptococcus gattoi a također i prema endemskim kvascima Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma kapsulatum I Paracoccidioides brasiliensis.
Farmakokinetički / farmakodinamički odnos (PK / PD)
U studijama na životinjama postoji korelacija između vrijednosti MIC -a i učinkovitosti u odnosu na eksperimentalne mikoze zbog vrste Candida. U kliničkim ispitivanjima postoji gotovo 1: 1 linearni odnos između AUC -a i doze flukonazola. Postoji i izravan, iako nesavršen, odnos između AUC -a ili doze i učinkovitog kliničkog odgovora na liječenje oralne kandidijaze i, u manjoj mjeri, kandidemija. Slično, izlječenje je manje vjerojatno za infekcije uzrokovane sojevima s većom MIC flukonazola.
Otporni mehanizmi
The Candida spp razvili su neke mehanizme rezistencije na azolne antimikotike. Poznato je da gljivični sojevi koji su razvili jedan ili više ovih mehanizama rezistencije pokazuju povišene MIC do flukonazola, što ima negativan utjecaj na učinkovitost. in vivo i na kliničkoj razini.
Bilo je izvješća o superinfekcijama s vrstama iz Candida osim C. albicans, koji su često inherentno neosjetljivi na flukonazol (npr. Candida krusei). U tim slučajevima može biti potrebna alternativna antifungalna terapija.
Točke prekida (EUCAST)
Na temelju analize PK / PD podataka, osjetljivost in vitro i klinički odgovor, "EUCAST-AFST (Europski odbor za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne tvari-pododbor za
Antifungal Susceptibility Testing) utvrđene su točke loma flukonazola za vrste iz Candida (EUCAST Flukonazol racionalni dokument -verzija 2).
Oni su podijeljeni na prekidne točke koje nisu povezane s vrstama, a koje su određene uglavnom na temelju podataka PK / PD i neovisne su o MIC-distribuciji pojedinih vrsta, te graničnim prijelomima vezanim za vrste, za vrste koje su najčešće povezane s infekcijama u " Točke prekida prikazane su u donjoj tablici:
S = osjetljivo,
R = Otporan
A. = Prijelomne točke koje nisu povezane s vrstama određene su uglavnom na temelju PK / PD podataka i neovisne su o MIC distribuciji pojedinih vrsta. Koriste se samo za organizme koji nemaju određene točke prekida.
- = Test osjetljivosti se ne preporučuje jer terapija lijekovima nije najprikladnija za ovu vrstu.
IE = Nema dovoljno dokaza da je terapija lijekovima prikladna za ovu vrstu.
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Farmakokinetička svojstva flukonazola slična su i za intravenoznu i za oralnu primjenu.
Apsorpcija
Daje se usmeno, i! Flukonazol se dobro apsorbira, pri čemu su razine u plazmi (i sistemska bioraspoloživost) veće od 90% razina postignutih nakon intravenozne primjene.
Istodobna konzumacija hrane ne utječe na oralnu apsorpciju. Vrhunske koncentracije u plazmi postižu se nakon razdoblja između 30 i 90 minuta.
Koncentracije u plazmi proporcionalne su primijenjenim dozama.
90% razine stacionarno stanje postiže se nakon 4 ili 5 dana ponovljenog doziranja jednom dnevno. Primjena opterećujuće doze (1. dana) jednake dvostrukoj normalnoj dnevnoj dozi omogućuje da razine u plazmi dosegnu gotovo 90% razine stacionarno stanje već 2. dan.
Distribucija
Prividni volumen distribucije usporediv je s ukupnom količinom vode u tijelu. Vezanje na proteine plazme je nisko (11-12%).
Flukonazol ima dobru penetraciju u sve proučavane organske tekućine. Razine flukonazola u slini i ispljuvku slične su razinama u plazmi.U bolesnika s gljivičnim meningitisom razine flukonazola u cerebrospinalnoj tekućini su približno 1,80% odgovarajućih razina u plazmi.
Visoke koncentracije flukonazola u koži, iznad koncentracija u serumu, postižu se u stratum corneumu, na razini epidermisa i dermisa i znojnih žlijezda. Flukonazol se nakuplja u stratum corneumu. Nakon primjene doze od 50 mg dnevno 12 dana otkrivena je koncentracija flukonazola od 73 mcg / g i 7 dana nakon prekida
od razine lijeka razina lijeka je i dalje bila jednaka 5,8 mcg / g. Nakon primjene tjedne doze od 150 mg, koncentracija flukonazola u stratum corneumu 7. dana terapije bila je 23,4 mcg / g, a 7 dana nakon druge doze razine su i dalje bile 7,1 mcg / g.
Nakon 4 mjeseca jednom tjedno, 150 mg flukonazola, koncentracija flukonazola bila je 4,05 mcg / g u zdravim noktima i 1,8 mcg / g u bolesnim noktima. Nadalje, flukonazol je još uvijek bio dostupan u uzorcima noktiju 6 mjeseci nakon završetka terapije.
Biotransformacija
Flukonazol se metabolizira samo u manjoj mjeri. Od radioaktivne doze, samo 11% se izlučuje u modificiranom obliku urinom. Flukonazol je selektivni inhibitor izoenzina CYP2C9 i CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Flukonazol je također inhibitor izoenzima CYP2CI9.
Izlučivanje
Poluvrijeme eliminacije flukonazola u plazmi je približno 30 sati. Primarni način eliminacije je bubrežni: približno 1 "80% primijenjene doze nalazi se nepromijenjeno u urinu. Trajanje flukonazola proporcionalno je onom kreatinina. Nema dokaza o cirkulirajućim metabolitima.
Dugo poluvrijeme eliminacije iz plazme čini osnovu terapije jednom dozom za kandidijazu rodnice, jednom dnevno i jednom tjedno za druge indikacije.
Farmakokinetika kod oštećenja bubrega
U bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom (GFR)
Stoga je potrebno smanjenje doze. Flukonazol se uklanja hemodijalizom i, u manjoj mjeri, peritonealnom dijalizom. Nakon tročasovne hemodijalize, približno 50% flukonazola se izlučuje iz krvi.
Farmakokinetika u djece
Farmakokinetički podaci procijenjeni su u 113 pedijatrijskih pacijenata iz 5 studija: 2 studije pojedinačne doze, 2 studije s više doza i jedna studija prerano rođene novorođenčadi. Podaci iz prve studije nisu se mogli protumačiti zbog promjena u tekstu tijekom studije. Dodatni podaci dolaze iz studije suosjećajne uporabe.
Nakon primjene flukonazola u dozama od 2-8 mg / kg djeci u dobi od 9 mjeseci do 15 godina, primijećena je AUC od približno 38 mcg • h / ml za doze od 1 mg / kg. Prosječno poluvrijeme eliminacije flukonazola u plazmi kretalo se od 15 do 18 sati, a volumen distribucije nakon primjene više doza bio je približno 880 ml / kg. Nakon jednokratne primjene, približno 24 sata, primijećeno je veće poluvrijeme eliminacije iz plazme. usporediv je s poluvrijeme eliminacije flukonazola u plazmi nakon jednokratne intravenske primjene od 3 mg / kg djece od 11 dana do 11 mjeseci. Volumen distribucije u ovoj dobnoj skupini bio je približno 950 ml / kg.
Iskustvo s flukonazolom u novorođenčadi ograničeno je na farmakokinetičke studije kod nedonoščadi. Za 12 nedonoščadi s gestacijskom dobi od približno 28 tjedana, srednja dob prve doze bila je 24 sata (raspon 9-36 sati), a prosječna porođajna težina 0,9 kg (raspon 0,75-1,10 kg). Sedam pacijenata završilo je protokol; maksimalno pet intravenoznih doza od 6 mg / kg flukonazola davano je svaka 72 sata. Prvog dana prosječni poluživot bio je 74 sata (raspon 44-185), a zatim se sedmog dana smanjio na prosječnu vrijednost od 53 sata (raspon 30-131), sve dok nije dosegao, trinaesti dan , vrijednost od 47 sati (raspon 27-68). Prvog dana površina ispod krivulje (mcg. h / ml) bila je 271 (raspon 173-385), da bi se zatim sedmi dan povećala do vrijednost vrijednosti 490 (raspon 292-734) i umjesto toga se trinaesti dan smanjuje na srednju vrijednost 360 (raspon 167-566). Prvog dana volumen distribucije (ml / kg) iznosio je 1183 (raspon 1070-1470), a zatim se povećavao s vremenom kako bi sedmog dana dosegao srednju vrijednost od 1184 (raspon 510-2130), a 1328 ( raspon 1040-1680) trinaesti dan.
Farmakokinetika u starijih osoba
Farmakokinetičko ispitivanje provedeno je kod 22 ispitanika, u dobi od 65 godina i starijih, koji su dobili jednu oralnu dozu od 50 mg flukonazola. Deset od tih ispitanika istovremeno je primalo diuretike. Cmax od 1,54 mcg / mL zabilježen je 1,3 sata nakon doziranja. Prosječna AUC iznosila je 76,4 ± 20,3 mcg • h / mL, a prosječni poluživot bio je 46,2 sata. Vrijednosti ovih farmakokinetičkih parametara veće su od sličnih vrijednosti prijavljenih za zdrave mlade dobrovoljce. Istodobna primjena diuretika nije značajno promijenila AUC ili Cmax. Nadalje, postojanje kreatinina (74 ml / min), postotak lijeka koji se nalazi nepromijenjen u urinu (0-24 sata, 22%) i procjene bubrežnog c1.1 flukonazola (0,124) ml / min / kg) za starije osobe bile su općenito niže od onih za mlađe dobrovoljce.
Stoga se čini da je promijenjeno ponašanje flukonazola u organizmu starijih pacijenata povezano sa smanjenom bubrežnom funkcijom karakterističnom za ovu skupinu pacijenata.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Učinci u pretkliničkim studijama opaženi su samo pri izloženosti za koju se smatra da je znatno iznad maksimalne razine izloženosti ljudi, što ukazuje na malu važnost za kliničku uporabu.
Karcinogeneza
Flukonazol nije pokazao kancerogeni potencijal kod miševa i štakora koji su se oralno liječili 24 mjeseca u dozama od 2,5, 5 ili 10 mg / kg / dan (približno 2-7 puta veća od preporučene ljudske doze). U mužjaka štakora liječenih s 5 i 10 mg / kg / dan pronađena je povećana incidencija hepatocelularnih adenoma.
Poremećena plodnost
Flukonazol nije utjecao na plodnost mužjaka ili ženke štakora liječenih oralno dnevnim dozama od 5,10-020 mg / kg ili parenteralnim dozama od 5, 25 ili 75 mg / kg.
Nije bilo učinaka na fetus u dozama od 5 ili 10 mg / kg; u dozama jednakim ili većim od 25 i 50 mg / kg, uočeno je povećanje anatomskih varijanti fetusa (prekobrojna rebra, proširenje bubrežne zdjelice) i kašnjenje okoštavanja.U dozama u rasponu od 80 mg / kg do 320 mg / kg c "došlo je do povećanja embrioletnosti kod štakora, a fetalne abnormalnosti uključivale su valovita rebra, rascjep nepca i abnormalnosti okoštanja kraniofacijalne strane."
Početak poroda blago je odgođen s oralnim dozama od 20 mg / kg, a distocija i produljenje poroda primijećeni su kod nekih trudnih štakora pri dozi od 20 mg / kg i 40 mg / kg intravenozno.
Poremećaji porođaja bili su praćeni blagim povećanjem broja mrtvorođenih i smanjenjem preživljavanja novorođenčadi u tim dozama. Učinci na porođaj u štakora u skladu su sa svojstvima smanjenja estrogena specifičnih za vrstu izazvanim visokim dozama flukonazola. Nije došlo do takvog hormonskog poremećaja u žena koje su primale terapiju flukonazolom (vidjeti dio 5.1).
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Sadržaj kapsule:
Laktoza monohidrat
Predželatinizirani škrob
Bezvodni koloidni silicijev dioksid
Magnezijev stearat
Natrijev lauril sulfat
Kapsula:
žele
titanov dioksid (E 171)
žuti željezov oksid (E 172) (samo u kapsulama od 100 mg).
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
ZOLODER 100 mg kapsule: PVC / Al blister koji sadrži 10 kapsula
ZOLODER 150 mg kapsule: PVC / Al blister koji sadrži 2 kapsule
ZOLODER 200 mg kapsule: PVC / Al blister koji sadrži 7 kapsula
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Neiskorišteni lijek i otpad dobiven iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
EFFIK ITALIA S.p.A Via Lincoln 7 / A 20092 Cinisello Balsamo, Milano
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
ZOLODER 100 mg tvrde kapsule: AIC n. 037662018
ZOLODER 150 mg tvrde kapsule: AIC n. 037662020
ZOLODER 200 mg tvrde kapsule: AIC n. 037662032
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
18. travnja 2008
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
7. listopada 2012