Aktivni sastojci: Fingolimod
GILENYA 0,5 mg tvrde kapsule
Indikacije Zašto se koristi Gilenya? Čemu služi?
Što je Gilenya
Aktivni sastojak lijeka Gilenya je fingolimod.
Čemu služi Gilenya
Gilenya se koristi u odraslih za liječenje recidivno-remitentne multiple skleroze (MS), osobito kod:
Pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju liječenjem MS -om.
ili
Bolesnici s teškim MS -om koji se brzo razvija.
Gilenya ne liječi MS, ali pomaže smanjiti broj recidiva i usporiti napredovanje tjelesnog invaliditeta uzrokovanog MS -om.
Što je multipla skleroza
MS je kronična bolest koja utječe na središnji živčani sustav (CNS), koji uključuje mozak i leđnu moždinu. U MS -u, upala uništava zaštitnu ovojnicu (zvanu mijelin) koja oblaže živce u CNS -u i sprječava živce da funkcioniraju kako bi trebali. Taj se proces naziva demijelinizacija.
Relaps-remitentni MS karakteriziraju ponavljajući napadi (relapsi) neuroloških simptoma koji odražavaju upalno stanje središnjeg živčanog sustava. Simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično uključuju poteškoće pri hodanju, ukočenost, smetnje vida ili ravnoteže. Simptomi recidiva mogu potpuno nestati nakon završetka relapsa, ali neke pritužbe mogu potrajati.
Kako Gilenya radi
Gilenya pomaže u zaštiti živčanog sustava od napada imunološkog sustava smanjujući sposobnost nekih bijelih krvnih stanica (limfocita) da slobodno cirkuliraju unutar tijela i sprječava ih da dospije u mozak i leđnu moždinu. To ograničava oštećenja živaca uzrokovana MS -om.
Kontraindikacije Kada se Gilenya ne smije koristiti
Nemojte uzimati Gilenyu
- ako imate smanjeni imunološki odgovor (zbog sindroma imunodeficijencije, bolesti ili lijekova koji smanjuju imunološki sustav).
- ako imate tešku infekciju u tijeku ili kroničnu infekciju poput hepatitisa ili tuberkuloze.
- ako imate aktivan karcinom (osim ako se radi o vrsti raka kože koji se naziva karcinom kože bazalnih stanica).
- ako imate teške probleme s jetrom.
- ako ste alergični na fingolimod ili neki drugi sastojak ovog lijeka.
Ako se bilo što od navedenog odnosi na vas, obavijestite svog liječnika prije nego uzmete Gilenyu.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Gilenyu
Prije uzimanja lijeka Gilenya razgovarajte sa svojim liječnikom:
- ako imate nepravilan, nenormalan rad srca.
- ako osjetite simptome niskog otkucaja srca (npr. omaglicu, mučninu ili lupanje srca).
- ako imate bilo kakvih srčanih problema, začepljenja krvnih žila u srcu, u prošlosti ste imali srčani udar ili zastoj srca ili imate anginu.
- ako ste u prošlosti imali moždani udar.
- ako patite od zatajenja srca.
- ako imate ozbiljne probleme s disanjem tijekom spavanja (teška apneja za vrijeme spavanja).
- ako vam je rečeno da imate abnormalni EKG.
- ako uzimate ili ste nedavno uzimali lijekove za nepravilan rad srca, poput kinidina, disopiramida, amiodarona ili sotalola.
- ako uzimate ili ste nedavno uzimali lijekove koji usporavaju rad srca (poput beta blokatora, verapamila, diltiazema ili ivabradina, digoksina, lijekova protiv koholinesteraze ili pilokarpina).
- ako ste ikada imali epizode iznenadnog gubitka svijesti ili nesvjestice (sinkopa).
- ako se namjeravate cijepiti.
- ako nikada niste imali vodene kozice.
- ako imate ili ste imali smetnje vida ili druge znakove oticanja u području središnjeg vida (makula) na stražnjoj strani oka (stanje poznato kao makularni edem, vidi dolje), ako ste imali ili ste imali "upalu ili" infekcija oka (uveitis) ili ako imate dijabetes (koji može uzrokovati probleme s očima).
- ako imate problema s jetrom.
- ako imate visok krvni tlak koji se ne može kontrolirati lijekovima.
- ako imate teške plućne probleme ili ako kašljate zbog pušenja.
Ako se bilo što od navedenog odnosi na vas, obavijestite svog liječnika prije nego uzmete Gilenyu.
Usporen rad srca (bradikardija) i nepravilan rad srca: Na početku liječenja lijek Gilenya uzrokuje usporavanje otkucaja srca. Kao rezultat toga možete osjetiti omaglicu ili umor, svijest o otkucajima srca ili pad krvnog tlaka. Izražen, obratite se liječniku, jer će vam možda trebati hitno liječenje. Gilenya također može uzrokovati nepravilan rad srca, osobito nakon prve doze. Nepravilan rad srca obično se vraća u normalu za manje od jednog dana. Usporen rad srca obično se vraća u normalu u roku od mjesec dana.
Vaš liječnik će vas zamoliti da ostanete u klinici ili bolnici najmanje 6 sati nakon primjene prve doze lijeka Gilenya, tijekom koje će vam se u svakom trenutku mjeriti puls i krvni tlak: na ovaj način mogu se poduzeti odgovarajuće mjere u slučaju da nuspojava koje se javljaju na početku liječenja. Morate imati na raspolaganju elektrokardiogram prije prve doze lijeka Gilenya i na kraju 6 sati praćenja. Vaš liječnik može tijekom tog razdoblja kontinuirano provjeravati vaš elektrokardiogram. Ako nakon 6 sati sat, vaš broj otkucaja srca je vrlo nizak ili se smanjuje, ili ako vaš EKG pokazuje abnormalnosti, možda ćete morati biti promatrani dulje (barem još 2 sata, a možda i do sljedećeg jutra), dok se ti problemi ne riješe. isto se može dogoditi ako ponovno uzme G ilenya nakon prekida liječenja, ovisno o tome koliko je dugo trajao prekid i koliko ste dugo uzimali Gilenyu prije prekida.
Ako imate ili imate rizik od nepravilnog ili abnormalnog otkucaja srca, ako vam je EKG nenormalan ili ako imate srčanu bolest ili zatajenje srca, Gilenya možda nije prikladna za vas.
Ako ste ikada imali epizode iznenadnog gubitka svijesti ili smanjene brzine otkucaja srca, Gilenya možda nije prikladna za vas. Posjetit će vas kardiolog (specijalist za srce) koji će vas savjetovati kako započeti liječenje Gilenyom, uključujući praćenje do sljedećeg jutra.
Ako uzimate lijekove koji mogu uzrokovati smanjenje otkucaja srca, Gilenya možda nije prikladan za vas. Posjetit će vas kardiolog koji će procijeniti možete li kao alternativu uzimati lijekove koji ne smanjuju broj otkucaja srca i koji vam omogućuju početak liječenja lijekom Gilenya. Ako ova promjena terapije nije moguća, vaš kardiolog će vas savjetovati kako započeti liječenje lijekom Gilenya, uključujući praćenje do sljedećeg jutra.
Ako nikada niste imali vodene kozice: Ako nikada niste imali vodene kozice, liječnik će provjeriti vaš imunitet na virus koji ga uzrokuje (virus varicella zoster). Ako niste zaštićeni od virusa, možda će vam trebati cijepljenje prije početka liječenja lijekom Gilenya. Ako se to dogodi, vaš će liječnik odgoditi početak liječenja lijekom Gilenya za najviše mjesec dana nakon završetka cijelog tečaja cijepljenja.
Infekcije: Gilenya smanjuje broj bijelih krvnih stanica (osobito limfocita). Bijela krvna zrnca bore se protiv infekcija. Tijekom uzimanja lijeka Gilenya (i do 2 mjeseca nakon prestanka liječenja) možete lakše dobiti infekcije. Bilo koja postojeća infekcija mogla bi se pogoršati. Infekcije mogu biti ozbiljne i opasne po život. Ako mislite da imate infekciju, ako imate povišenu temperaturu, ako imate simptome gripe ili ako imate glavobolju popraćenu ukočenim vratom, osjetljivošću na svjetlo, mučninom i / ili zbunjenošću (to mogu biti simptomi meningitisa), obratite se svom doktor odmah ..
Makularni edem: Prije početka liječenja lijekom Gilenya, ako imate ili ste imali smetnje vida ili druge znakove oticanja u području središnjeg vida (makula) na stražnjoj strani oka, ako imate ili ste imali "upalu ili" infekciju oka (uveitis) ili ako imate dijabetes, liječnik će vas možda zatražiti pregled oka.
Vaš će liječnik možda zatražiti pregled očiju 3-4 mjeseca nakon početka liječenja lijekom Gilenya.
Makula je malo područje mrežnice smješteno u stražnjem dijelu oka koje vam omogućuje da jasno i oštro vidite oblike, boje i detalje. Gilenya može uzrokovati oticanje makule, stanje poznato kao makularni edem. dolazi do oticanja.obično u prva 4 mjeseca liječenja Gilenyom.
Makularni edem vjerojatnije će se pojaviti ako imate dijabetes ili ste imali "upalu oka" koja se zove uveitis. U tim će vas slučajevima liječnik htjeti redovito pregledavati radi otkrivanja prvih znakova makularnog edema.
Ako ste patili od edema makule, razgovarajte sa svojim liječnikom prije ponovnog početka liječenja lijekom Gilenya.
Makularni edem može uzrokovati neke od vizualnih simptoma (optički neuritis) koji se javljaju i tijekom napada MS -a. U početnoj fazi možda neće biti simptoma. Obavezno obavijestite svog liječnika o svim promjenama vida. Vaš će vas liječnik možda zatražiti da ih uputite podvrgnuti pregledu oka, osobito ako:
- središnje područje gledanja nije fokusirano ili ima sjene;
- slijepa pjega se razvija u središnjem vidnom području;
- imaju problema s razlikovanjem boja ili finih detalja.
Testovi jetre: Ako imate teške probleme s jetrom, ne smijete uzimati Gilenyu. Liječenje lijekom Gilenya može utjecati na rad vaše jetre. Vjerojatno nećete primijetiti nikakve simptome, ali ako primijetite žutilo kože ili bjeloočnica, abnormalno tamni urin ili neobjašnjivu mučninu i povraćanje, odmah obavijestite svog liječnika.
Ako dobijete bilo koji od ovih simptoma nakon početka liječenja lijekom Gilenya, odmah obavijestite svog liječnika.
Tijekom prvih dvanaest mjeseci liječenja, liječnik će od vas tražiti da napravite krvne pretrage kako biste provjerili funkciju jetre. Ako rezultati ukazuju na problem s jetrom, možda će biti potrebno prekinuti liječenje lijekom Gilenya.
Visokotlačni
Budući da Gilenya uzrokuje blagi porast krvnog tlaka, vaš će liječnik možda redovito kontrolirati vaš krvni tlak. Problemi s plućima Gilenya ima slab učinak na funkciju pluća. U pacijenata s teškim plućnim problemima ili kašljem zbog pušenja, nuspojave se mogu pojaviti lakše.
Krvne slike Željeni učinak liječenja lijekom Gilenya je smanjenje količine bijelih krvnih stanica u krvi. One se obično vraćaju u normalu unutar 2 mjeseca nakon prestanka liječenja. Ako trebate napraviti krvne pretrage, obavijestite svog liječnika da uzimate Gilenyu .
Prije početka liječenja lijekom Gilenya, vaš će liječnik potvrditi je li vaša brojka bijelih krvnih stanica dovoljna i od vas će tražiti da redovno ponavljate mjerenje. Ako nemate dovoljno bijelih krvnih stanica, možda ćete morati prestati uzimati Gilenyu.
Sindrom stražnje reverzibilne encefalopatije (PRES)
Sindrom nazvan stražnja reverzibilna encefalopatija (PRES) rijetko je prijavljivan u bolesnika s multiplom sklerozom liječenih lijekom Gilenya. Simptomi mogu uključivati iznenadnu pojavu jake glavobolje, zbunjenost, napadaje i promjene vida. Obavijestite svog liječnika ako se tijekom liječenja lijekom Gilenya pojavi bilo koji od ovih simptoma.
Primjena u starijih osoba
Iskustvo s lijekom Gilenya u starijih pacijenata starijih od 65 godina je ograničeno. Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku.
Djeca i adolescenti
Gilenya nije namijenjena za uporabu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer nije ispitivana u MS pacijenata mlađih od 18 godina.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Gilenya
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova:
- Lijekovi koji potiskuju ili mijenjaju imunološki sustav, uključujući i druge lijekove koji se koriste za liječenje MS, kao što su interferon beta, glatiramer acetat, natalizumab, mitoksantron, teriflunomid, dimetil fumarat ili alemtuzumab. Ne biste trebali koristiti Gilenyu s ovim lijekovima jer mogu pojačati učinak na imunološki sustav (vidjeti također "Nemojte uzimati Gilenyu").
- Kortikosteroidi, zbog mogućeg aditivnog učinka na imunološki sustav.
- Cjepiva. Ako se trebate cijepiti, prvo pitajte liječnika za savjet. Tijekom i do 2 mjeseca nakon liječenja lijekom Gilenya ne biste trebali primati neke vrste cjepiva (živa atenuirana cjepiva) jer mogu izazvati infekciju koju su trebali spriječiti. Druga cjepiva možda neće djelovati tako dobro kao obično ako se daju u to vrijeme ...
- Lijekovi koji usporavaju rad srca (poput beta-blokatora, poput atenolola). Istodobna primjena lijeka Gilenya s ovim lijekovima mogla bi pojačati učinak na broj otkucaja srca u prvim danima liječenja lijekom Gilenya.
- Lijekovi za nepravilan rad srca, poput kinidina, disopiramida, amiodarona ili sotalola. Vaš liječnik može odlučiti da neće propisati Gilenyu ako uzimate ove vrste lijekova jer mogu pojačati učinak na nepravilan rad srca.
- Ostali lijekovi:
- inhibitori proteaza, antiinfektivni lijekovi poput ketokonazola, azolnih antimikotika, klaritromicina ili telitromicina.
- karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ili gospina trava (potencijalni rizik smanjene učinkovitosti).
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Prije početka liječenja lijekom Gilenya, liječnik će vas možda zatražiti da napravite test trudnoće kako biste bili sigurni da niste trudni. Tijekom uzimanja lijeka Gilenya ili dva mjeseca nakon prestanka liječenja trebali biste izbjegavati trudnoću jer postoji opasnost od oštećenja bebe. Razgovarajte sa svojim liječnikom o pouzdanim metodama kontracepcije koje ćete koristiti tijekom liječenja. S lijekom Gilenya i 2 mjeseca nakon prestanka liječenja .
Ako zatrudnite tijekom uzimanja lijeka Gilenya, prekinite liječenje i odmah obavijestite svog liječnika. Vaš će liječnik s vama odlučiti što je najbolje za vas i vašu bebu.
Nemojte dojiti dok uzimate Gilenyu. Gilenya se izlučuje u majčino mlijeko uz rizik od ozbiljnih nuspojava za novorođenče.
Prije uzimanja bilo kojeg lijeka pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet.
Upravljanje vozilima i strojevima
Liječnik će vam reći dopušta li vam bolest sigurnu vožnju i rad sa strojevima. Ne očekuje se da će Gilenya utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Međutim, na početku liječenja morat ćete ostati u uredu ili bolnici svog liječnika 6 sati nakon uzimanja prve doze lijeka Gilenya. U tom razdoblju može biti oslabljena sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, a potencijalno i nakon toga.
Doziranje i način uporabe Kako koristiti Gilenya: Doziranje
Liječenje lijekom Gilenya nadzirat će liječnik s iskustvom u liječenju multiple skleroze.
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik.
Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku. Doza je jedna kapsula jednom dnevno. Gilenyu uzimajte jednom dnevno s čašom vode. Gilenya se može uzimati sa ili bez hrane.
Uzimanje Gilenye svaki dan u isto vrijeme pomoći će vam da se sjetite kada uzeti lijek.
Nemojte prekoračiti preporučenu dozu.
Vaš liječnik vas može izravno prebaciti s liječenja interferonom beta, glatiramer acetatom ili dimetil fumaratom na Gilenyu ako nema znakova abnormalnosti uzrokovanih prethodnim liječenjem. Vaš će liječnik možda zatražiti da napravite krvne pretrage kako biste isključili te abnormalnosti. Nakon prestanka natalizumaba može biti potrebno pričekati 2-3 mjeseca prije početka liječenja Gilenyom. Za prelazak s teriflunomida, liječnik vam može savjetovati da pričekate određeno vrijeme ili nastavite s ubrzanim postupkom eliminacije. Ako ste liječeni alemtuzumabom, potrebna je pažljiva procjena i razgovor s liječnikom kako biste odlučili je li Gilenya prikladna za vas.
Ako niste sigurni koliko ćete dugo uzimati Gilenyu, pitajte svog liječnika ili ljekarnika.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Gilenye
Ako uzmete više Gilenye nego što je trebalo
Ako ste uzeli previše Gilenya kapsula, odmah obavijestite svog liječnika.
Ako ste zaboravili uzeti Gilenyu
Ako uzimate Gilenyu manje od mjesec dana i zaboravite uzeti cijelu dan 1 dozu, razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego uzmete sljedeću dozu. Vaš liječnik će vas možda odlučiti promatrati prilikom uzimanja sljedeće doze.
Ako uzimate Gilenyu najmanje 1 mjesec i zaboravili ste uzimati lijek dulje od 2 tjedna, razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego uzmete sljedeću dozu. Vaš liječnik će vas možda odlučiti promatrati prilikom uzimanja sljedeće doze. Međutim, ako ste zaboravili uzeti lijek 2 tjedna ili manje, sljedeću dozu možete uzeti prema planu.
Nikada nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.
Ako prestanete uzimati Gilenyu
Nemojte prestati uzimati Gilenyu niti promijeniti dozu bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom.
Gilenya će ostati u tijelu do 2 mjeseca nakon prestanka liječenja. Broj bijelih krvnih stanica (limfocita) tijekom tog vremena može ostati nizak, a nuspojave opisane u ovoj uputi mogu se i dalje pojaviti. Nakon prestanka liječenja lijekom Gilenya možda će biti potrebno pričekati 6-8 tjedana prije početka novog liječenja multiple skleroze.
Ako trebate ponovno započeti liječenje lijekom Gilenya nakon više od 2 tjedna prestanka liječenja, može se ponovno pojaviti učinak na broj otkucaja srca koji se obično javlja na početku liječenja. Bolnica pod nadzorom Nemojte ponovno započeti liječenje lijekom Gilenya nakon što ste je prekinuli dulje od dva tjedna bez savjetovanja s liječnikom liječnik.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku
Nuspojave Koje su nuspojave lijeka Gilenya
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Neke nuspojave mogu biti ili postati ozbiljne
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
- Kašalj sa sluzi, nelagoda u grudima, groznica (znakovi plućnih poremećaja)
- Infekcija virusom herpesa (vatra sv. Ante ili herpes zoster), sa simptomima kao što su mjehurići, peckanje, svrbež ili bol u koži, obično u gornjem dijelu tijela ili na licu. Drugi simptomi mogu biti groznica i slabost u ranim fazama infekcija, praćena utrnulošću, svrbežom ili crvenim mrljama s jakom boli
- Usporen rad srca (bradikardija), nepravilan srčani ritam
Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
- Upala pluća sa simptomima kao što su groznica, kašalj, otežano disanje
- Makularni edem (oticanje u središnjem vidnom području retine na stražnjoj strani oka) sa simptomima kao što su sjene ili slijepe mrlje u središtu vida, zamagljen vid, problemi s razlikovanjem boja ili detalja
Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):
- Sindrom koji se naziva posteriorna reverzibilna encefalopatija. Simptomi mogu uključivati iznenadnu pojavu jake glavobolje, zbunjenost, napadaje i / ili smetnje vida
Izolirani slučajevi:
- Kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije), uključujući kriptokokni meningitis sa simptomima poput glavobolje popraćene ukočenošću vrata, osjetljivošću na svjetlo, mučninom i / ili zbunjenošću.
Ako dobijete bilo koju od ovih nuspojava, odmah obavijestite svog liječnika.
Ostale nuspojave
Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):
- Infekcija virusom gripe sa simptomima poput umora, zimice, grlobolje, bolova u zglobovima ili mišićima, groznice
- Osjećaj pritiska ili boli u obrazima i čelu (sinusitis)
- Glavobolja
- Proljev
- Bol u leđima
- Krvni testovi koji pokazuju veće razine jetrenih enzima
- Kašalj
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
- Lišaj, "gljivična infekcija kože (pityriasis versicolor)
- Vrtoglavica
- Jaka glavobolja često popraćena mučninom, povraćanjem i osjetljivošću na svjetlo (migrena)
- Niska razina bijelih krvnih stanica (limfociti, leukociti)
- Slabost
- Osip na koži sa svrbežom, crvenilom i peckanjem (ekcem)
- Svrab
- Povećana razina masti (triglicerida) u krvi
- Gubitak kose
- Teško disanje
- Depresija
- Zamagljen vid (vidi također odjeljak o "edemu makule" Neke nuspojave mogu biti ili postati ozbiljne))
- Hipertenzija (Gilenya može uzrokovati blagi porast krvnog tlaka)
Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
- Niska razina nekih bijelih krvnih stanica (neutrofila)
- Depresivno raspoloženje
Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):
- Poremećaji krvnih žila
- Poremećaji živčanog sustava
- Rak limfnog sustava (limfom)
Nije poznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):
- Alergijska reakcija i osip na koži
Ako se bilo koja od ovih nuspojava javi ozbiljno, obavijestite svog liječnika.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza „EXP“ / „EXP“. Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Ne čuvati na temperaturi iznad 25ºC.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite lijeka od vlage.
Ne koristite oštećena pakiranja ili pokazuju znakove neovlaštenog rada.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Što Gilenya sadrži
- Aktivni sastojak je fingolimod. Svaka kapsula sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obliku hidroklorida).
- Pomoćni sastojci su: Sadržaj kapsule: magnezijev stearat, manitol Ovojnica kapsule: žuti željezov oksid (E172), titanov dioksid (E171), želatinska tinta: lak (E904), dehidrirani alkohol, izopropil alkohol, butil alkohol, propilen glikol, pročišćena voda , koncentrirana otopina amonijaka, kalijev hidroksid, crni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172), titanov dioksid (E171), dimetikon
Kako Gilenya izgleda i sadržaj pakiranja
Gilenya 0,5 mg tvrde kapsule imaju neprozirno bijelo neprozirno tijelo i duboko žutu neprozirnu kapicu. Crni natpis "FTY0,5mg" ugraviran je na glavi, a dvije žute trake ugravirane su na tijelu.
Gilenya je dostupna u pakiranjima koja sadrže 7, 28 ili 98 kapsula ili u više pakiranjima koja sadrže 84 kapsule (3 pakiranja od 28 kapsula). Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
GILENYA 0,5 mg Tvrdi kapsule
▼ Lijek podliježe dodatnom nadzoru. To će omogućiti brzu identifikaciju novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu. Pogledajte odjeljak 4.8 za informacije o tome kako prijaviti nuspojave.
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tvrda kapsula sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obliku hidroklorida).
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Tvrda kapsula.
Kapsula od 16 mm s intenzivnom žutom neprozirnom kapicom i bijelim neprozirnim tijelom; crna gravura "FTY0,5 mg" na glavi i dvije kružne žute trake ugravirane na tijelu.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Gilenya je sam za sebe indiciran kao lijek za promjenu bolesti u visoko aktivnoj recidivno-remitentnoj multiploj sklerozi u sljedećim odraslim skupinama pacijenata:
- Pacijenti s visokom aktivnošću bolesti unatoč liječenju s najmanje jednom terapijom modificiranje bolesti (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1 za iznimke i informacije o ispiranje).
Ti se pacijenti mogu definirati kao oni koji nisu odgovorili na potpuni i odgovarajući tijek terapije (obično najmanje godinu dana liječenja) s najmanje jednom terapijom modificiranje bolesti. Pacijenti su morali imati najmanje 1 recidiv u prethodnoj godini tijekom terapije i imati najmanje 9 hiperintenzivnih lezija T2 na MRI mozga ili najmanje 1 leziju koja pojačava gadolinij. Jedan pacijent neodgovarajući može se definirati i kao pacijent koji ima nepromijenjenu ili povećanu stopu recidiva u odnosu na prethodnu godinu ili koji ima teške relapse.
ili
-Pacijenti s brzo razvijajućom se teškom recidivno-remitentnom multiplom sklerozom, definiranom s dva ili više onesposobljavajućih recidiva u jednoj godini, te s 1 ili više lezija koje povećavaju gadolinij na MRI mozga ili sa značajnim povećanjem opterećenja lezijama T2 u usporedbi s prethodnom MRI nedavno provedeno.
04.2 Doziranje i način primjene
Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u multiploj sklerozi.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Gilenya je jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno. Gilenya se može uzimati za vrijeme i izvan obroka.
Preporuča se provesti isti nadzor kao i na početku liječenja nakon prve doze ako se liječenje prekine zbog:
• 1 ili više dana tijekom prva dva tjedna liječenja
• više od 7 dana tijekom trećeg i četvrtog tjedna liječenja
• više od 2 tjedna nakon mjesec dana liječenja.
Ako je prekid liječenja kraći od gore opisanog, liječenje treba nastaviti primjenom sljedeće doze prema planu (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Umirovljenici
Gilenya se mora koristiti s oprezom u bolesnika starijih od 65 godina jer nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 5.2).
Oštećena funkcija bubrega
U glavnim ključnim studijama provedenim kod multiple skleroze, Gilenya nije ispitivana u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom. Na temelju kliničkih farmakoloških studija, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega.
Oštećena funkcija jetre
Gilenya se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti dio 4.3). Iako nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre, preporučuje se oprez pri započinjanju liječenja u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pacijenti s dijabetesom
Gilenya nije ispitivana u bolesnika s multiplom sklerozom i dijabetesom melitusom. Gilenya se u ovih bolesnika treba koristiti s oprezom zbog mogućeg povećanog rizika od makularnog edema (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ti bi se bolesnici trebali redovito podvrgavati oftalmološkim pregledima zbog znakova makularnog edema.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Gilenya u djece u dobi od 0-18 godina još nisu utvrđene.Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.
04.3 Kontraindikacije
- dijagnosticiran sindrom imunodeficijencije.
- Pacijenti koji imaju povećan rizik od oportunističkih infekcija, uključujući bolesnike s oslabljenim imunološkim sustavom (uključujući one koji se liječe istodobnim imunosupresivnim terapijama ili imunokompromitirane prethodnim terapijama).
- Teške aktivne infekcije, kronične aktivne infekcije (hepatitis, tuberkuloza).
- dijagnosticirani aktivni zloćudni tumori, s izuzetkom pacijenata s bazocelularnim karcinomom kože.
- Teško oštećenje jetre (Child-Pugh klasa C).
- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Bradiaritmija
Početak liječenja lijekom Gilenya rezultira prolaznim smanjenjem brzine otkucaja srca, a može biti povezan i sa kašnjenjem u atrioventrikularnoj provodljivosti, uključujući izolirane epizode potpunog, prolaznog i spontano nestajućeg atrioventrikularnog bloka (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Nakon primjene prve doze, smanjenje otkucaja srca počinje unutar jednog sata, a maksimalno je unutar prvih 6 sati. U sljedećim danima ovaj učinak nakon doziranja traje, iako je općenito slabijeg intenziteta, i obično se smanjuje tijekom sljedećih tjedana ... Uz nastavak primjene, srednja brzina otkucaja srca vraća se na početnu vrijednost u roku od mjesec dana. Međutim, kod određenih pacijenata, otkucaji srca se možda neće vratiti na početnu vrijednost do kraja prvog mjeseca. Poremećaji u provođenju obično su bili prolazni i asimptomatski. Općenito nije potrebno liječenja i nestalo u prva 24 sata od početka liječenja. Ako je potrebno, smanjenje otkucaja srca izazvano fingolimodom može se preokrenuti parenteralnom primjenom doza atropina ili izoprenalina.
Svi bolesnici trebaju napraviti elektrokardiogram i mjerenje krvnog tlaka prije prve doze lijeka Gilenya i nakon 6 sati.Sve pacijente treba nadzirati tijekom 6 sati radi otkrivanja znakova i simptoma bradikardije, uz mjerenje otkucaja srca i krvnog tlaka po satu. Tijekom tih 6 sati preporučuje se kontinuirano (u stvarnom vremenu) EKG praćenje.
Ako se nakon primjene jave simptomi bradiaritmije, potrebno je pokrenuti odgovarajuće postupke kliničkog zbrinjavanja pacijenata i nastaviti s praćenjem dok se simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebna farmakološka intervencija tijekom praćenja nakon prve doze, nadzor bi se trebao provoditi do sljedećeg jutra u bolničkom okruženju i treba ga ponoviti nakon druge doze lijeka Gilenya.
Ako je na kraju 6 sati vrijednost otkucaja srca najniža nakon prve doze (što upućuje na to da se maksimalni farmakodinamički učinak na srce možda još ne očituje), praćenje treba nastaviti najmanje 2 sata i do otkucaja srca stopa se ponovno povećava. Također je potrebno dodatno praćenje (barem do sljedećeg jutra, u svakom slučaju dok se simptomi ne riješe) ako, nakon 6 sati od primjene prve doze, broj otkucaja srca bude u minuti ili ako elektrokardiogram pokazuje novi početak drugog stupnja ili viši atrioventrikularni blok, ili ako je QTc interval ≥500 msek. Početak atrioventrikularnog bloka trećeg stupnja u bilo koje vrijeme također mora dovesti do produljenja nadzora (barem do sljedećeg jutra).
Zbog opasnosti od teških poremećaja ritma, Gilenya se ne smije primjenjivati u bolesnika s drugim stupnjem Mobitzovog tipa II ili višim atrioventrikularnim blokom, u bolesnika sa sindromom bolesnog sinusa ili sino-atrijskog bloka, anamnezom simptomatske bradikardije ili ponavljajućom sinkopom ili u bolesnika sa značajnim produljenjem QT intervala (QTc> 470 msec (žene) ili> 450 msec (muškarci)). Budući da se značajna bradikardija može loše podnositi u bolesnika s poznatom ishemijskom bolešću srca (uključujući anginu pektoris), cerebrovaskularnom bolešću, anamnezom infarkta miokarda, kongestivnim zatajenjem srca, poviješću srčanog zastoja, nekontroliranom hipertenzijom ili teškom apnejom u spavanju, Gilenyu se ne smije koristiti u ovih pacijenata. Liječenje lijekom Gilenya treba se razmotriti kod ovih pacijenata samo ako očekivana korist nadmašuje moguće rizike; ako se odluči započeti terapiju lijekom Gilenya, prije početka liječenja treba se posavjetovati s kardiologom kako bi se definirao najprikladniji nadzor. Za početak liječenja preporučuje se praćenje barem do sljedećeg jutra (vidjeti također dio 4.5).
Gilenya nije ispitivana u bolesnika s aritmijama koje zahtijevaju liječenje antiaritmicima klase Ia (npr. Kinidin, disopiramid) ili klase III (npr. Amiodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III povezani su sa slučajevima torsades de pointes u bolesnika s bradikardijom. Budući da početak liječenja lijekom Gilenya dovodi do smanjenja brzine otkucaja srca, lijek Gilenya se ne smije koristiti istodobno s ovim lijekovima.
Iskustvo s lijekom Gilenya u bolesnika koji se istodobno liječe beta-blokatorima, blokatorima kalcijevih kanala koji uzrokuju smanjenje brzine otkucaja srca (kao što su verapamil, diltiazem ili ivabradin), ili s drugim lijekovima koji mogu smanjiti broj otkucaja srca (npr. Digoksin, antiholinesterazni lijekovi ili pilokarpin Budući da je početak liječenja lijekom Gilenya također povezan sa smanjenom brzinom otkucaja srca (vidjeti također dio 4.8. Bradiaritmija), istodobna uporaba ovih lijekova na početku liječenja lijekom Gilenya može biti povezana s teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućih aditivnih učinaka na broj otkucaja srca, liječenje lijekom Gilenya ne smije se započinjati u pacijenata koji primaju ove lijekove (vidjeti također dio 4.5). U tih se bolesnika liječenje Gilenyom treba razmotriti samo ako očekivane koristi nadmašuju moguće rizike. Ako se razmišlja o terapiji lijekom Gilenya, preporučuje se konzultiranje kardiologa prije početka liječenja kako bi se razmotrilo prebacivanje na druge lijekove koji ne uzrokuju smanjenje brzine otkucaja srca. Ako nije moguće prekinuti liječenje s ovim lijekovima, potrebno je konzultirati kardiologa kako bi se definirao odgovarajući nadzor na početku liječenja.Preporučuje se praćenje barem do sljedećeg jutra (vidjeti također dio 4.5).
Ovisno o trajanju prekida i trajanju liječenja (vrijeme između početka liječenja i njegovog prekida), učinci na broj otkucaja srca i atrioventrikularnu provodljivost mogu se vratiti pri ponovnom započinjanju liječenja lijekom Gilenya. Preporuča se provesti isti nadzor kao i na početku liječenja nakon prve doze ako se liječenje prekine zbog:
• 1 ili više dana tijekom prva dva tjedna liječenja
• više od 7 dana tijekom trećeg i četvrtog tjedna liječenja
• više od 2 tjedna nakon mjesec dana liječenja.
Ako je prekid liječenja kraći od gore opisanog, liječenje treba nastaviti primjenom sljedeće doze prema planu.
QT interval
U temeljitoj studiji QT intervala provedenoj s dozama fingolimoda od 1,25 mg ili 2,5 mg, u stanju mirovanja (kada je još uvijek bio prisutan negativan kronotropni učinak fingolimoda), liječenje fingolimodom izazvalo je produljenje doze. Korigirani QT interval (QTc), s gornja granica intervala pouzdanosti od 90% ≤ 13,0 ms. Između fingolimoda i produljenja QTc intervala nije primijećena korelacija doza-odgovor ili izloženost-odgovor, niti kao apsolutna vrijednost niti kao promjena u odnosu na početnu vrijednost.
Klinički značaj ovih nalaza nije poznat. U studijama na bolesnicima s multiplom sklerozom nije primijećeno klinički značajno produljenje QT intervala, ali pacijenti s rizikom od produženja QT intervala nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.
Lijekove koji mogu produljiti QTc interval treba izbjegavati u bolesnika sa značajnim čimbenicima rizika, poput hipokalijemije ili kongenitalnog produljenja QT intervala.
Infekcije
Relevantan farmakodinamički učinak lijeka Gilenya je smanjenje doze ovisnog broja perifernih limfocita na 20-30% početnih vrijednosti. To je posljedica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (vidjeti dio 5.1).
Nedavna potpuna krvna slika (tj. Uzeta unutar 6 mjeseci prije ili nakon prestanka prethodne terapije) trebala bi biti dostupna prije početka liječenja lijekom Gilenya. Također se tijekom liječenja preporučuje periodična procjena krvne slike nakon 3 mjeseca, a nakon toga najmanje jednom godišnje, te u slučaju pojave znakova infekcije.Apsolutni broj limfocita manji od 0,2x109 / l, ako se potvrdi, trebao bi dovesti do prekida liječenja sve dok se ne vrati u normalu, jer je u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s apsolutnim brojem limfocita ispod 0,2x109 / l liječenje fingolimodom prekinuto.
Početak liječenja lijekom Gilenya potrebno je odgoditi u bolesnika s teškim infekcijama u tijeku do oporavka.
Prije početka liječenja lijekom Gilenya, pacijente treba ispitati zbog imuniteta na vodene kozice. U nedostatku liječničke potvrde o povijesti boginja ili dokaza o cjelovitom tečaju cijepljenja protiv ospica, preporuča se da se pacijenti testiraju na antitijela na virus varičele-zostera (VZV) prije početka terapije lijekom Gilenya. Za pacijente s negativnim titrom protutijela preporučuje se cjelovit tijek cijepljenja protiv varičele prije početka liječenja lijekom Gilenya (vidjeti dio 4.8). Početak liječenja lijekom Gilenya trebao bi se odgoditi za mjesec dana kako bi cijepljenje bilo potpuno učinkovito.
Učinci lijeka Gilenya na imunološki sustav mogu povećati rizik od infekcija (vidjeti dio 4.8). Učinkovite dijagnostičke i terapijske strategije trebale bi se provoditi u pacijenata liječenih lijekom Gilenya koji imaju simptome infekcije. Pacijente treba uputiti da tijekom liječenja lijekom Gilenya prijave liječniku simptome infekcije.
Ako se u bolesnika razvije ozbiljna infekcija, potrebno je razmotriti prekid terapije lijekom Gilenya i procijeniti odnos koristi i rizika prije nastavka liječenja.
Eliminacija fingolimoda nakon prekida terapije može potrajati do dva mjeseca, pa je u tom razdoblju potrebno ustrajati u kontroli infekcije. Pacijente treba uputiti da prijave simptome infekcije u roku od dva mjeseca nakon prestanka uzimanja fingolimoda.
Makularni edem
Makularni edem sa ili bez smetnji vida prijavljen je u 0,5% pacijenata liječenih 0,5 mg fingolimoda, uglavnom u prva 3-4 mjeseca terapije (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oftalmološka procjena 3-4 mjeseca nakon početka liječenja. Ako pacijenti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja prijave smetnje vida, potrebno je izvršiti pregled fundusa, uključujući i makulu.
Bolesnici s uveitisom u anamnezi i bolesnici s dijabetesom mellitusom imaju povećan rizik od razvoja makularnog edema (vidjeti dio 4.8). Gilenya nije ispitivana u bolesnika s multiplom sklerozom i popratnim dijabetesom melitusom. Preporuča se da bolesnici s multiplom sklerozom i istodobnim dijabetesom melitusom ili s uveitisom u anamnezi prođu oftalmološku procjenu prije početka terapije i kontrolne kontrole tijekom liječenja.
Nastavak liječenja lijekom Gilenya u bolesnika s makularnim edemom nije proučavan. Preporuča se prekinuti liječenje lijekom Gilenya ako se u bolesnika pojavi makularni edem. Prilikom odlučivanja treba li se liječenje Gilenyom nastaviti nakon ozdravljenja ili ne, treba uzeti u obzir potencijalne koristi i rizike za pojedinog pacijenta.
Funkcija jetre
U bolesnika s multiplom sklerozom liječenih Gilenyom zabilježeno je povišenje jetrenih enzima, osobito alanin aminotransferaze (ALT), ali i gama glutamiltranspeptidaze (GGT) i aspartat transaminaze (AST). U kliničkim ispitivanjima, povišenje ALT -a ≥ 3 puta od gornje granice normalnog raspona (ULN) dogodilo se u 8,0% pacijenata liječenih fingolimodom 0,5 mg u usporedbi s 1,9% pacijenata liječenih placebom. Povećanje 5 puta gornje granice normalnog raspona javila se u 1,8% bolesnika liječenih fingolimodom i u 0,9% bolesnika liječenih placebom.U kliničkim ispitivanjima liječenje fingolimodom je prekinuto ako je povećanje bilo> 5 puta gornja granica normalnog raspona. U nekih pacijenata koji su ponovno liječeni nakon prekida, ponovno su se pojavila povišenja jetrene transaminaze, potvrđujući vezu između ovog povećanja i lijeka. U kliničkim ispitivanjima povišenje jetrenih transaminaza dogodilo se u bilo koje vrijeme tijekom liječenja, iako se većina pojavila u prvih 12 mjeseci. Razine transaminaza u krvi vratile su se u normalu otprilike 2 mjeseca nakon prestanka uzimanja fingolimoda.
Gilenya nije ispitivana u bolesnika s već postojećim teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C), pa se stoga ne smije primjenjivati u tih bolesnika (vidjeti dio 4.3).
Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, početak liječenja treba odgoditi u bolesnika s aktivnim virusnim hepatitisom do povlačenja aktivne faze.
Nedavne analize (tj. Unutar prethodnih 6 mjeseci) razine transaminaze i bilirubina trebale bi biti dostupne prije početka liječenja lijekom Gilenya. U nedostatku kliničkih simptoma, razinu jetrenih transaminaza treba provjeriti nakon 1, 3, 6, 9 i 12 mjeseci liječenja i povremeno nakon toga. Ako razine jetrenih transaminaza dosegnu vrijednosti veće od 5 puta granicu normale (GNN), potrebno je organizirati češće provjere, uključujući provjere bilirubina u serumu i alkalne fosfataze (ALP) Ako je nakon ponovljenih provjera jetra vrijednosti transaminaza ostaju više od 5 puta iznad normalne granice (GNN), liječenje Gilenyom treba prekinuti i ponovno započeti tek kad se vrijednosti jetrenih transaminaza vrate u normalu.
U bolesnika koji imaju simptome poremećaja jetrene funkcije, poput neobjašnjive mučnine, povraćanja, bolova u trbuhu, umora, anoreksije, žutice i / ili tamnog urina, treba procijeniti razinu jetrenih enzima; ako se potvrdi značajno oštećenje jetre (npr. razine jetrenih transaminaza koje prelaze gornju granicu normalnog raspona za više od 5 puta i / ili povećanje razine bilirubina u serumu), liječenje lijekom Gilenya treba prekinuti. Nastavak terapije ovisit će o tome je li utvrđen drugi uzrok ozljede jetre ili ne, te o dobrobiti pacijenta u nastavku terapije u odnosu na rizik od ponavljanja disfunkcije jetre.
Iako nema podataka koji bi utvrdili da pacijenti s već postojećom bolešću jetre imaju povećan rizik od razvoja povišenih testova jetrene funkcije, potreban je oprez pri primjeni lijeka Gilenya bolesnicima s anamnezom značajne bolesti jetre.
Smetnje u serološkim testovima
Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi preraspodjelom u sekundarne limfoidne organe, ne može se koristiti za procjenu stanja limfocita pacijenta liječenog Gilenyom. Laboratorijski testovi koji uključuju uporabu cirkulirajućih mononuklearnih stanica zahtijevaju veći volumen krvi zbog smanjenja broja cirkulirajućih limfocita.
Učinci na krvni tlak
Bolesnici s hipertenzijom koja se ne kontrolira lijekovima bili su isključeni iz pretmarketinških kliničkih ispitivanja lijeka Gilenya; stoga se posebna pozornost preporučuje ako se bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom liječe lijekom Gilenya.
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplom sklerozom liječenje fingolimodom 0,5 mg bilo je povezano sa prosječnim povećanjem sistoličkog krvnog tlaka za približno 3 mmHg i dijastoličkim krvnim tlakom od približno 1 mmHg: ta su se povećanja dogodila otprilike mjesec dana kasnije. U dvogodišnjem placebom kontroliranom ispitivanju hipertenzija je prijavljena kao nuspojava u 6,5% pacijenata liječenih Gilenyom 0,5 mg i u 3,3% pacijenata liječenih placebom. Stoga tijekom liječenja lijekom Gilenya treba redovito provjeravati vaš krvni tlak.
Učinci na dišni sustav
Tijekom liječenja lijekom Gilenya primijećeno je blago smanjenje doze ovisnog volumena prisilnog izdisaja (FEV1) i difuznog kapaciteta ugljičnog monoksida (Dlco), smanjenje koje se dogodilo u prvom mjesecu i ostalo je stabilno tijekom liječenja. Gilenya se mora koristiti s oprezom u bolesnika s teškim respiratornim poremećajima, plućnom fibrozom i kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (vidjeti dio 4.8).
Sindrom stražnje reverzibilne encefalopatije
Rijetki slučajevi sindroma stražnje reverzibilne encefalopatije (PRES) zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet s dozom od 0,5 mg (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni simptomi uključivali su iznenadnu pojavu jake glavobolje, mučninu, povraćanje, promijenjeni mentalni status, vid smetnje i napadaji. Simptomi PRES -a obično su reverzibilni, ali mogu napredovati do ishemijskog moždanog udara ili cerebralnog krvarenja. Odgoda u dijagnostici i liječenju može dovesti do trajnih neuroloških posljedica. Ako se sumnja na prisutnost. PRES -a, liječenje Gilenyom treba prekinuti.
Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulacijskim terapijama
Nisu provedena ispitivanja za procjenu učinkovitosti i sigurnosti lijeka Gilenya kada pacijenti pređu s teriflunomida, dimetil fumarata ili alemtuzumaba na lijek Gilenya. Kada pacijenti pređu s druge terapije. modificiranje bolesti u Gilenyi se mora uzeti u obzir vrijeme poluraspada i mehanizam djelovanja druge terapije kako bi se izbjegao aditivni učinak na imunološki sustav i, istodobno, smanjio rizik od ponovne aktivacije bolesti. Preporučuje se procijeniti kompletnu krvnu sliku prije početka liječenja lijekom Gilenya kako bi se osiguralo da su učinci na imunološki sustav izazvani prethodnom terapijom (npr. citopenija) nestali.
Liječenje lijekom Gilenya općenito se može započeti odmah nakon prestanka terapije interferonom ili glatiramer acetatom.
U slučaju dimetil fumarata, razdoblje od ispiranje mora biti dovoljno da se uspostavi odgovarajuća krvna slika prije početka liječenja lijekom Gilenya.
Zbog dugog poluvrijeme natalizumaba, eliminacija općenito traje do 2-3 mjeseca nakon prestanka liječenja. Teriflumonid se također polako eliminira iz plazme. Bez ubrzanog postupka eliminacije, klirens teriflunomida iz plazme može potrajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporuča se provesti ubrzani postupak uklanjanja kako je opisano u sažetku karakteristika proizvoda za teriflunomid, ili alternativno razdoblje ispiranja ne smije biti manje od 3,5 mjeseca. Potreban je oprez pri prelasku pacijenata s terapije natalizumabom ili teriflunomidom na Gilenyu u pogledu mogućih popratnih učinaka na imunološki sustav.
Alemtuzumab ima intenzivno i dugotrajno imunosupresivno djelovanje. Budući da je pravo trajanje ovih učinaka nepoznato, preporučuje se ne započinjati liječenje lijekom Gilenya nakon alemtuzumaba osim ako koristi liječenja za pojedinog bolesnika jasno nadilaze rizike.
Odluka o istodobnoj primjeni produženih kortikosteroidnih lijekova mora se donijeti nakon pomnog razmatranja.
Istodobna primjena s snažnim induktorima CYP450
Fingolimod treba koristiti s oprezom u kombinaciji sa snažnim induktorima CYP450. Ne preporučuje se istodobna primjena gospine trave (vidjeti dio 4.5).
Prekid terapije
Na temelju poluživota lijeka, ako se donese odluka o prekidu liječenja lijekom Gilenya, potrebno je ostaviti interval od 6 tjedana bez terapije kako bi se fingolimod očistio iz krvi (vidjeti dio 5.2.). vraća se na normalne vrijednosti unutar 1-2 mjeseca nakon prestanka terapije (vidjeti dio 5.1). Započinjanje drugih terapija tijekom tog vremenskog intervala dovodi do istodobne izloženosti fingolimodu. Korištenje imunosupresivnih lijekova ubrzo nakon prestanka primjene lijeka Gilenya može imati dodatni učinak na imunološki sustav pa se preporučuje oprez.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Antineoplastične, imunomodulatorne ili imunosupresivne terapije
Antineoplastične, imunomodulatorne ili imunosupresivne terapije ne smiju se primjenjivati istodobno zbog rizika od aditivnih učinaka na imunološki sustav (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Također je potreban oprez kada pacijenti započinju terapiju lijekom Gilenya nakon prestanka liječenja dugotrajnim terapijama s učincima na imunološki sustav, poput natalizumaba ili mitoksantrona (vidjeti dio 4.4). U kliničkim ispitivanjima kod skleroze. Višestruko istodobno liječenje relapsa s kratkim tijekom Kortikosteroidi nisu bili povezani s povećanom stopom infekcija.
Cijepljenja
Cijepljenje može biti manje učinkovito tijekom liječenja i do dva mjeseca nakon prestanka liječenja lijekom Gilenya. Upotreba živih atenuiranih cjepiva može predstavljati rizik od infekcija i stoga ih treba izbjegavati (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Tvari koje izazivaju bradikardiju
Fingolimod je proučavan u kombinaciji s atenololom i diltiazemom. Kada se fingolimod primjenjivao s atenololom u studiji interakcije na zdravim dobrovoljcima, došlo je do dodatnog smanjenja otkucaja srca za 15% na početku liječenja; ovaj učinak nije primijećen kod diltiazema. Zbog mogućeg aditivnog učinka. Broj otkucaja srca, liječenje Gilenyom trebalo bi ne smije se započeti u bolesnika koji uzimaju beta-blokatore ili druge lijekove koji mogu smanjiti broj otkucaja srca, poput antiaritmika klase Ia i III, blokatora kalcijevih kanala (poput ivabradina, verapamila ili diltiazema), digoksina, antiholinesteraza ili pilokarpina (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Ako se za te pacijente razmišlja o liječenju lijekom Gilenya, potrebno je konzultirati kardiologa kako bi se razmotrilo prebacivanje na druge lijekove koji ne uzrokuju smanjeni broj otkucaja srca ili kako bi se definiralo odgovarajuće praćenje na početku liječenja.Ako nije moguće prekinuti liječenje lijekovima koji smanjuju broj otkucaja srca, preporučuje se praćenje barem do sljedećeg jutra.
Promjene u farmakokinetici fingolimoda izazvane drugim tvarima
Fingolimod se primarno metabolizira pomoću CYP4F2. U njegovu metabolizaciju mogu biti uključeni i drugi enzimi poput CYP3A4, osobito u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se da snažni inhibitori proteina nosača utječu na ponašanje fingolimoda. Istodobna primjena fingolimoda s ketokonazolom rezultirala je 1,7 puta povećanjem izloženosti (AUC) fingolimodu i fingolimod fosfatu inhibicijom CYP4F2. Potreban je oprez pri primjeni fingolimoda sa tvarima koje mogu inhibirati CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki makrolidi poput klaritromicina ili telitromicina).
Istodobna primjena karbamazepina 600 mg dva puta dnevno dosegla je stanje ravnoteže, a jedna doza 2 mg fingolimoda smanjila je AUC fingolimoda i njegovog metabolita za približno 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, poput rifampicina, fenobarbitala, fenitoina, efavirenz i gospina trava, mogu izazvati smanjenje AUC -a fingolimoda i njegovog metabolita barem za ovu veličinu. Budući da bi to moglo ugroziti njihovu učinkovitost, potreban je oprez pri primjeni u kombinaciji. Međutim, istodobna primjena sa gospinom travom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Promjene u farmakologiji drugih tvari izazvane fingolimodom
Nije vjerojatno da će fingolimod stupiti u interakciju sa tvarima koje se primarno metaboliziraju pomoću enzima CYP450 ili supstrata glavnih proteina nosača.
Istodobna primjena fingolimoda s ciklosporinom nije rezultirala promjenom izloženosti ciklosporinu ili fingolimodu, pa se ne očekuje da će fingolimod promijeniti farmakokinetiku lijekova koji su supstrati CYP3A4.
Istodobna primjena fingolimoda s oralnim kontraceptivima (etinilestradiolom i levonorgestrelom) nije rezultirala promjenom izloženosti oralnim kontraceptivima, izloženosti takvim lijekovima.
04.6 Trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija u žena
Prije početka liječenja lijekom Gilenya, žene u reproduktivnoj dobi trebaju biti obaviještene o mogućim ozbiljnim rizicima za fetus i potrebi primjene učinkovitih mjera kontracepcije tijekom liječenja lijekom Gilenya. Budući da je potrebno otprilike dva mjeseca nakon prestanka liječenja da se fingolimod izbaci iz tijela (vidjeti dio 4.4), potencijalni rizik za fetus može postojati pa se mjere kontracepcije moraju nastaviti tijekom tog vremena.
Trudnoća
Prije početka liječenja u žena reproduktivne dobi mora biti dostupan negativan test trudnoće. Žene ne bi trebale zatrudnjeti tijekom liječenja i preporučuje se učinkovita kontracepcija. Ako žena zatrudni tijekom uzimanja lijeka Gilenya, preporučuje se prekid liječenja.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, uključujući gubitak fetusa i oštećenja organa, osobito trajni defekt arterijskog debla i ventrikularnog septuma (vidjeti dio 5.3). Nadalje, receptor na koji djeluje fingolimod (sfingozin 1-fosfat) uključen je u vaskularnu formaciju tijekom embriogeneze. Podaci o uporabi fingolimoda u trudnica vrlo su ograničeni.
Nema podataka o učincima fingolimoda na porođaj.
Vrijeme za hranjenje
Fingolimod se izlučuje u mlijeko životinja u laktaciji u koncentracijama 2-3 puta većim od onih koje se nalaze u majčinoj plazmi (vidjeti dio 5.3). Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava na fingolimod u dojenčadi, žene koje se liječe lijekom Gilenya ne smiju dojiti.
Plodnost
Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju na to da je fingolimod povezan s povećanim rizikom od smanjene plodnosti (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Gilenya nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Međutim, ponekad se na početku liječenja lijekom Gilenya mogu pojaviti omaglica ili somnolencija.Preporučuje se da se pacijenti promatraju 6 sati pri započinjanju liječenja lijekom Gilenya (vidjeti dio 4.4. Bradiaritmija).
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosna populacija u Gilenyi izvedena je iz dva klinička ispitivanja III faze kontrolirana placebom i jednog aktivnog kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III provedenog u bolesnika s recidivno-remitentnom multiplom sklerozom. Uključuje ukupno 2.431 bolesnika liječenih lijekom Gilenya (0,5 ili 1,25 mg). U dvogodišnjoj placebo kontroliranoj kliničkoj studiji D2301 (SLOBODE), 854 bolesnika (placebo: 418 pacijenata) liječeno je fingolimodom. U dvogodišnjoj, placebom kontroliranoj studiji D2309 (FREEDOMS II), 728 pacijenata s multiplom sklerozom (placebo: 355 pacijenata) liječeno je fingolimodom. Objedinjeni rezultati iz ove dvije studije pokazuju da su najozbiljnije nuspojave koje su se dogodile s Gilenyom 0,5 mg bile infekcije, makularni edem i prolazni atrioventrikularni blok na početku liječenja. Najčešće nuspojave (incidencija ≥ 10%) koje su se javile s Gilenyom 0,5 mg bili su gripa, sinusitis, glavobolja, proljev, bolovi u leđima, povišeni jetreni enzimi i kašalj. Najčešća nuspojava s 0,5 mg lijeka Gilenya koja je dovela do "prekida liječenja" bila je povišena razina ALT u krvi (2,2%). U jednogodišnjoj studiji D2302 (TRANSFORMACIJE) u koje je uključeno 849 pacijenata liječenih fingolimodom i koji su koristili interferon beta-1α kao kontrolu, nuspojave koje su se pojavile bile su općenito slične onima u placebo kontroliranim studijama, uzimajući u obzir različito trajanje ispitivanja.
U nastavku su navedene nuspojave prijavljene za 0,5 mg lijeka Gilenya u studijama D2301 (SLOBODE) i D2309 (SLOBODE II). Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1 / 10); česte (≥1 / 100,
Sažeta tablica nuspojava
* Nije prijavljeno u studijama FREEDOMS, FREEDOMS II i TRANSFORMS. Kategorizacija učestalosti događaja temeljila se na procijenjenoj "izloženosti fingolimodu od približno 10.000 pacijenata u svim kliničkim ispitivanjima".
Opis nekih specifičnih nuspojava
Infekcije
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplom sklerozom, ukupna stopa infekcija (65,1%) prijavljenih s dozom od 0,5 mg bila je slična onoj koja je zabilježena kod placeba. Međutim, infekcije donjih dišnih putova, uglavnom bronhitis i, u manjoj mjeri, herpetične infekcije i upala pluća, bile su češće u bolesnika liječenih lijekom Gilenya.
Nekoliko slučajeva diseminirane herpetične infekcije, uključujući smrtne slučajeve, prijavljeno je čak i pri dozi od 0,5 mg.
Makularni edem
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplom sklerozom makularni edem pojavio se u 0,5% pacijenata liječenih preporučenom dozom od 0,5 mg i u 1,1% bolesnika liječenih većom dozom (1,25 mg). Većina slučajeva dogodila se unutar prva 3-4 mjeseca terapije. Neki su pacijenti prijavili zamagljen vid i smanjenu vidnu oštrinu; drugi su bili asimptomatski, a dijagnoza je postavljena tijekom rutinskog oftalmološkog posjeta. Makularni se edem općenito poboljšao ili spontano nestao nakon prekida liječenja. Nije proučavan rizik od recidiva nakon ponovljene izloženosti liječenju .
Učestalost makularnog edema povećana je u bolesnika s multiplom sklerozom s anamnezom uveitisa (17% s anamnezom uveitisa u odnosu na 0,6% bez anamneze uveitisa). Gilenya nije proučavana u bolesnika s multiplom sklerozom i dijabetesom melitusom. bolesti povezane s povećanim rizikom od edema makule (vidjeti dio 4.4.) U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata s transplantiranim bubrezima, uključujući bolesnike sa šećernom bolešću, liječenje fingolimodom u dozi od 2,5 mg i 5 mg rezultiralo je dvostrukom povećanom incidencijom makularnog edema.
Bradiaritmija
Početak liječenja lijekom Gilenya rezultira prolaznim smanjenjem otkucaja srca, a također može biti povezan s kašnjenjem u atrioventrikularnoj provodljivosti. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplom sklerozom, maksimalno smanjenje otkucaja srca primijećeno je unutar prvih 6 sati nakon operacije. " početak liječenja, sa smanjenjem učestalosti u prosjeku za 12-13 otkucaja u minuti tijekom liječenja Gilenyom 0,5 mg. Smanjenje brzine otkucaja srca ispod 40 otkucaja u minuti rijetko je primijećeno u bolesnika liječenih Gilenyom 0,5 mg. Prosječni broj otkucaja srca vratio se na početnu vrijednost unutar mjesec dana nakon nastavka liječenja. Bradikardija je općenito bila asimptomatska, no neki su bolesnici imali blage do umjerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, umor i / ili lupanje srca, koji su se povukli unutar prva 24 sata od početka liječenja (vidjeti također dijelove 4.4 i 5.1.).
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplom sklerozom atrioventrikularni blok prvog stupnja (produljenje "PR intervala do EKG-a") opažen je u 4,7% bolesnika liječenih fingolimodom 0,5 mg, u 2,8% bolesnika liječenih intramuskularnim interferonom beta- 1α i u 1,6% pacijenata liječenih placebom. Atrioventrikularni blok drugog stupnja prijavljen je u manje od 0,2% pacijenata liječenih Gilenyom 0,5 mg. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježene su izolirane epizode prolaznog, spontanog rješavanja potpunog atrioventrikularnog bloka tijekom 6-satnog perioda praćenja nakon prve doze lijeka Gilenya. Postmarketinško iskustvo obično je bilo prolazno, asimptomatsko i riješilo se unutar prva 24 sati od početka liječenja. Iako za većinu pacijenata nije bila potrebna nikakva medicinska intervencija, jednom pacijentu liječenom Gilenyom 0, 5 mg dat je izoprenalin nakon asimptomatskog atrioventrikularnog bloka tipa 1 Mobitza drugog stupnja.
U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, izolirani događaji s kasnim početkom, uključujući prolaznu asistoliju i neobjašnjivu smrt, dogodili su se unutar 24 sata od primjene prve doze. Vrednovanje ovih slučajeva komplicirano je prisutnošću istodobnih lijekova i / ili već postojećih stanja Korelacija ovih događaja s Gilenyom je neizvjesna.
Krvni tlak
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplom sklerozom liječenje Gilenyom od 0,5 mg bilo je povezano s prosječnim povišenjem sistoličkog krvnog tlaka za približno 3 mmHg i dijastoličkim krvnim tlakom od približno 1 mmHg: ta su se povećanja dogodila otprilike mjesec dana kasnije. nastavak liječenja. Hipertenzija je prijavljena u 6,5% pacijenata liječenih fingolimodom 0,5 mg i u 3,3% pacijenata liječenih placebom. slučajevi hipertenzije koji mogu zahtijevati liječenje antihipertenzivnim lijekovima ili prekid liječenja lijekom Gilenya prijavljeni su u prvom mjesecu i nakon prvi dan liječenja (vidjeti također dio 4.4. Učinci na krvni tlak).
Funkcija jetre
U bolesnika s multiplom sklerozom liječenih Gilenyom zabilježeno je povišenje jetrenih enzima. U kliničkim studijama, asimptomatsko povišenje razine ALT u krvi ≥3 puta i ≥5 puta gornje granice normalnog raspona (GGN) primijećeno je u 8,0% odnosno 1,8% pacijenata liječenih lijekom Gilenya, 0,5 mg. U nekih pacijenata ponovno je liječenju nakon prekida, ponovno su se pojavila povišenja jetrenih transaminaza, potvrđujući vezu između ovog povećanja i lijeka. U kliničkim ispitivanjima povišenje jetrenih transaminaza dogodilo se u bilo koje vrijeme tijekom liječenja, iako se većina dogodilo u prvih 12 mjeseci. Razine ALT -a vratile su se na normalnu vrijednost otprilike 2 mjeseca nakon prestanka liječenja lijekom Gilenya. U malog broja pacijenata (N = 10 u dozi od 1,25 mg, N = 2 u dozi od 0,5 mg), koji su doživjeli povišenje ALT -a ≥ 5 puta gornju granicu normalnog raspona i koji su nastavili terapiju lijekom Gilenya, vrijednosti ALT -a vratio se u normalu u roku od približno 5 mjeseci (vidjeti također dio 4.4. Funkcija jetre).
Poremećaji živčanog sustava
U kliničkim studijama rijetki su događaji koji uključuju živčani sustav, uključujući ishemijski i hemoragični moždani udar te atipični neurološki poremećaji, kao što su npr. Događaji slični akutnom diseminiranom encefalomijelitisu (EAD).
Vaskularne patologije
Rijetki su se slučajevi periferne arterijske bolesti dogodili u bolesnika liječenih fingolimodom u većim dozama (1,25 mg).
Dišni sustav
Tijekom liječenja lijekom Gilenya primijećeno je blago smanjenje doze ovisnog volumena prisilnog izdisaja (FEV1) i difuznog kapaciteta ugljičnog monoksida (Dlco), smanjenje koje se dogodilo u prvom mjesecu i ostalo je stabilno tijekom liječenja. U 24. mjesecu postotak smanjenja predviđenog FEV1 od početne vrijednosti bio je 2,7% za fingolimod 0,5 mg i 1,2% za placebo, razlika koja se povukla nakon prestanka liječenja. Smanjenja Dlco u 24. mjesecu bila su 3,3% za fingolimod 0,5 mg i 2,7% za placebo.
Limfomi
U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi različitih vrsta limfoma, uključujući smrtonosni slučaj Epstein-Barr virusa (EBV) pozitivnog limfoma B-stanica. Učestalost slučajeva limfoma (B-stanice i T-stanice ) bio je veći u kliničkim studijama nego što se očekivalo u općoj populaciji.
Hemofagocitni sindrom
Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi hemofagocitnog sindroma (Hemofagocitni sindrom, HPS) sa smrtnim ishodom u bolesnika liječenih fingolimodom u kontekstu "infekcije". HPS je rijetko stanje koje je opisano u vezi s infekcijama, imunosupresijom i raznim autoimunim bolestima.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju svaku sumnju na nuspojavu putem nacionalnog sustava prijavljivanja. U "Prilogu V. .
04.9 Predoziranje
Pojedinačne doze do 80 puta veće od preporučene (0,5 mg) dobro su se podnosile kod zdravih dobrovoljaca. Pri dozi od 40 mg, 5 od 6 ispitanika prijavilo je slabo stezanje u prsima ili nelagodu klinički povezano s reaktivnošću dišnih putova.
Fingolimod može izazvati bradikardiju na početku liječenja. Smanjenje brzine otkucaja srca obično se događa unutar jednog sata od prve doze, a maksimalno je unutar prvih 6 sati. Negativni kronotropni učinak lijeka Gilenya traje duže od 6 sati i postupno se smanjuje tijekom sljedećih dana liječenja (za više pojedinosti vidjeti dio 4.4.) Bilo je izvješća o usporavanju atrioventrikularne provodljivosti, s izoliranim izvješćima o atrioventrikularnoj blokadi. Potpunom, prolaznom i spontanom razrješenju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Ako se predoziranje podudara s prvom izloženošću Gilenyi, važno je pacijenta kontinuirano (u stvarnom vremenu) elektrokardiografski pratiti sa mjerenjima otkucaja srca i krvnog tlaka po satu, barem tijekom prvih 6 sati (vidjeti dio 4.4).
Također je potrebno dodatno praćenje (barem do sljedećeg jutra, u svakom slučaju dok simptomi ne nestanu) ako je, nakon 6 sati od primjene prve doze, broj otkucaja srca
Fingolimod se ne eliminira ni dijalizom ni plazmaferezom.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: selektivni imunosupresivi.
ATC oznaka: L04AA27.
Mehanizam djelovanja
Fingolimod je modulator receptora sfingozin-1-fosfata (S1P). Pomoću sfingosin kinaze fingolimod se pretvara u aktivni metabolit fingolimod fosfat koji se, pri niskim nanomolarnim koncentracijama, veže za receptor S1P1 koji se nalazi na površini limfocita i lako prelazi krvno-moždanu barijeru kako bi se vezao za receptor u središnjem živčanom sustav S1P1 postavljen na stanice središnjeg živčanog sustava. Fingolimod fosfat, djelujući kao funkcionalni antagonist S1P receptora izraženih na limfocitima, inhibira sposobnost limfocita da pobjegnu iz limfnih čvorova, što rezultira preraspodjelom, a ne uništavanjem limfocita. Ova preraspodjela smanjuje infiltraciju patogenih limfocita u središnji živčani sustav, gdje su uključeni u upalu živaca i oštećenje tkiva. Studije i pokusi na životinjama in vitro ukazuju da fingolimod može djelovati i interakcijom sa S1P receptorima izraženim na stanicama središnjeg živčanog sustava.
Farmakodinamički učinci
Unutar 4-6 sati nakon prve primjene 0,5 mg fingolimoda, broj limfocita u perifernoj krvi se smanjuje na približno 75% početne vrijednosti. Nastavljajući sa svakodnevnom primjenom, broj limfocita nastavlja se smanjivati dva tjedna, dostižući minimalnu vrijednost od oko 500 stanica / mikrolitra, odnosno oko 30% osnovne vrijednosti. 18% pacijenata doseglo je minimalnu vrijednost ispod 200 stanica / mikrolitra barem jednom. Uz kontinuirano svakodnevno liječenje, broj limfocita ostaje nizak. Većina limfocita T i B redovito migrira kroz limfoidne organe: fingolimod djeluje uglavnom na te stanice. Oko 15-20% T limfocita ima TEM (efekt pamćenja) fenotip: te su stanice važne za periferni imunološki nadzor. Budući da ova vrsta limfocita općenito ne migrira u limfoidne organe, fingolimod ne djeluje na te stanice. Povećanje broja perifernih limfocita evidentno je u danima nakon prestanka liječenja fingolimodom; broj limfocita obično se vraća u normalu u roku od jednog do dva mjeseca. Kronična primjena fingolimoda rezultira blagim smanjenjem broja neutrofila jednakim približno 80% osnovne vrijednosti. Fingolimod ne djeluje na monocite.
Fingolimod uzrokuje prolazno smanjenje otkucaja srca i smanjenu atrioventrikularnu provodljivost nakon početka liječenja (vidjeti dijelove 4.4. I 4.8.) Maksimalno smanjenje otkucaja srca opaža se unutar 6 sati od primjene, sa 70% negativnog kronotropnog učinka. S naknadnim davanjima, broj otkucaja srca vraća se na početnu vrijednost u roku od mjesec dana. Smanjenje brzine otkucaja srca izazvano fingolimodom može se poništiti parenteralnom primjenom atropina ili izoprenalina. Također je pokazano da inhalirani salmeterol ima skroman pozitivan kronotropni učinak. Na početku liječenja fingolimodom dolazi do povećanja preuranjenih atrijskih kontrakcija, ali nema povećanja učestalosti atrijske fibrilacije / lepršanja ili ventrikularnih aritmija ili ektopije. Liječenje fingolimodom ne dovodi do smanjenja minutnog volumena srca i ne utječe na simpatomimetičke odgovore srca, uključujući dnevnu varijaciju otkucaja srca i odgovor na napor.
Liječenje fingolimodom, pojedinačne ili ponovljene doze od 0,5 mg i 1,25 mg tijekom dva tjedna, ne rezultira osjetnim povećanjem otpora dišnih putova izmjerenim kao FEV1 i Forced Expiratory Flow (FEF) 25-75. Međutim, pri pojedinačnim dozama fingolimoda ≥5 mg (10 puta veća od preporučene doze) dolazi do povećanja otpora dišnih putova ovisno o dozi. Liječenje ponovljenim dozama fingolimoda od 0,5 mg, 1,25 mg ili 5 mg ne dovodi do smanjene oksigenacije ili desaturacije kisika tijekom vježbanja ili povećanja odgovora dišnih putova na metakolin. Pojedinci koji primaju fingolimod odgovaraju normalnom bronhodilatacijom na inhalirane beta-agoniste.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Učinkovitost lijeka Gilenya dokazana je u dvije studije koje su procjenjivale primjenu fingolimoda 0,5 mg i 1,25 mg jednom dnevno u bolesnika s recidivno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Obje su studije bile uključene u bolesnike koji su imali ≥ 2 recidiva u prethodne 2 godine ili ≥1 recidiv u prethodnoj godini. Ocjena na proširenoj ljestvici statusa invaliditeta (EDSS) bila je 0-5,5. Treća studija provedena na istoj populaciji pacijenata dovršena je nakon registracije Gilenye.
U dvogodišnjoj, randomiziranoj dvostruko slijepoj kontroliranoj, placebom kontroliranoj studiji D2301 (SLOBODE) uključena su 1272 pacijenta (n = 425 liječenih fingolimodom 0,5 mg, 429 fingolimodom 1,25 mg, 418 placebom). Srednje vrijednosti osnovnih karakteristika bile su: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina, EDSS rezultat 2,0. Rezultati su prikazani u tablici 1. Nije bilo značajnih razlika između doza od 0,5 mg i 1,25 mg za sve krajnje točke.
Tablica 1: Studija D2301 (SLOBODE): Glavni rezultati
† Napredovanje invaliditeta definirano kao povećanje EDSS-a za 1 bod potvrđeno nakon 3 mjeseca
** str
Analizom su procijenjene sve kliničke točke namjera liječenja. Analize koje se odnose na MRI podatke koristile su vrijedne skupove podataka.
Pacijenti koji su završili fazu jezgra 24-mjesečne studije FREEDOMS uspjeli su ući u fazu produljenja slijepe doze (D2301E1) i primiti fingolimod. Ukupno je ušlo 920 pacijenata (n = 331 nastavilo je s dozom od 0,5 mg, 289 s dozom od 1,25 mg, 155 je prešlo s placeba na 0,5 mg, a 145 s placeba na 1,25 mg). Nakon 12 mjeseci (36. mjesec), 856 pacijenata (93%) još je bilo upisano. Između 24. i 36. mjeseca, godišnja stopa recidiva (ARR) za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u fazi jezgra ispitivanja i koji je nastavio s istom dozom (0,5 mg) iznosio je 0,17 (0,21 u fazi jezgra studija). Godišnja stopa recidiva za bolesnike koji su prešli s placeba na fingolimod 0,5 mg bila je 0,22 (0,42 u fazi jezgra studija).
Slični rezultati dobiveni su u dvogodišnjoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebo kontroliranoj studiji faze III (D2309; SLOBODE 2) u fazi III, provedenoj u 1.083 bolesnika s recidivno-remitentnom multiplom sklerozom (n = 358 liječenih fingolimodom 0, 5 mg , 370 s fingolimodom 1,25 mg, 355 s placebom). Srednje vrijednosti osnovnih karakteristika bile su: dob 41 godina, trajanje bolesti 8,9 godina, EDSS rezultat 2,5.
Tablica 2: Studija D2309 (SLOBODE 2): Glavni rezultati
† Napredovanje invaliditeta definirano kao povećanje EDSS-a za 1 bod potvrđeno nakon 3 mjeseca
** str
Analizom su procijenjene sve kliničke točke namjera liječenja. Analize koje se odnose na MRI podatke koristile su vrijedne skupove podataka.
U studiji D2302 (TRANSFORME), faza III, u trajanju od 1 godine, nasumično, dvostruko slijepo kontrolirano i dvostruka lutka u odnosu na aktivni lijek (interferon beta-1α) uključeno je 1280 pacijenata (n = 429 liječenih fingolimodom 0,5 mg, 420 fingolimodom 1,25 mg, 431 intramuskularnom injekcijom interferona beta-1α u dozi od 30 mikrograma jednom tjedno). Srednje vrijednosti osnovnih karakteristika bile su: starost 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina, EDSS rezultat 2,0. Rezultati studije prikazani su u tablici 3. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg u odnosu na krajnje točke ispitivanja.
Tablica 3: Studija D2302 (TRANSFORMACIJE): Glavni rezultati
† Napredovanje invaliditeta definirano kao povećanje EDSS-a za 1 bod potvrđeno nakon 3 mjeseca
** str
Analizom su procijenjene sve kliničke točke namjera liječenja. Analize koje se odnose na MRI podatke koristile su vrijedne skupove podataka.
Pacijenti koji su završili fazu jezgra 12-mjesečne studije TRANSFORMS uspjeli su ući u fazu produženja slijepog slijepa doze (D2302E1) i primiti fingolimod. Ukupno je ušlo 1.030 pacijenata, međutim 3 od njih nisu primili liječenje (n = 356 je nastavljeno u dozi od 0,5 mg, 330 u dozi od 1,25 mg, 167 je prešlo s interferona beta-1α na 0, 5 mg i 174 s interferona beta -1α na 1,25 mg). Nakon 12 mjeseci (24. mjesec), 882 bolesnika (86%) još je bilo upisano. Između 12. i 24. mjeseca, godišnja stopa recidiva (ARR) za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u fazi jezgra ispitivanja i koji je nastavio s istom dozom (0,5 mg) iznosio je 0,20 (0,19 u fazi jezgra studija). Godišnja stopa recidiva za bolesnike koji su prešli s interferona beta-1α na fingolimod 0,5 mg bila je 0,33 (0,48 u fazi jezgra studija).
Objedinjeni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su dosljedno i statistički značajno smanjenje u odnosu na kontrolu godišnje stope recidiva u podskupinama definirane spolom, dobi, prethodnom terapijom MS -om, aktivnošću bolesti ili invaliditetom na početku.
Daljnja analiza rezultata kliničkih ispitivanja pokazuje značajne učinke liječenja na podskupine pacijenata s visoko aktivnom relapsno-remitentnom multiplom sklerozom.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata studija s lijekom Gilenya u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s multiplom sklerozom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Farmakokinetički podaci dobiveni su kod zdravih dobrovoljaca, pacijenata s transplantiranom bubregom i bolesnika s multiplom sklerozom.
Farmakološki aktivan metabolit odgovoran za učinkovitost je fingolimod fosfat.
Apsorpcija
Apsorpcija fingolimoda događa se polako (Tmax 12-16 sati) i opsežna je (≥85%). Očigledna apsolutna bioraspoloživost nakon oralne primjene je 93%(interval pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi stacionarno stanje razine se postižu unutar 1-2 mjeseca nakon primjene pojedinačnih dnevnih doza razina fingolimoda i alo stacionarno stanje oni su otprilike 10 puta veći od onih uočenih s početnom dozom.
Unos hrane ne mijenja vrijednost vršne koncentracije (Cmax) ili sistemske izloženosti (AUC) fingolimoda. Cmax fingolimod fosfata neznatno je povećan za 34% dok je AUC nepromijenjen, stoga se Gilenya može uzimati na pun ili prazan želudac (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Fingolimod se brzo distribuira u crvenim krvnim zrncima, a prisutan je u 86% krvnih stanica. Fingolimod fosfat ima 17% nižu raspodjelu crvenih krvnih stanica. Vezanje fingolimod i fingolimod fosfata na plazmu je visoko (> 99%).
Fingolimod je opsežno raspoređen u tkivima s volumenom distribucije od približno 1200 ± 260 litara.
Biotransformacija
U ljudi se fingolimod metabolizira reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom uz stvaranje farmakološki aktivnog (S) -enantiomera fingolimod fosfata. Fingolimod se eliminira oksidativnom biotransformacijom, kataliziranom uglavnom CYP4F2 i eventualno drugim izoenzimima, te naknadnom razgradnjom u neaktivne metabolite, slične onima masnih kiselina. Također je uočeno stvaranje farmakološki neaktivnih nepolarnih analoga ceramida fingolimoda. Djelomično je identificiran glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda i mogao bi biti CYP4F2 ili CYP3A4.
Nakon jedne oralne primjene fingolimoda [14C], glavne komponente povezane s fingolimodom, otkrivene u krvi doprinosom AUC -a do 34 dana nakon primjene ukupnih radioaktivno obilježenih komponenti, su fingolimod (23%), fingolimod fosfat ( 10%) i neki neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboksilne kiseline (8%), M29 ceramidni metabolit (9%) i M30 ceramidni metabolit (7%)).
Uklanjanje
Klirens fingolimoda u krvi iznosi 6,3 ± 2,3 L / h, a prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije (t1 / 2) je 6-9 dana. Razine fingolimoda i fingolimod fosfata u krvi paralelno se smanjuju u terminalnoj fazi, što rezultira sličnom polovicom -živi za obje molekule.
Nakon oralne primjene približno 81 % doze polako se izlučuje urinom u obliku neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod fosfat se ne izlučuju nepromijenjeni u urinu, već su prisutni kao glavne komponente u stolici, od kojih svaka predstavlja manje od 2,5 % doze Nakon 34 dana oporavak primijenjene doze je 89%.
Linearnost
Koncentracije fingolimod i fingolimod fosfata povećavaju se naizgled proporcionalno dozi nakon ponovljene primjene pojedinačnih dnevnih doza od 0,5 mg ili 1,25 mg.
Karakteristike u specifičnim populacijama
Farmakokinetika fingolimod i fingolimod fosfata ne razlikuje se između muškaraca i žena, u pacijenata različitog etničkog podrijetla ili u bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega.
Kod ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klase A, B i C) nije primijećena promjena Cmax fingolimoda, dok se AUC fingolimoda povećala za 12%, 44%i 103%. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre ( Child-Pugh klasa C), Cmax fingolimod fosfata smanjen je za 22%, a AUC nije bitno promijenjena. Farmakokinetika fingolimod fosfata nije procijenjena u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Prividno poluvrijeme eliminacije fingolimoda nije se promijenilo u ispitanika s blagim oštećenjem jetre, dok je u pacijenata s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre povećano za približno 50%.
Fingolimod se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti dio 4.3). Liječenje fingolimodom treba započeti s oprezom u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).
Kliničko iskustvo i farmakokinetički podaci u bolesnika starijih od 65 godina ograničeni su. Gilenyu treba koristiti s oprezom u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Podaci iz studije o transplantaciji bubrega, uključujući 7 djece starije od 11 godina, ograničeni su (studija FTY720A0115). Usporedba ovih podataka s onima zdravih odraslih dobrovoljaca nije od velike važnosti i ne mogu se izvući značajni zaključci o farmakokinetičkim svojstvima fingolimoda u djece.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Pretklinički sigurnosni profil fingolimoda procijenjen je kod miševa, štakora, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sustav (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećanje tjelesne težine, hipertrofija glatkih mišića na bronhioloalveolarnom spoju), a kod različitih vrsta srce (negativan kronotropni učinak, povišen krvni tlak, perivaskularne promjene i miokard degeneracija); u dvogodišnjoj studiji, fingolimod je bio aktivan na krvnim žilama (vaskulopatija) samo u štakora u dozama od 0,15 mg / kg i više, što je ekvivalentno približno 4 puta većoj sistemskoj izloženosti ljudi (AUC) pri dnevnoj dozi od 0,5, 5 mg.
U dvogodišnjoj studiji na štakorima s oralnim dozama fingolimoda do maksimalno tolerirane doze od 2,5 mg / kg nisu uočeni nikakvi dokazi o kancerogenosti, što predstavlja marginu od približno 50 puta veću od sistemske izloženosti ljudi (AUC) u dozi od 0,5 mg. Međutim, u dvogodišnjoj studiji na miševima primijećena je veća učestalost malignog limfoma pri dozama od 0,25 mg / kg i više, što je ekvivalentno približno 6 puta većoj izloženosti ljudi. Sistemski (AUC) pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.
U studijama na životinjama nije utvrđeno da je fingolimod mutagena ili klastogena.
Fingolimod nije imao utjecaja na broj spermatozoida / pokretljivost ili plodnost mužjaka i ženke štakora do maksimalne ispitivane doze (10 mg / kg), što predstavlja marginu od približno 150 puta veću od sistemske izloženosti ljudi (AUC) pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.
Pokazalo se da je fingolimod teratogen kod štakora kada se primjenjuje u dozama od 0,1 mg / kg ili više. Najčešće fetalne visceralne malformacije uključuju uporni arterijski trup i defekt ventrikularnog septuma. Teratogeni potencijal u kunića ne može se u potpunosti procijeniti, međutim povećana smrtnost embrija i fetusa primijećena je u dozama od 1,5 mg / kg i više, te smanjeni održivi plodovi, kao i usporavanje rasta fetusa u dozama od 5 mg / kg kg.
U štakora je preživljavanje mladunaca F1 generacije smanjeno u ranom postporođajnom razdoblju u dozama koje nisu uzrokovale toksičnost za majku. Međutim, liječenje Fingolimodom nije utjecalo na generaciju F1 s obzirom na tjelesnu težinu, razvoj, ponašanje i plodnost.
Fingolimod se izlučivao u mlijeko liječenih životinja u laktaciji, dok je kod trudnih kunića Fingolimod i njegovi metaboliti prešli placentnu barijeru.
Procjena ekološkog rizika (Procjena rizika za okoliš, BILO)
Ne očekuje se nikakav rizik za okoliš ako Gilenya koriste pacijenti s recidivirajućom multiplom sklerozom.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Sadržaj kapsule:
Magnezijev stearat
Manitol
Ljuska kapsule:
Žuti željezov oksid (E172)
Titanov dioksid (E171)
Žele
Tinta:
Lak (E904)
Dehidrirani alkohol
Izopropil alkohol
Butilni alkohol
Propilen glikol
Pročišćena voda
Koncentrirana otopina amonijaka
Kalij hidroksid
Crni željezov oksid (E172)
Žuti željezov oksid (E172)
Titanov dioksid (E171)
Dimetikon
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
2 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ne čuvati na temperaturi iznad 25 ° C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite lijeka od vlage.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Pakiranja koja sadrže 7, 28 ili 98 tvrdih kapsula ili više pakiranja koja sadrže 84 (3 pakiranja od 28) u PVC / PVDC / aluminijskim blisterima.
Pakiranja koja sadrže 7 x 1 tvrde kapsule u perforiranim blisterima za pojedinačnu dozu od PVC / PVDC / aluminija.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
Zapadni Sussex, RH12 5AB
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU / 1/11/677 / 001-006
040949012
040949024
040949036
040949048
040949051
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
17.03.2011
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Lipnja 2014