Aktivni sastojci: Bortezomib
VELCADE 3,5 mg prašak za otopinu za injekcije.
Indikacije Zašto se koristi Velcade? Čemu služi?
VELCADE sadrži djelatnu tvar bortezomib, takozvani 'inhibitor proteasoma'. Proteasomi imaju važnu ulogu u kontroli funkcije i rasta stanica. Ometajući njihovu funkciju, bortezomib može ubiti stanice raka.
VELCADE se koristi za liječenje multiplog mijeloma (vrsta maligne bolesti koštane srži) u pacijenata starijih od 18 godina:
- samostalno ili zajedno s lijekovima pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili deksametazonom, za bolesnike s pogoršanjem (progresivnom) bolešću nakon što su primili barem jedno prethodno liječenje ili kod kojih transplantacija krvnih matičnih stanica nije uspjela ili nije izvediva
- u kombinaciji s lijekovima melfalan i prednizon za bolesnike s prethodno neizliječenom bolešću koji ne mogu primiti visoku dozu kemoterapije s transplantacijom krvnih matičnih stanica.
- u kombinaciji s deksametazonom ili deksametazonom zajedno s talidomidom, za bolesnike s prethodno neizliječenom bolešću i prije nego što su primili visoku dozu kemoterapije s transplantacijom matičnih stanica krvi (indukcijsko liječenje)
VELCADE se koristi za liječenje limfoma stanica plašta (vrsta malignosti koja zahvaća limfne čvorove) u pacijenata starijih od 18 godina. U tom se slučaju VELCADE koristi u kombinaciji s lijekovima rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon, za bolesnike s prethodno neizliječenom bolešću i za koje transplantacija matičnih stanica krvi nije izvediva.
Kontraindikacije Kada se Velcade ne smije koristiti
Nemojte koristiti VELCADE
- ako ste alergični na bortezomib, bor ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6)
- ako imate teške probleme s plućima ili srcem.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Velcade
Recite svom liječniku ako imate:
- nizak broj crvenih krvnih stanica ili bijelih krvnih stanica
- problemi s krvarenjem i / ili nizak broj trombocita u krvi
- proljev, zatvor, mučnina ili povraćanje
- prethodna iskustva nesvjestice, vrtoglavice ili omaglice
- bubrežni problemi
- umjereni do teški problemi s jetrom
- prethodne tegobe poput utrnulosti, trnjenja ili boli u rukama ili stopalima (neuropatija)
- poremećaj srca ili krvnog tlaka
- otežano disanje ili kašalj
- konvulzije
- šindre (također se nalaze oko očiju ili se šire po ostatku tijela)
- simptomi sindroma lize tumora kao što su, na primjer, grčevi u mišićima, mišićna slabost, zbunjenost, poremećen vid ili gubitak vida i otežano disanje
- gubitak pamćenja, poteškoće u razmišljanju, poteškoće pri hodanju ili gubitak vida. To mogu biti znakovi ozbiljne infekcije mozga, a vaš liječnik može navesti daljnje pretrage i provjere.
Prije i tijekom terapije VELCADE -om morat ćete redovito raditi krvne pretrage kako biste stalno provjeravali vrijednosti krvnih stanica.
Ako imate limfom staničnih ćelija i uzimate rituksimab zajedno s lijekom VELCADE, morate reći svom liječniku:
- ako mislite da imate hepatitis ili ste ga ranije imali. U nekim slučajevima, pacijenti koji su imali hepatitis B mogu imati novi napad hepatitisa, koji može biti smrtonosan. Ako ste u prošlosti imali infekciju hepatitisom B, vaš će vas liječnik morati pomno pratiti radi otkrivanja znakova i simptoma aktivnog hepatitisa B.
Pročitajte upute o lijekovima svih lijekova koje uzimate u kombinaciji s VELCADE -om za informacije o tim lijekovima prije početka liječenja VELCADE -om.
Kad se VELCADE daje zajedno s lijekom talidomidom, obratite posebnu pozornost na savjete o testiranju trudnoće i programu prevencije trudnoće (pogledajte "Trudnoća i dojenje" u ovom odjeljku).
Djeca i adolescenti
VELCADE se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata jer nije poznato kako lijek djeluje na te osobe.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Velcadea
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
Konkretno, obavijestite svog liječnika ako koristite lijekove koji sadrže bilo koju od sljedećih aktivnih tvari:
- ketokonazol, koji se koristi za liječenje gljivičnih infekcija
- ritonavir, koji se koristi za liječenje HIV infekcije - rifampicin, antibiotik koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija
- karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital, koji se koriste za liječenje epilepsije
- Gospina trava (Hypericum perforatum), koristi se za liječenje depresije ili drugih stanja
- oralni antidijabetici.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Ne biste trebali koristiti VELCADE ako ste trudni, osim ako je to nužno potrebno.
Muškarci i žene na terapiji lijekom VELCADE trebali bi koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom i do 3 mjeseca nakon liječenja. Ako unatoč ovim mjerama opreza zatrudnite, odmah obavijestite svog liječnika.
Ne biste trebali dojiti tijekom uzimanja lijeka VELCADE. Razgovarajte sa svojim liječnikom o najboljem vremenu za ponovno dojenje nakon završetka terapije.
Lijek talidomid uzrokuje urođene mane i smrt fetusa. Kada se VELCADE istodobno primjenjuje s talidomidom, morate slijediti program prevencije trudnoće s talidomidom (vidi upute o lijeku talidomid).
Upravljanje vozilima i strojevima
VELCADE može uzrokovati umor, vrtoglavicu, nesvjesticu ili zamagljen vid. Nemojte upravljati vozilima niti strojevima ako osjetite bilo koji od ovih simptoma. Također obratite posebnu pozornost ako se ti učinci ne pojave.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Velcade: Doziranje
Vaš će liječnik izračunati dozu VELCADE -a proporcionalno vašoj visini i težini. Standardna početna doza VELCADE -a je 1,3 mg / m2 tjelesne površine dva puta tjedno. Vaš liječnik može promijeniti dozu i ukupan broj tečajeva liječenja ovisno o vašem odgovoru na liječenje, pojavi određenih nuspojava i općim zdravstvenim stanjima (npr. Problemima s jetrom).
Multipli mijelom u progresiji
Kada se VELCADE daje sam, primit ćete 4 doze VELCADE-a intravenozno ili potkožno 1., 4., 8. i 11. dana. Nakon toga slijedi 10-dnevni period odmora bez liječenja.
Ovo razdoblje od 21 dana (3 tjedna) odgovara jednom tijeku liječenja.
Mogli biste primiti do 8 ciklusa (24 tjedna). Također možete primiti VELCADE zajedno s lijekovima za pegilirani liposomalni doksorubicin ili deksametazon.
Kada se VELCADE daje zajedno s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom, primit ćete 21-dnevni tečaj intravenskog ili potkožnog VELCADE-a i 30 mg / m2 pegiliranog liposomalnog doksorubicina dat će se 4. dana 21-dnevnog ciklusa liječenja VELCADE-om kao infuzija intravenozno nakon injekcije VELCADE -a.
Mogli biste primiti do 8 ciklusa (24 tjedna liječenja).
Kada se VELCADE istodobno primjenjuje s deksametazonom, dobit ćete 21-dnevni tijek liječenja intravenskim ili potkožnim VELCADE-om i oralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana, 21-dnevnog tijeka liječenja VELCADE-om.
Mogli biste primiti do 8 ciklusa (24 tjedna liječenja).
Ranije neliječeni multipli mijelom
Ako se nikada prije niste liječili od multiplog mijeloma i niste kandidat za transplantaciju krvnih matičnih stanica, primit ćete VELCADE zajedno s dva druga lijeka: melfalanom i prednizonom.
U tom slučaju, tijek liječenja traje 42 dana (6 tjedana). Dobit će 9 ciklusa (54 tjedna).
- U ciklusima 1-4, VELCADE se primjenjuje dva puta tjedno 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana.
- U ciklusima 5-9, VELCADE se primjenjuje jednom tjedno 1., 8., 22. i 29. dan.
Melfalan (9 mg / m2) i prednizon (60 mg / m2) primjenjuju se na usta 1., 2., 3. i 4. dan prvog tjedna svakog ciklusa.
Ako se nikada prije niste liječili od multiplog mijeloma i kandidat ste za transplantaciju matičnih stanica krvi, primit ćete VELCADE intravenozno ili potkožno zajedno s lijekovima: deksametazonom, ili deksametazonom i talidomidom, kao indukcijsko liječenje.
Kada se VELCADE istodobno primjenjuje s deksametazonom, dobit ćete 21-dnevni tečaj liječenja intravenskim ili potkožnim VELCADE-om i oralnim deksametazonom 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana ciklusa. -dnevni VELCADE tretman.
Primit ćete 4 ciklusa (12 tjedana liječenja).
Kad se VELCADE daje zajedno s talidomidom i deksametazonom, tijek liječenja traje 28 dana (4 tjedna).
Deksametazon 40 mg se daje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan 28-dnevnog ciklusa liječenja VELCADE-om, a talidomid se daje oralno u dozi od 50 mg dnevno do 14. dana prvog ciklusa, a ako se tolerira, doza talidomida se povećava na 100 mg 15. do 28. dana, a kasnije se može povećati do 200 mg dnevno od drugog ciklusa nadalje. Mogli biste primiti do 6 ciklusa (24 tjedna liječenja).
Prethodno neliječeni limfom plašt stanica
Ako u prošlosti nikada niste primali specifično liječenje limfoma stanica plašta, VELCADE ćete primiti intravenozno ili potkožno zajedno s lijekovima rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.
VELCADE se primjenjuje intravenozno ili potkožno 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega slijedi razdoblje "odmora" bez liječenja. Tečaj liječenja traje 21 dan (3 tjedna).
Mogli biste dobiti do 8 tečajeva liječenja (24 tjedna).
Sljedeći lijekovi se primjenjuju 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa liječenja VELCADE-om u obliku intravenske infuzije: rituksimab pri 375 mg / m2, ciklofosfamid pri 750 mg / m2 i doksorubicin pri 50 mg / m2.
Prednizon se primjenjuje oralno u dozi od 100 mg / m2 1., 2., 3., 4. i 5. dana ciklusa liječenja VELCADE -om.
Kako se daje VELCADE
Ovaj lijek je za intravenoznu ili potkožnu primjenu. VELCADE će davati zdravstveni radnik s iskustvom u uporabi citotoksičnih lijekova. Prah VELCADE -a mora se prije primjene otopiti. To će učiniti zdravstveni radnik. Dobivena otopina se zatim brzo ubrizgava u venu ili potkožno. L "injekcija u venu je brza, u razdoblju od 3 do 5 sekundi. Potkožna injekcija može se napraviti ili u bedro ili u trbuh.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Velcadea
Budući da vam lijek ili medicinska sestra daje ovaj lijek, malo je vjerojatno da ćete uzeti više nego što je potrebno. U malo vjerojatnom slučaju predoziranja, vaš će liječnik pratiti nuspojave.
Nuspojave Koje su nuspojave lijeka Velcade
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih. Neki od ovih učinaka mogu biti ozbiljni.
Ako ste primili VELCADE zbog multiplog mijeloma ili limfoma stanica plašta, odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite neki od sljedećih simptoma:
- grčevi u mišićima, slabost mišića
- zbunjenost, poremećen ili gubitak vida, sljepoća, napadaji, glavobolja
- otežano disanje, oticanje stopala ili promjene u broju otkucaja srca, visoki krvni tlak, umor, nesvjestica
- kašalj i otežano disanje ili stezanje u prsima.
Liječenje VELCADE -om vrlo često može uzrokovati smanjenje broja crvenih i bijelih krvnih stanica i krvnih pločica. Stoga ćete prije i tijekom liječenja lijekom VELCADE morati redovito raditi krvne pretrage kako biste redovito provjeravali broj krvnih stanica. Možda ćete doživjeti smanjenje broja:
- trombociti, koji bi vas mogli učiniti sklonijim modricama ili krvarenju bez vidljivih ozljeda (na primjer, krvarenje u crijevima, želucu, ustima i desnima ili krvarenje u mozgu ili jetri)
- crvena krvna zrnca, koja mogu uzrokovati anemiju, sa simptomima kao što su umor i bljedilo
- bijelih krvnih stanica, što vas može učiniti osjetljivijima na infekcije ili simptome slične gripi.
Ako ste dobili VELCADE za liječenje multiplog mijeloma, nuspojave koje se mogu pojaviti navedene su u nastavku.
Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)
- Preosjetljivost, utrnulost, trnci ili peckanje kože ili bol u rukama ili stopalima zbog oštećenja živaca.
- Smanjenje broja crvenih i / ili bijelih krvnih stanica (vidi gore).
- Groznica.
- Osjećaj mučnine ili povraćanja, gubitak apetita.
- Zatvor sa ili bez viška plinova (može biti ozbiljan).
- Proljev: ako se to dogodi, važno je da pijete puno više vode nego inače. Vaš liječnik može propisati lijekove za kontrolu proljeva.
- Umor (umor), osjećaj slabosti.
- Bol u mišićima, bol u kostima.
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)
- Nizak krvni tlak, nagli pad krvnog tlaka pri stajanju što može dovesti do nesvjestice.
- Povećan krvni tlak.
- Smanjena funkcija bubrega.
- Glavobolja.
- Općenito loše osjećanje, bol, vrtoglavica, omaglica, osjećaj slabosti ili gubitak svijesti.
- Zimica.
- Infekcije, uključujući upalu pluća, respiratorne infekcije, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa sluzi, bolesti slične gripi.
- Herpes zoster infekcija (lokalizirana, uključujući oko očiju, ili se širi po tijelu).
- Bol u prsima ili otežano disanje tijekom tjelesne aktivnosti.
- Različite vrste osipa na koži (osip).
- Svrab kože, kvržice na koži ili suha koža.
- Crvenilo lica ili mali lomovi u kapilarama.
- Crvenilo kože.
- Dehidracija.
- Žgaravica, nadutost, podrigivanje, plinovi, bolovi u trbuhu, crijevna ili želučana krvarenja.
- Promjena funkcije jetre.
- Iritacija usta ili usana, suha usta, čirevi u ustima ili grlobolja.
- Gubitak težine, gubitak okusa.
- Grčevi u mišićima, grčevi mišića, slabost mišića, bolovi u rukama i nogama.
- Zamagljen vid.
- Infekcija najudaljenijeg sloja očiju i unutarnje površine kapaka (konjunktivitis).
- Nosno krvarenje (krvarenje).
- Poremećaji ili problemi sa spavanjem, znojenje, tjeskoba, promjene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promjene mentalnog statusa, dezorijentacija.
- Oticanje tijela, uključujući oticanje oko očiju i drugih dijelova tijela.
Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)
- Zatajenje srca, srčani udar, bol u prsima, nelagoda u prsima, povećan ili smanjen broj otkucaja srca.
- Zatajenja bubrega.
- Upala vene, krvni ugrušci u venama i plućima.
- Problemi sa zgrušavanjem krvi.
- Zatajenje cirkulacije.
- Upala membrane koja okružuje srce ili prisutnost tekućine oko srca.
- Infekcije uključujući infekcije mokraćnog sustava, gripu, infekcije virusom herpesa, infekcije uha i celulitis.
- Krv u stolici ili krvarenje sluznice, npr. Usta, rodnice.
- Cerebrovaskularni poremećaji.
- Paraliza, konvulzije, pad, poremećaji kretanja, abnormalna, promijenjena ili smanjena osjetljivost (osjećaj, sluh, okus, miris), poremećaj pažnje, tremor, grčevi.
- Artritis, uključujući upalu zglobova prstiju, nožnih prstiju i čeljusti.
- Poremećaji koji utječu na pluća, sprječavaju tijelo da dobije dovoljno kisika. Neki od njih uključuju poteškoće s disanjem, otežano disanje, teško disanje čak i bez tjelesne aktivnosti, poteškoće u plitkom disanju ili potrebu za prestankom, piskanje.
- Štucanje, poremećaji govora.
- Povećana ili smanjena proizvodnja urina (oštećenje bubrega), bolno mokrenje ili krv / bjelančevine u mokraći, zadržavanje tekućine.
- Promijenjene razine svijesti, zbunjenost, oštećenje ili gubitak pamćenja.
- Preosjetljivost.
- Gubitak sluha, gluhoća ili zujanje u ušima, nelagoda u uhu.
- Hormonske promjene koje mogu utjecati na reapsorpciju soli i vode.
- Hiperaktivnost štitnjače.
- Nemogućnost stvaranja dovoljne količine inzulina ili rezistencija na normalnu razinu inzulina.
- Bolne ili upaljene oči, pretjerano vlažne oči, bol u oku, suho oko, infekcije oka, iscjedak iz očiju, smetnje vida, krvarenje iz oka.
- Povećani limfni čvorovi.
- Ukočenost zglobova ili mišića, osjećaj težine, bol u preponama.
- Gubitak kose ili abnormalna tekstura kose.
- Alergijske reakcije.
- Crvenilo ili bol na mjestu ubrizgavanja.
- Bol u ustima.
- Infekcija ili upala usta, čirevi u ustima, jednjaku, želucu i crijevima ponekad povezani s boli ili krvarenjem, oslabljenom pokretljivošću crijeva (uključujući i začepljenje crijeva), nelagodom u trbuhu ili jednjaku, poteškoćama pri gutanju, povraćanjem krvi.
- Infekcije kože.
- Bakterijske i virusne infekcije.
- Infekcija zuba.
- Upala gušterače, začepljenje žučnih kanala.
- Bol u genitalijama, problemi s erekcijom.
- Debljanje.
- Osjećate žeđ.
- Hepatitis.
- Poremećaji na mjestu ubrizgavanja ili na mjestu katetera.
- Kožne reakcije ili poremećaji (koji mogu biti ozbiljni i opasni po život), ulceracije na koži.
- Modrice, padovi i ozljede.
- Upala ili krvarenje krvnih žila koje se mogu manifestirati kao male crvene ili ljubičaste točkice (obično na nogama) koje mogu postati slične velikim modricama na koži ili tkivu.
- Benigne ciste.
- Ozbiljno i reverzibilno stanje mozga koje uključuje napadaje, visoki krvni tlak, glavobolju, umor, zbunjenost, sljepoću ili druge probleme s vidom.
Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba)
- Srčani problemi uključujući srčani udar, anginu pektoris.
- Ispiranja.
- Promjena boje vena.
- Upala spinalnog živca.
- Problemi s uhom, krvarenje iz uha.
- Smanjena aktivnost štitnjače.
- Budd-Chiarijev sindrom (klinički znakovi uzrokovani su začepljenjem jetrenih vena).
- Promjena ili abnormalna funkcija crijeva.
- Cerebralno krvarenje (krvarenje).
- Žuta promjena boje očiju i kože (žutica).
- Znakovi teške alergijske reakcije (anafilaktički šok) uključuju otežano disanje, bol u prsima ili stezanje u prsima, i / ili osjećaj vrtoglavice / slabosti, teški svrbež kože ili kvržice na koži, oticanje lica, usana, jezika i / ili grla poteškoće pri gutanju, kolaps.
- Poremećaji dojki.
- Iscjedak iz rodnice.
- Otok genitalija.
- Nemogućnost podnošenja konzumacije alkohola.
- Gubitak ili gubitak tjelesne mase.
- Povećan apetit.
- Fistule.
- Zajednički izljev.
- Cista na membrani koja prekriva zglobove (sinovijalne ciste).
- Prijelomi.
- Raspad mišićnih vlakana dovodi do drugih komplikacija.
- Povećana jetra, krvarenje u jetri.
- Rak bubrega.
- Stanje kože slično psorijazi.
- Rak kože.
- Bljedilo kože.
- Povećanje trombocita ili plazma stanica (vrsta bijelih krvnih stanica) u krvi.
- Abnormalna reakcija na transfuziju krvi.
- Djelomičan ili potpuni gubitak vida.
- Smanjen libido.
- Gubitak sline.
- Izbočenje očiju.
- Fotofobija (pretjerana osjetljivost oka na svjetlo).
- Ubrzano disanje.
- Bol u rektumu.
- Žučni kamenci.
- Kila.
- Ozljede.
- Krhki ili slabi nokti.
- Nenormalno taloženje proteina u vitalnim organima.
- Koma.
- Čirevi na crijevima.
- Oštećenje više organa.
- Smrt.
Ako ste dobili VELCADE zajedno s drugim lijekovima za liječenje limfoma stanica plašta, nuspojave koje se mogu pojaviti navedene su u nastavku.
Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)
- Upala pluća.
- Gubitak apetita.
- Preosjetljivost, utrnulost, trnci ili peckanje kože ili bol u rukama ili stopalima zbog oštećenja živaca.
- Mučnina i povraćanje.
- Proljev.
- Čirevi u ustima.
- Crijevni zatvor.
- Bol u mišićima, bol u kostima.
- Gubitak kose ili abnormalna tekstura kose.
- Umor, osjećaj slabosti.
- Groznica.
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)
- Infekcija herpes zosterom (lokalizirana, uključujući oko očiju ili se širi po tijelu).
- Infekcija virusom herpesa.
- Bakterijske i virusne infekcije.
- Respiratorne infekcije, bronhitis, kašalj sa sluzi, bolesti slične gripi.
- Gljivične infekcije.
- Preosjetljivost (alergijska reakcija).
- Nemogućnost stvaranja dovoljne količine inzulina ili rezistencija na normalnu razinu inzulina.
- Zadržavanje vode.
- Poteškoće ili problemi sa spavanjem.
- Gubitak svijesti.
- Promijenjene razine svijesti, zbunjenost.
- Vrtoglavica.
- Povećani broj otkucaja srca, visoki krvni tlak, znojenje.
- Poremećaji vida, zamagljen vid.
- Zatajenje srca, srčani udar, bol u prsima, nelagoda u prsima, povećan ili smanjen broj otkucaja srca.
- Visok ili nizak krvni tlak.
- Nagli pad krvnog tlaka pri stajanju što može dovesti do nesvjestice.
- Kratkoća daha tijekom tjelesne aktivnosti.
- Kašalj.
- Štucanje.
- Zujanje u ušima, nelagoda u uhu.
- Crijevno ili želučano krvarenje.
- Bolovi u trbuhu.
- Bol u trbuhu, nadutost.
- Poteškoće pri gutanju.
- Infekcija ili upala želuca i crijeva.
- Bol u želucu.
- Iritacija usta ili usana, grlobolja.
- Promjena funkcije jetre.
- Svrab kože.
- Crvenilo kože.
- Osip.
- Grčevi mišića.
- Infekcija mokraćnih puteva.
- Bol u udovima.
- Oticanje tijela, uključujući oticanje oko očiju i drugih dijelova tijela.
- Zimica.
- Crvenilo i bol na mjestu ubrizgavanja.
- Osjećaj opće slabosti.
- Gubitak tjelesne težine.
- Povećanje tjelesne težine.
Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)
- Hepatitis.
- Teška alergijska reakcija (anafilaktička reakcija) čiji znakovi mogu uključivati otežano disanje, bol u prsima ili stezanje u prsima, i / ili osjećaj vrtoglavice / slabosti, teški svrbež kože ili kvržice na koži, oticanje lica, usana, jezika i / ili grlo što može uzrokovati poteškoće pri gutanju, kolaps.
- Poremećaji pokreta, paraliza, kontrakcije.
- Vrtoglavica.
- Gubitak sluha, gluhoća.
- Poremećaji koji utječu na pluća, sprječavaju tijelo da dobije dovoljno kisika. Neki od njih uključuju poteškoće s disanjem, otežano disanje, teško disanje čak i bez fizičke aktivnosti, disanje koje postaje plitko, otežano ili prestaje, piskanje.
- Krvni ugrušci u plućima.
- Žuta promjena boje očiju i kože (žutica).
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza Rok valjanosti.
Čuvati na temperaturi ne višoj od 30 ° C. Bočicu čuvajte u vanjskom pakiranju kako biste zaštitili lijek od svjetlosti.
Pripremljenu otopinu treba upotrijebiti odmah nakon pripreme. Ako se rekonstituirana otopina ne upotrijebi odmah, za uvjete i vrijeme korištenja odgovornost je pripravljača. Međutim, rekonstituirana otopina stabilna je 8 sati na 25 ° C prije primjene, ako se čuva u originalnoj bočici i / ili u štrcaljki, s maksimalnim vremenom čuvanja rekonstituiranog lijeka koje ne prelazi 8 sati.
VELCADE je samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišteni proizvod i otpad moraju se zbrinuti u skladu s važećim lokalnim propisima.
Rok "> Ostale informacije
Što VELCADE sadrži
- Aktivni sastojak je bortezomib. Svaka bočica sadrži 3,5 mg bortezomiba (kao borovog estera manitola). Nakon rekonstitucije, 1 ml otopine za injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.
- Pomoćni sastojci su manitol (E421) i dušik.
Rekonstitucija za intravenoznu primjenu: Nakon rekonstitucije, 1 ml otopine za intravenoznu injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.
Rekonstitucija za potkožnu primjenu: Nakon rekonstitucije, 1 ml otopine za potkožnu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.
Opis izgleda VELCADE -a i sadržaj pakiranja
VELCADE prašak za otopinu za injekciju je bijele do kremastobijele boje.
Svako pakiranje VELCADE 3,5 mg sadrži 1 staklenu bočicu od 10 ml s plavim čepom, koja se nalazi u prozirnom blisteru.
Rok "> Informacije za zdravstvene djelatnike
Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima
OBNOVA ZA INTRAVENO UBRIZGAVANJE
Napomena: VELCADE je citotoksično sredstvo. Stoga se tijekom rukovanja i pripreme mora obratiti posebna pozornost. Preporuča se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće, kako bi se spriječio kontakt s kožom.
ZBOG ODSUTNOSTI BILO KOJE VRSTE KONZERVATIVA, MORAJU SE PODRŽAVATI ASEPTIČKI TEHNIČKI STANDARDI TOKOM RUKOVANJA VELCADE -om.
- Priprema bočice od 3,5 mg: Dodajte 3,5 ml sterilne otopine natrijevog klorida 9 mg / ml (0,9%) za injekciju u bočicu s praškom VELCADE. Liofilizirani prah potpuno se otopi za manje od 2 minute.
Koncentracija dobivene otopine jednaka je 1 mg / ml. Otopina će biti bistra i bezbojna s konačnim pH između 4 i 7. Nije potrebno provjeravati pH otopine.
- Prije primjene otopinu treba vizualno pregledati kako bi se provjerilo ima li čestica ili promjene boje.U prisutnosti čestica ili promjene boje, otopinu se ne smije koristiti i treba je odbaciti.
Potvrdite koncentraciju na bočici kako biste bili sigurni da se točna doza daje intravenozno (1 mg / ml).
- Rekonstituirana otopina ne sadrži konzervanse i treba je upotrijebiti odmah nakon pripreme, dok je kemijski i fizički stabilna 8 sati na 25 ° C u originalnoj bočici i / ili u štrcaljki s najviše 8 sati u štrcaljki. Ukupno vrijeme skladištenja rekonstituiranog lijeka ne može biti duže od 8 sati prije primjene. Ako se rekonstituirana otopina ne koristi odmah nakon pripreme, korisnik je dužan pridržavati se uvjeta i vremena skladištenja proizvoda prije upotrebe.
Rekonstituirani lijek nije potrebno zaštititi od svjetlosti.
UPRAVA
- Nakon što se otopi, povucite odgovarajuću količinu rekonstituirane otopine u skladu s dozom izračunatom na temelju površine tijela pacijenta.
- Prije upotrebe potvrdite dozu i koncentraciju u štrcaljki (provjerite je li štrcaljka označena za intravenoznu primjenu).
- Otopinu ubrizgajte intravenozno kao bolus od 3-5 sekundi, kroz periferni ili središnji intravenozni kateter.
- Isperite intravenozni kateter sterilnom otopinom za injekciju natrijevog klorida 9 mg / ml (0,9%).
VELCADE 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju je za subkutanu ili intravensku primjenu. Nemojte primjenjivati drugim putevima. Intratekalna administracija rezultirala je smrtnim ishodom.
RASPOLAGANJE
Bočica je samo za jednokratnu uporabu, a preostalu otopinu treba odbaciti.
Neiskorišteni lijek i otpad iz ovog lijeka treba zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:
Samo bočica od 3,5 mg može se primijeniti potkožno kao što je dolje opisano.
OBNOVA ZA SUBKUTANO UBRIZGAVANJE
Napomena: VELCADE je citotoksično sredstvo. Stoga se tijekom rukovanja i pripreme mora obratiti posebna pozornost. Preporuča se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće, kako bi se spriječio kontakt s kožom.
ZBOG ODSUSTVA BILO KOJE VRSTE KONZERVATIVA, MORAJU SE POTRDITI ASEPTIČKI TEHNIČKI STANDARDI TOKOM RUKOVANJA VELCADE -om.
- Priprema bočice od 3,5 mg: Dodajte 1,4 ml sterilne otopine natrijevog klorida 9 mg / ml (0,9%) za injekciju u bočicu s praškom VELCADE. Liofilizirani prah potpuno se otopi za manje od 2 minute.
Koncentracija dobivene otopine jednaka je 2,5 mg / ml. Otopina će biti bistra i bezbojna s konačnim pH između 4 i 7. Nije potrebno provjeravati pH otopine.
- Prije primjene otopinu treba vizualno pregledati kako bi se provjerilo ima li čestica ili promjene boje.U prisutnosti čestica ili promjene boje, otopinu se ne smije koristiti i treba je odbaciti.
Potvrdite koncentraciju na bočici kako biste bili sigurni da se točna doza primjenjuje potkožno (2,5 mg / ml).
- Rekonstituirana otopina ne sadrži konzervanse i treba je upotrijebiti odmah nakon pripreme, dok je kemijski i fizički stabilna 8 sati na 25 ° C u originalnoj bočici i / ili u štrcaljki s najviše 8 sati u štrcaljki. Ukupno vrijeme skladištenja rekonstituiranog lijeka ne može biti duže od 8 sati prije primjene. Ako se rekonstituirana otopina ne koristi odmah nakon pripreme, korisnik je dužan pridržavati se uvjeta i vremena skladištenja proizvoda prije upotrebe.
Rekonstituirani lijek nije potrebno zaštititi od svjetlosti.
UPRAVA
- Nakon što se otopi, povucite odgovarajuću količinu rekonstituirane otopine u skladu s dozom izračunatom na temelju površine tijela pacijenta.
- Prije upotrebe potvrdite dozu i koncentraciju u štrcaljki (provjerite je li štrcaljka označena za potkožnu primjenu).
- Otopinu ubrizgajte potkožno, pod kutom od 45-90 °
- Rekonstituirana otopina primjenjuje se potkožno u bedra (desno ili lijevo) ili trbuh (desno ili lijevo)
- U sljedećim primjenama potrebno je mijenjati mjesto ubrizgavanja u rotaciji.
- Ako se pojave lokalne reakcije na mjestu ubrizgavanja nakon potkožne injekcije VELCADE -a, može se primijeniti niža koncentracija VELCADE 3,5 mg otopine (1 mg / ml umjesto 2,5 mg / ml) ili se preporučuje prelazak na „intravenoznu injekciju.
VELCADE 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju je za subkutanu ili intravensku primjenu. Nemojte primjenjivati drugim putevima. Intratekalna administracija rezultirala je smrtnim ishodom.
RASPOLAGANJE
Bočica je samo za jednokratnu uporabu, a preostalu otopinu treba odbaciti.
Neiskorišteni lijek i otpad iz ovog lijeka treba zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA -
VELCADE 3,5 MG U PRAHU ZA RJEŠENJE ZA INJEKCIJU
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV -
Svaka bočica sadrži 3,5 mg bortezomiba (kao borni ester manitola).
Nakon rekonstitucije, 1 ml otopine za injekcije za potkožnu primjenu sadrži 2,5 mg bortezomiba.
Nakon rekonstitucije, 1 ml otopine za injekcije za intravenoznu primjenu sadrži 1 mg bortezomiba.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK -
Prašak za otopinu za injekcije.
Bijeli do kremasto -bijeli prah (sabijen ili ne).
04.0 KLINIČKI PODACI -
04.1 Terapeutske indikacije -
VELCADE kao monoterapija ili u kombinaciji s pegiliranim liposomskim doksorubicinom ili deksametazonom indiciran je za liječenje odraslih pacijenata s progresivnim multiplim mijelomom koji su već bili podvrgnuti barem jednoj prethodnoj liniji liječenja i koji su već prošli ili nisu podobni za transplantaciju matičnih stanica. .
VELCADE je u kombinaciji s melfalanom i prednizonom indiciran za liječenje odraslih pacijenata s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uvjete za kemoterapiju visokim dozama s transplantacijom krvotvornih matičnih stanica.
VELCADE u kombinaciji s deksametazonom ili s deksametazonom i talidomidom indiciran je za indukcijsko liječenje odraslih pacijenata s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju uvjete za kemoterapiju visokih doza s transplantacijom krvotvornih matičnih stanica.
VELCADE je u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom indiciran za liječenje odraslih pacijenata s prethodno neliječenim limfomom plaštnih stanica koji nisu podobni za transplantaciju krvotvornih matičnih stanica.
04.2 Doziranje i način primjene -
Liječenje treba započeti i provoditi pod nadzorom liječnika obučenog i iskusnog u korištenju kemoterapeutskih sredstava.VELCADE treba rekonstituirati zdravstveni radnik.
Doziranje za liječenje progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su primili barem jednu prethodnu liniju liječenja)
Monoterapija
VELCADE 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se intravenozno ili potkožno u preporučenoj dozi od 1,3 mg / m² tjelesne površine dva puta tjedno tijekom dva tjedna u danima 1, 4, 8 i 11 u jednom ciklusu liječenja od 21 dana Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se ciklusom liječenja.
Preporuča se da pacijenti dobiju 2 tečaja VELCADE -a nakon potvrde da je postignut potpuni odgovor.
Pacijentima koji reagiraju na liječenje, ali ne postignu potpunu remisiju, preporučuje se provođenje ukupno 8 tečajeva VELCADE -a.
Između primjene dvije uzastopne doze VELCADE -a trebalo bi proći najmanje 72 sata.
Prilagođavanje doze tijekom liječenja i njegov nastavak kao monoterapije
Terapiju VELCADE-om treba prekinuti na početku bilo koje nehematološke toksičnosti 3. stupnja ili bilo koje hematološke toksičnosti 4. stupnja, isključujući neuropatiju, kako je dolje navedeno (vidjeti također dio 4.4.). Toksičnost, liječenje VELCADE-om se može nastaviti sa 25% nižom dozom ( 1,3 mg / m² sniženo na 1,0 mg / m²; 1,0 mg / m² smanjeno na 0,7 mg / m²). Ako simptomi toksičnosti nisu nestali ili se ponavljaju pri smanjenoj dozi, treba razmotriti prekid liječenja VELCADE -om, osim ako su koristi terapije očito nadmašuju rizike.
Neuropatska bol i / ili periferna neuropatija
Bolesnike koji dožive neuropatsku bol i / ili perifernu neuropatiju povezanu s bortezomibom treba liječiti prema Tablici 1 (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti s već postojećom teškom neuropatijom mogu se liječiti lijekom VELCADE tek nakon "pažljive procjene rizika / koristi".
Tablica 1: Preporučene izmjene doze * u slučaju neuropatije povezane s primjenom bortezomiba
Kombinirana terapija s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom
VELCADE 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju daje se intravenozno ili potkožno u preporučenoj dozi od 1,3 mg / m² tjelesne površine dva puta tjedno tijekom dva tjedna u danima 1, 4, 8 i 11 u jednom ciklusu liječenja od 21 dana Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se ciklusom liječenja Treba proći najmanje 72 sata između primjene dvije uzastopne doze VELCADE -a.
Pegilirani liposomalni doksorubicin primjenjuje se u dozi od 30 mg / m² 4. dana ciklusa liječenja VELCADE u obliku intravenske infuzije koja traje 1 sat nakon injekcije VELCADE -a.
Može se primijeniti do 8 ciklusa ove kombinirane terapije sve dok pacijenti ne pokažu progresiju i ne podnose liječenje. Pacijenti koji postignu potpuni odgovor mogu nastaviti liječenje najmanje 2 ciklusa nakon prvih dokaza potpunog odgovora, čak i ako to zahtijeva liječenje dulje od 8 ciklusa. Pacijenti čija razina paraproteina nastavlja opadati nakon 8 ciklusa mogu nastaviti terapiju sve dok se liječenje podnosi i nastave pokazivati odgovor.
Za dodatne informacije o pegiliranom liposomalnom doksorubicinu, pogledajte odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka.
Kombinacija s deksametazonom
VELCADE 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju daje se intravenozno ili potkožno u preporučenoj dozi od 1,3 mg / m² tjelesne površine dva puta tjedno tijekom dva tjedna u danima 1, 4, 8 i 11 u jednom ciklusu liječenja od 21 dana Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se ciklusom liječenja Treba proći najmanje 72 sata između primjene dvije uzastopne doze VELCADE -a.
Deksametazon se daje oralno u dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana ciklusa liječenja VELCADE.
Pacijenti koji postignu odgovor na bolest ili stabilizaciju nakon 4 ciklusa ove kombinirane terapije mogu nastaviti primati istu kombinaciju do 4 dodatna ciklusa.
Dodatne informacije o deksametazonu potražite u odgovarajućem Sažetku karakteristika proizvoda.
Prilagodba doze za kombiniranu terapiju u bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom
Za prilagodbu doze VELCADE -a u kombiniranoj terapiji slijedite preporuke za izmjenu doze opisane u gornjem odjeljku o monoterapiji.
Doziranje za liječenje prethodno neliječenog multiplog mijeloma u pacijenata koji nisu podobni za kemoterapiju visokim dozama s transplantacijom krvotvornih matičnih stanica.
Kombinirana terapija s melfalanom i prednizonom
VELCADE 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju daje se intravenozno ili potkožno u kombinaciji s oralnim melfalanom i oralnim prednizonom kako je navedeno u tablici 2. Razdoblje od 6 tjedana smatra se tijekom liječenja. U ciklusima 1-4 VELCADE se daje dva puta tjedno 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U ciklusima 5-9 VELCADE se daje jednom tjedno 1., 8., 22. i 29. dan. Između primjene dvije uzastopne doze VELCADE -a trebalo bi proći najmanje 72 sata.
I melfalan i prednizon trebaju se davati oralno 1., 2., 3. i 4. dan prvog tjedna svakog ciklusa liječenja VELCADE -om. Primjenjuje se 9 ciklusa liječenja ove kombinirane terapije.
Tablica 2: Raspored preporučenog doziranja VELCADE -a u kombinaciji s melfalanom i prednizonom
Prilagodbe doze tijekom liječenja i njegov nastavak u kombinaciji s melfalanom i prednizonom
Prije početka novog tijeka terapije:
• broj trombocita trebao bi biti ≥ 70 x 109 / L, a apsolutni broj neutrofila (ANC) ≥ 1,0 x 109 / L
• Nehematološke toksičnosti morale su se smanjiti na stupanj 1 ili na početnu vrijednost
Tablica 3: Promjene u doziranju tijekom sljedećih tečajeva terapije VELCADE -om u kombinaciji s melfalanom i prednizonom
Za više informacija u vezi s melfalanom i prednizonom pogledajte njihove sažetke karakteristika proizvoda.
Doziranje za liječenje prethodno neliječenog multiplog mijeloma u pacijenata podobnih za transplantaciju krvotvornih matičnih stanica (indukcijska terapija).
Kombinirana terapija s deksametazonom
VELCADE 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju daje se intravenozno ili potkožno u preporučenoj dozi od 1,3 mg / m² tjelesne površine dva puta tjedno tijekom dva tjedna u danima 1, 4, 8 i 11 u jednom ciklusu liječenja od 21 dana Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se ciklusom liječenja Treba proći najmanje 72 sata između primjene dvije uzastopne doze VELCADE -a.
Deksametazon se daje oralno u dozi od 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana ciklusa liječenja VELCADE.
Primjenjuju se četiri ciklusa liječenja ove kombinirane terapije.
Kombinirana terapija s talidomidom i deksametazonom
VELCADE 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se intravenozno ili potkožno u preporučenoj dozi od 1,3 mg / m² tjelesne površine dva puta tjedno tijekom dva tjedna u danima 1, 4, 8 i 11 u jednom ciklusu liječenja od 28 dana Ovo razdoblje od 4 tjedna smatra se ciklusom liječenja.
Između primjene dvije uzastopne doze VELCADE -a trebalo bi proći najmanje 72 sata.
Deksametazon se daje oralno u dozi od 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana ciklusa liječenja VELCADE.
Talidomid se daje oralno u dnevnoj dozi od 50 mg na dan 1-14; ako se tolerira, doza se povećava na 100 mg 15. do 28. dana, a kasnije se može dodatno povećati na 200 mg dnevno od 2. ciklusa (vidi tablicu 4).
Primjenjuju se četiri ciklusa liječenja ove kombinirane terapije.
Pacijentima koji postignu barem djelomičan odgovor preporučuju se dodatna 2 tijeka liječenja.
Tablica 4: Doziranje kombinirane terapije s VELCADE -om za liječenje prethodno neliječenog multiplog mijeloma u pacijenata podobnih za transplantaciju krvotvornih matičnih stanica.
Prilagođavanje doze kandidatima za transplantaciju
Za prilagodbu doze VELCADE -a za neuropatiju pogledajte tablicu 1.
Osim toga, kada se VELCADE primjenjuje u kombinaciji s drugim kemoterapeutskim lijekovima, potrebno je razmotriti odgovarajuće smanjenje doze ovih lijekova u slučaju toksičnosti prema preporukama u odgovarajućem Sažetku opisa svojstava lijeka.
Doziranje za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plašt (MCL)
Kombinirana terapija s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP)
VELCADE 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se intravenozno ili potkožno u preporučenoj dozi od 1,3 mg / m² tjelesne površine dva puta tjedno tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega slijedi 10 -dnevni odmor 12 do 21. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se tijekom liječenja Treba proći najmanje 72 sata između primjene dvije uzastopne doze VELCADE -a.
Preporučuje se 6 ciklusa liječenja s ovom kombiniranom terapijom. Pacijentima s dokumentiranim prvim odgovorom na ciklus 6 mogu se dati 2 dodatna tijeka liječenja.
Sljedeći lijekovi se primjenjuju kao intravenska infuzija prvog dana svakog 3-tjednog ciklusa liječenja VELCADE-om: rituksimab u dozi od 375 mg / m², ciklofosfamid u dozi od 750 mg / m² i doksorubicin u dozi od 50 mg / m².
Prednizon se primjenjuje oralno u dozi od 100 mg / m² 1., 2., 3., 4. i 5. dan svakog ciklusa liječenja VELCADE -om.
Prilagodba doze tijekom liječenja pacijenata s prethodno neliječenim MCL -om
Prije početka novog tijeka terapije:
• Broj trombocita mora biti ≥ 100.000 stanica / mcL, a apsolutni broj neutrofila (ANC) mora biti ≥ 1.500 stanica / mcL
• Broj trombocita trebao bi biti ≥ 75 000 stanica / mcL u bolesnika s infiltracijom koštane srži ili sekvestracijom slezene
• Hemoglobin mora biti ≥ 8 g / dL
• Nehematološke toksičnosti treba smanjiti na stupanj 1 ili na početnu vrijednost.
Liječenje VELCADE-om treba prekinuti na početku bilo koje stupnjeve ≥ 3 Nehematološke toksičnosti povezane s VELCADE-om (isključujući neuropatiju) ili stupnja ≥ 3 hematološke toksičnosti (vidjeti također dio 4.4). Za prilagodbu doze vidjeti Tablicu 5 u nastavku.
U slučaju hematološke toksičnosti, čimbenici rasta granulocita mogu se primijeniti u skladu s lokalnom standardnom praksom. U slučaju opetovanih kašnjenja u provođenju tijeka terapije treba razmotriti preventivnu uporabu faktora rasta granulocita, a za liječenje trombocitopenije potrebno je razmotriti transfuziju trombocita.
Tablica 5: Prilagodba doze tijekom liječenja pacijenata s prethodno neliječenim MCL -om
Osim toga, kada se VELCADE primjenjuje u kombinaciji s drugim kemoterapeutskim lijekovima, "potrebno je razmotriti odgovarajuće smanjenje doze ovih lijekova u slučaju toksičnosti, prema preporukama sadržanim u odgovarajućem Sažetku opisa svojstava lijeka".
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nema kliničkih dokaza koji ukazuju na potrebu prilagodbe doze u bolesnika starijih od 65 godina s multiplim mijelomom ili limfomom plaštnih stanica.
Nema studija o uporabi VELCADE-a u starijih pacijenata s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji su kandidati za kemoterapiju visokim dozama s transplantacijom krvotvornih matičnih stanica.
Stoga se u ovoj populaciji ne mogu dati preporuke za doze.
U studiji na prethodno neliječenim pacijentima s limfomom stanica plašt, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih VELCADE-u bili su u rasponu od 65-74 godine, odnosno ≥ 75 godina. U bolesnika starijih od 75 godina oba režima, VELCADE u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP) i rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP), slabije su se podnosili (vidjeti odlomak 4. ).
Disfunkcija jetre
Bolesnici s blagim oštećenjem jetre ne zahtijevaju prilagodbu doze i trebaju se liječiti preporučenim dozama.Bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre trebali bi započeti liječenje VELCADE -om u smanjenoj dozi od 0,7 mg / m² po injekciji tijekom prvog ciklusa liječenja, a kasnije povećanje doze na 1,0 mg / m² ili daljnje smanjenje doze na 0,5 mg / m² uzeti u obzir na temelju tolerancije pacijenta (vidjeti tablicu 6 i odjeljke 4.4 i 5.2).
Tablica 6: Preporučene početne promjene doze VELCADE -a za bolesnike s oštećenjem jetre
Bubrežna disfunkcija
Na farmakokinetiku bortezomiba nema utjecaja u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCL]> 20 ml / min / 1,73 m²); stoga u ovih bolesnika nije potrebno prilagođavanje doze. Nije poznato je li farmakokinetika bortezomiba promijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega koji nisu na dijalizi (CrCL
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka VELCADE u pacijenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Nema podataka.
Način primjene
VELCADE 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjen je za intravenoznu ili potkožnu primjenu.
VELCADE 1 mg prašak za otopinu za injekciju služi samo za intravenoznu primjenu.
VELCADE se ne smije primjenjivati drugim putevima. Intratekalna administracija uzrokovala je smrt.
Intravenska injekcija
Rekonstituirana otopina VELCADE-a 3,5 mg primjenjuje se intravenozno kao bolus od 3-5 sekundi, kroz periferni ili središnji intravenski kateter, nakon čega slijedi ispiranje s natrijevim kloridom 9 mg / ml (0,9%). Između dvije uzastopne doze VELCADE -a trebalo bi proći najmanje 72 sata.
Potkožna injekcija
Rekonstituirana otopina VELCADE-a 3,5 mg primjenjuje se potkožno u bedra (desno ili lijevo) ili trbuh (desno ili lijevo). Otopina se ubrizgava potkožno pod kutom od 45-90 °.
Mjesta ubrizgavanja moraju se mijenjati u rotaciji za sljedeće injekcije.
Ako se reakcije na mjestu ubrizgavanja pojave nakon potkožne primjene VELCADE -a, može se primijeniti manje koncentrirana otopina VELCADE -a (VELCADE 3,5 mg rekonstituirana u 1 mg / ml umjesto 2,5 mg / ml) potkožno ili se preporučuje prelazak na intravenoznu primjenu.
Kada se VELCADE primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, pogledajte Sažetak opisa svojstava ovih lijekova za upute o primjeni.
04.3 Kontraindikacije -
Preosjetljivost na djelatnu tvar, bor ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Akutna difuzna infiltrativna plućna bolest i perikardiopatija.
Kada se VELCADE primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, za dodatne kontraindikacije pogledajte odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi -
Kad se VELCADE primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, prije početka liječenja lijekom VELCADE potrebno je konzultirati odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka. Posebnu pozornost treba posvetiti ispitivanju trudnoće i propisima o prevenciji trudnoće kada se daje talidomid. Vidjeti dio 4.6).
Intratekalna administracija
Bilo je slučajeva smrti nakon nenamjerne intratekalne primjene VELCADE -a. VELCADE 1 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjen je samo za intravensku primjenu, dok je VELCADE 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjen za intravenoznu ili potkožnu primjenu. VELCADE se ne smije primjenjivati intratekalno.
Gastrointestinalna toksičnost
Gastrointestinalni toksični učinci, uključujući mučninu, proljev, povraćanje i zatvor, vrlo su česti tijekom liječenja lijekom VELCADE. Manje često su prijavljivani slučajevi paralitičkog ileusa (vidjeti dio 4.8). Stoga je potrebno pomno pratiti pacijente s konstipacijom.
Hematološka toksičnost
Liječenje VELCADE -om vrlo je često povezano s hematološkim toksičnim učincima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama provedenim na bolesnicima s recidiviranim multiplim mijelomom liječenim VELCADE-om i bolesnicima s prethodno neliječenim MCL-om liječenim VELCADE-om u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija. Trombociti su bili na najnižoj razini 11. dana svakog ciklusa liječenja VELCADE -om i vraćali su se na početnu razinu obično u sljedećem ciklusu. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Prosječni nadir vrijednosti trombocita bio je približno 40% osnovne vrijednosti u studijama multiplog mijeloma s VELCADE -om koji se koristio kao monoterapija i 50% u MCL studiji. U bolesnika s uznapredovalim mijelomom ozbiljnost trombocitopenije bila je povezana s vrijednostima trombocita prije liječenja: za početne vrijednosti trombocita 75.000 / mcl, samo je 14% od 309 pacijenata imalo broj trombocita ≤ 25.000 / mcl tijekom ispitivanja.
U bolesnika s MCL-om (studija LYM-3002), bila je veća incidencija (56,7% protiv 5,8%) Trombocitopenija stupnja ≥ 3 u terapijskoj skupini VELCADE (VcR-CAP) u odnosu na ne-VELCADE skupinu (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Dvije su grupe liječenja bile slične u ukupnoj učestalosti krvarenja svih stupnjeva (6,3% u skupini s VcR-CAP i 5,0% u skupini s R-CHOP-om) i stupnja 3 i većeg krvarenja (VcR-CAP: 4 pacijenta [ 1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U skupini s VcR-CAP 22,5% pacijenata primilo je transfuziju trombocita u usporedbi s 2,9% pacijenata u skupini s R-CHOP.
Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja prijavljena su zajedno s liječenjem VELCADE -om. Stoga je potrebno prije primjene svake doze VELCADE -a pratiti razinu trombocita. Terapiju VELCADE -om treba prekinuti kada broj trombocita dosegne vrijednosti
Tijekom liječenja lijekom VELCADE potrebno je često kontrolirati potpunu krvnu sliku, s diferencijalnim brojem trombocita, uključujući i broj trombocita.
U bolesnika s MCL -om bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji, uočena je prolazna reverzibilna neutropenija između tijekova liječenja. Neutrofili su bili na najnižoj razini 11. dana svakog ciklusa liječenja VELCADE -om i obično su se vraćali na početnu vrijednost u sljedećem ciklusu. U studiji LYM-3002, podrška faktoru rasta upotrijebljena je u 78% pacijenata u skupini s VcR-CAP i 61% pacijenata u grupi s R-CHOP-om. Budući da su bolesnici s neutropenijom u povećanom riziku od infekcija, potrebno ih je pratiti zbog znakova i simptoma infekcije i odmah ih liječiti. Faktori rasta granulocita mogu se primijeniti za liječenje hematološke toksičnosti u skladu s lokalnom standardnom praksom. U slučaju ponovljenih kašnjenja u primjeni tijekova terapije, potrebno je razmotriti preventivnu uporabu faktora rasta granulocita (vidjeti dio 4.2).
Reaktivacija virusa Herpes zoster
U bolesnika koji primaju VELCADE preporučuje se antivirusna profilaksa. U studiji faze III provedenoj na bolesnicima s prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidencija reaktivacije herpes zostera bila je češća u bolesnika liječenih VELCADE + Melphalan + Prednizon nego u bolesnika liječenih Melphalanom + Prednizonom (odnosno 14 % u odnosu na 4 %).
U bolesnika s MCL-om (studija LYM-3002), učestalost infekcije herpes zosterom bila je 6,7% u kraku s VcR-CAP i 1,2% u skupini s R-CHOP-om (vidjeti dio 4.8).
Reaktivacija i infekcija virusom hepatitisa B (HBV)
Kada se rituksimab koristi u kombinaciji s VELCADE -om, prije početka liječenja u pacijenata s rizikom od HBV infekcije uvijek se mora provesti provjera HBV -a. Nositelje hepatitisa B i bolesnike s hepatitisom B u anamnezi treba pomno pratiti zbog kliničkih i laboratorijskih znakova aktivne HBV infekcije tijekom i nakon liječenja rituksimabom u kombinaciji s VELCADE -om. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Za više informacija pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za rituksimab.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Vrlo rijetki slučajevi infekcije virusom John Cunningham (JC) koji su rezultirali PML -om i smrću prijavljeni su u pacijenata liječenih VELCADE -om, s nepoznatim uzrokom. Pacijenti s dijagnosticiranim PML -om prethodno su uzimali imunosupresivnu terapiju ili su je uzimali istodobno. Većina slučajeva PML -a dijagnosticirana je unutar 12 mjeseci nakon uzimanja prve doze VELCADE -a. Pacijente je potrebno redovito pratiti radi otkrivanja novih ili pogoršanja neuroloških simptoma ili znakova koji mogu ukazivati na PML među diferencijalnim dijagnozama problema središnjeg živčanog sustava. Ako se sumnja na dijagnozu PML -a, pacijente treba uputiti liječniku koji je specijaliziran za liječenje PML -a i provesti odgovarajuće dijagnostičke mjere za PML. U slučaju potvrđene dijagnoze PML -a, liječenje lijekom VELCADE treba prekinuti.
Periferna neuropatija
Liječenje VELCADE -om najčešće je povezano s nastankom periferne, prvenstveno senzorne neuropatije, no zabilježeni su slučajevi teške motoričke neuropatije sa ili bez periferne senzorne neuropatije.
Incidencija periferne neuropatije raste na početku liječenja i doseže vrhunac u petom ciklusu.
Bolesnike treba pomno nadzirati zbog simptoma neuropatije kao što su peckanje, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, malaksalost, neuropatska bol ili slabost.
U kliničkoj studiji faze III koja je uspoređivala VELCADE primijenjen intravenozno s potkožnim putem, incidencija događaja periferne neuropatije stupnja 2 bila je 24% u skupini s potkožnom primjenom i 41% u skupini s intravenskom injekcijom (p = 0,0124). neuropatija se javila u 6% pacijenata u skupini za potkožno liječenje u usporedbi sa 16% u skupini za intravenozno liječenje (p = 0,0264). Svi stupnjevi periferne neuropatije s intravenoznom primjenom VELCADE -a bili su niži u prethodnim studijama gdje se VELCADE primjenjivao intravenozno nego u studiji MMY -3021.
Neurološka se procjena preporučuje u bolesnika s pojavom ili pogoršanjem periferne neuropatije, za koje može biti potrebna promjena doze ili režima ili promjena načina primjene na potkožni put (vidjeti dio 4.2). Neuropatija se liječila potpornom ili drugom terapijom.
U bolesnika koji primaju VELCADE u kombinaciji s lijekovima za koje je poznato da su povezani s neuropatijom (npr. Talidomid) treba razmotriti rano i redovito praćenje simptoma neuropatije povezane s liječenjem s neurološkom procjenom te treba uzeti u obzir smanjenje doze ili prekid liječenja .
Osim periferne neuropatije, autonomna neuropatija može pridonijeti pojavi nekih nuspojava, poput posturalne hipotenzije i teškog zatvora ileusa. Još uvijek postoje ograničeni podaci o autonomnoj neuropatiji i njezinom doprinosu tim nuspojavama.
Grčevi
Napadi su rijetko prijavljivani u bolesnika bez povijesti napadaja ili epilepsije. Posebna pažnja potrebna je pri liječenju pacijenata s rizikom od napadaja.
Hipotenzija
Liječenje VELCADE -om obično je povezano s ortostatskom / posturalnom hipotenzijom. Većina nuspojava su blage do umjerene težine i primijećene su tijekom liječenja. Pacijenti koji su doživjeli ortostatsku hipotenziju s lijekom VELCADE (ubrizgan intravenozno) nisu imali prethodne epizode ortostatske hipotenzije prije liječenja. U većine pacijenata bila je potrebna terapija za liječenje ortostatske hipotenzije. Manji broj pacijenata s ortostatskom hipotenzijom doživio je epizode sinkope. Ortostatska / posturalna hipotenzija nije bila akutno povezana s bolusnom infuzijom VELCADE -a.
Mehanizam ovog događaja nije poznat, iako se komponenta može odrediti autonomnom neuropatijom. Autonomna neuropatija može biti povezana s bortezomibom ili je moguće da lijek može pogoršati već postojeće stanje, poput dijabetičke ili amiloidotske neuropatije. Treba biti krajnje oprezan u liječenju pacijenata sa sinkopom u anamnezi koji se liječe lijekovima za koje je poznato da su povezani s hipotenzijom, ili pacijenata koji pokazuju dehidraciju koja je posljedica ponavljajućeg proljeva ili povraćanja. Ortostatska / posturalna hipotenzija može se liječiti prilagodbom doze antihipertenzivnih lijekova, rehidratacije ili primjene mineralokortikosteroida i / ili simpatomimetičkih lijekova. Pacijente treba savjetovati da se posavjetuju sa svojim liječnikom u slučaju vrtoglavice, omaglice ili kratkih epizoda nesvjestice.
Sindrom stražnje reverzibilne encefalopatije (PRES)
Bilo je izvješća o PRES -u u pacijenata koji su primali VELCADE. PRES je rijedak neurološki oblik kojeg karakterizira brza, često reverzibilna evolucija koja se može manifestirati napadajima, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, zbunjenošću, sljepoćom i drugim vizualnim i neurološkim promjenama. Dijagnoza se potvrđuje radiološkim snimkama moždanih struktura, po mogućnosti dobivenim nuklearnom magnetskom rezonancijom (MRI). U bolesnika u kojih se razvije PRES, terapiju lijekom VELCADE treba prekinuti.
Zastoj srca
Tijekom liječenja bortezomibom primijećen je akutni početak ili pogoršanje kongestivnog zatajenja srca i / ili razvoj smanjene frakcije izbacivanja lijeve klijetke. Zadržavanje tekućine može biti predisponirajući faktor za znakove i simptome zatajenja srca. Bolesnici sa zatajenjem srca ili s faktorima rizika za zatajenje srca treba pažljivo pratiti.
Elektrokardiografske pretrage
U kliničkim studijama uočeni su izolirani slučajevi produljenja QT intervala, čija uzročnost nije utvrđena.
Plućne promjene
Rijetki su slučajevi akutne difuzne infiltrativne plućne bolesti nepoznate etiologije, poput upale pluća, intersticijske upale pluća, plućne infiltracije i akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), prijavljeni su u bolesnika koji su primali VELCADE (vidjeti dio 4.8). Neke od ovih epizoda bile su kobne. Radiografski snimak prsnog koša prije liječenja preporučuje se kao polazna osnova za moguće plućne promjene nakon liječenja.
U slučaju pojave ili pogoršanja plućnih simptoma (npr. Kašalj, dispneja), mora se provesti hitna dijagnostička procjena pacijenta i posljedično odgovarajuće liječenje. Prije nastavka terapije VELCADE -om treba razmotriti ravnotežu rizika i koristi.
Tijekom kliničkog ispitivanja, dva od dva pacijenta koji su primali visoke doze citarabina (2 g / m² dnevno) kao 24-satna kontinuirana infuzija u kombinaciji s daunorubicinom i VELCADE-om za liječenje recidivirane akutne mijeloične leukemije umrla su zbog ARDS-a. početnoj fazi terapije, studija je prekinuta. Stoga se ne preporučuje ovaj specifični režim kombinirane terapije s visokim dozama citarabina (2 g / m² dnevno) u kontinuiranoj infuziji od 24 sata.
Oštećena funkcija bubrega
Bubrežne komplikacije česte su u bolesnika s multiplim mijelomom. Bolesnike s bubrežnom insuficijencijom potrebno je pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Oštećena funkcija jetre
Bortezomib se metabolizira pomoću jetrenih enzima. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, izloženost bortezomibu je povećana; takve bolesnike treba liječiti smanjenom dozom VELCADE -a i treba ih pažljivo pratiti zbog pojave toksičnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2.).
Jetrene reakcije
Rijetki su slučajevi zatajenja jetre prijavljeni su u bolesnika koji su primali VELCADE i istodobnu terapiju lijekovima te s teškom temeljnom bolešću.Zabilježene su i druge jetrene reakcije, poput povišenih jetrenih enzima, hiperbilirubinemije i hepatitisa. Te promjene mogu biti reverzibilne nakon prestanka liječenja bortezomibom (vidjeti dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Budući da je bortezomib citotoksična tvar i stoga je u stanju brzo uništiti maligne plazma stanice i MCL stanice, mogu se primijetiti komplikacije uzrokovane sindromom lize tumora. Pacijenti u opasnosti od razvoja sindroma tumorske lize su oni koji su pokazali veliko opterećenje tumorom prije početka liječenja. Te bolesnike treba pažljivo pratiti i poduzeti mjere opreza.
Istodobna primjena drugih lijekova
Bolesnike koji se istodobno liječe bortezomibom i snažnim inhibitorima CYP3A4 potrebno je pažljivo pratiti. Posebnu pozornost treba posvetiti istodobnoj primjeni supstrata bortezomiba i CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti dio 4.5).
U bolesnika koji primaju oralne hipoglikemike potrebno je potvrditi normalnu funkciju jetre i liječiti ih s oprezom (vidjeti dio 4.5).
Potencijalno imunološki kompleks posredovane reakcije
Manje često su prijavljivane moguće reakcije povezane s imunološkim kompleksom, poput serumske bolesti, poliartritisa s osipom i proliferativnog glomerulonefritisa. Primjenu bortezomiba treba prekinuti u slučaju ozbiljnih događaja.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija -
Obrazovanje in vitro pokazuju da je bortezomib slab inhibitor izoenzima citokroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. S obzirom na ograničen doprinos (7%) izoenzima CYP2D6 metabolizmu bortezomiba, vjeruje se da ovaj fenotip sa niskim metabolizmom ne utječe na ukupnu dostupnost bortezomiba.
Studija interakcije lijekova i lijekova, temeljena na podacima 12 pacijenata, kako bi se ispitao učinak ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (ubrizganog intravenozno) pokazala je prosječno povećanje AUC. 35% bortezomiba (90% CI [ 1.032-1.772)] Stoga je potrebno pomno pratiti bolesnike koji se istodobno liječe bortezomibom i snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. Ketokonazolom, ritonavirom).
U studiji interakcije lijekova i lijekova, na temelju podataka od 17 pacijenata, kako bi se istražilo djelovanje omeprazola, snažnog inhibitora CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomiba (ubrizganog intravenozno) nije bilo dokaza o učinku značajnog na farmakokinetiku bortezomiba .
Kliničko ispitivanje interakcije lijekova i lijekova, temeljeno na podacima 6 pacijenata, radi ispitivanja učinka rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (ubrizgano intravenozno) pokazalo je prosječno smanjenje AUC-a. 45% bortezomiba. Stoga je istodobna ne preporučuje se uporaba bortezomiba s snažnim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital i gospina trava) jer se može smanjiti učinkovitost.
U istoj kliničkoj studiji interakcije lijekova, na podacima od 7 pacijenata, za provjeru učinka deksametazona, slabog induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (ubrizganog intravenozno) nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku bortezomiba.
Studija interakcije lijekova i lijekova, na temelju podataka 21 pacijenta, za procjenu učinka melfalan-prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (ubrizganog intravenozno), pokazala je povećanje AUC-a bortezomiba za 17%.
To se nije smatralo klinički relevantnim.
U kliničkim ispitivanjima hipoglikemija i hiperglikemija rijetko su prijavljivane u dijabetičara koji su primali oralne hipoglikemijske lijekove. Pacijenti na oralnoj antidijabetičkoj terapiji koji primaju VELCADE mogu zahtijevati pažljivo praćenje glukoze u krvi i prilagodbu doze antidijabetičkih lijekova.
04.6 Trudnoća i dojenje -
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi moraju primjenjivati odgovarajuće mjere kontracepcije tijekom primjene i 3 mjeseca nakon liječenja.
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tijekom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti istražen.
U pretkliničkim studijama, primjena bortezomiba u najvećim toleriranim dozama od strane majke nije pokazala učinak na embriofetalni razvoj u štakora i kunića. Nisu provedena ispitivanja na životinjama kako bi se utvrdili učinci na porod i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). VELCADE se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje pacijentice to zahtijeva.
Pacijenticu treba obavijestiti o mogućim rizicima za fetus ako se VELCADE primjenjuje tijekom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tijekom liječenja.
Talidomid je snažan teratogen u ljudi i izaziva teške, po život opasne urođene mane. Talidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi, osim ako su ispunjeni svi uvjeti programa prevencije trudnoće s talidomidom. Pacijentice koje primaju VELCADE u kombinaciji s talidomidom moraju se pridržavati program prevencije trudnoće s talidomidom Za dodatne informacije pogledajte Sažetak opisa svojstava talidomida.
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuje li se bortezomib u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava VELCADE -a kod dojenčadi, dojenje treba prekinuti tijekom terapije lijekom VELCADE.
Plodnost
Studije plodnosti nisu provedene s lijekom VELCADE (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima -
VELCADE može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
VELCADE može biti vrlo često povezan s umorom, obično s vrtoglavicom, rijetko sa sinkopom, obično s ortostatskom / posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Pacijenti trebaju biti izuzetno oprezni pri upravljanju vozilima ili strojevima (vidjeti dio 4.8).
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA -
05.1 "Farmakodinamička svojstva -
Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi, drugi antineoplastični lijekovi.
ATC oznaka: L01XX32.
Mehanizam djelovanja
Bortezomib je inhibitor proteasoma. Posebno je naznačeno da inhibira aktivnost 26S proteasoma sličnu kimotripsinu u stanicama sisavaca. 26S proteasom je veliki polipeptidni kompleks, odgovoran za razgradnju ubikviniranih proteina. Metabolički put ubikvitin-proteasoma igra bitnu ulogu u kontroli prometa specifičnih proteina, čime se održava homeostaza u stanicama. Inhibicija proteasoma 26S sprječava ovu ciljanu proteolizu i utječe na prijenos signala unutar stanice, što rezultira smrću stanica raka.
Bortezomib je visoko selektivan za proteasom. Pri koncentracijama od 10 mcM, bortezomib ne inhibira niti jedan od brojnih ocijenjenih receptora i proteaza te je više od 1500 puta selektivniji za proteasom od drugog ciljnog enzima. Procijenjena je kinetika inhibicije proteosoma in vitro i bortezomib disocira od proteasoma s t½ od 20 minuta, pokazujući tako da je inhibicija bortezomiba reverzibilna.
Inhibicija proteasoma posredovana bortezomibom ima brojne učinke na stanice raka, uključujući, ali bez ograničenja, promjenu regulatornih proteina koji kontroliraju napredovanje staničnog ciklusa i "aktivaciju nuklearnog faktora kB (NF-kB). Inhibicija L" proteasom dovodi do zaustavljanja staničnog ciklusa i apoptoze.
NF-kB je transkripcijski faktor čija je aktivacija potrebna u mnogim fazama karcinogeneze, uključujući rast i preživljavanje stanica, angiogenezu, staničnu interakciju i metastaze. Kod mijeloma bortezomib utječe na sposobnost mijelomskih stanica da stupaju u interakciju s mikrookruženjem koštane srži.
Ispitivanja su pokazala da je bortezomib citotoksičan za brojne vrste stanica raka i da su te stanice osjetljivije na proapoptotične učinke inhibicije proteasoma od normalnih.Bortezomib uzrokuje smanjenje rasta tumora. in vivo u mnogim predkliničkim modelima raka, uključujući multipli mijelom.
Podaci in vitro, ex vivo i na životinjskim modelima sugeriraju da bortezomib povećava osteoblastnu diferencijaciju i aktivnost te inhibira osteoklastičnu funkciju.Ovi učinci primijećeni su u bolesnika s multiplim mijelomom s uznapredovalom osteolitičkom bolešću i liječeni bortezomibom.
Klinička učinkovitost kod prethodno neliječenog multiplog mijeloma
Međunarodno, randomizirano (1: 1), otvoreno, prospektivno kliničko ispitivanje faze III (MMY-3002 VISTA) provedeno je na 682 bolesnika kako bi se procijenilo je li VELCADE (Vc) (1,3 mg / m² intravenozno ubrizgan) u kombinaciji s melfalanom ( M) (9 mg / m²) i prednizon (P) (60 mg / m²) poboljšali su vrijeme do progresije (TTP) u usporedbi s melfalanom (9 mg / m²) i prednizonom (60 mg / m²) u pacijenata s prethodno neliječenim multiplim mijelomom . Liječenje je trajalo do 9 ciklusa (približno 54 tjedna) i rano je prekinuto u slučaju progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. U istraživanju je prosječna dob pacijenata bila 71 godina, 50% su bili muškarci, 88% bili su bijelci, a srednja ocjena statusa pacijenata po Karnofskyu bila je 80. Bolesnici su imali IgG / IgA / mijelom lakog lanca u 63% / 25 % / 8% slučajeva, medijan hemoglobina 105 g / l i medijan broja trombocita 221,5 x 109 / l. U dvije skupine postotak pacijenata koji su imali klirens kreatinina ≤ 30 bio je sličan. Ml / min ( 3% u svakoj ruci).
U vrijemeprivremena analiza planirano, primarni krajnji cilj, vrijeme do progresije, je postignuto, a pacijentima u grupi M + P ponuđen je tretman Vc + M + P. Medijan praćenja bio je 16,3 mjeseca. Nakon medijalnog praćenja Konačna brojka preživljenja je ažurirana 60,1 mjeseci. Statistički značajna korist od preživljavanja uočena je u korist skupine liječene Vc + M + P (HR = 0,695, p = 0,00043) unatoč naknadnim terapijama, uključujući režime temeljene na VELCADE. Srednje preživljenje u liječenju Vc + M + P skupina je iznosila 56,4 mjeseca u usporedbi s 43,1 mjeseca u skupini koja je primala M + P. Rezultati učinkovitosti prikazani su u tablici 11.
Tablica 11: Rezultati učinkovitosti nakon konačnog ažuriranja podataka o preživljavanju VISTA -e
Pacijenti kandidati za transplantaciju matičnih stanica
Provedena su dva randomizirana, otvorena multicentrična klinička ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) kako bi se pokazala sigurnost i djelotvornost VELCADE-a u dvostrukoj i trojnoj kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima kao indukcijska terapija prije transplantacije matičnih stanica u pacijenata prethodno nije liječen od multiplog mijeloma.
U istraživanju IFM-2005-01 VELCADE u kombinaciji s deksametazonom [VcDx, n = 240] uspoređen je s vinkristin-doksorubicin-deksametazonom [VDDx, n = 242]. Pacijenti u skupini s VcDx primili su četiri 21-dnevna ciklusa, od kojih se svaki sastojao od VELCADE-a (1,3 mg / m² primijenjenog intravenozno dva puta tjedno 1., 4., 8. i 11. dana) i oralnog deksametazona (40 mg / m2) dnevno 1. do 4. dana i od 9. do 12. dana, u ciklusima 1 i 2, te u danima 1 do 4 u ciklusima 3 i 4).
Sto devedeset osam pacijenata (82%) i 208 pacijenata (87%) u skupinama VDDx i VcDx prošlo je autolognu transplantaciju matičnih stanica; većina pacijenata podvrgnuta je jednoj transplantaciji. Demografski podaci pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične između dviju liječenih skupina. U istraživanju je srednja dob pacijenata bila 57 godina, 55% muškaraca i 48% pacijenata s visokim citogenetskim rizikom. Medijan trajanja liječenja bio je 13 tjedana u skupini s VDDx i 11 tjedana u skupini s VDDx. VcDx Srednji broj ciklusa primljenih u obje grupe bio je 4 ciklusa.
Primarna krajnja točka učinkovitosti studije bila je stopa odgovora nakon indukcije (CR + nCR). Statistički značajna razlika u CR + nCR opažena je u korist skupine VELCADE u kombinaciji s deksametazonom. Sekundarne krajnje točke učinkovitosti uključivale su odgovor stopa (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR) nakon transplantacije, preživljenje bez progresije i ukupno preživljenje Glavni rezultati učinkovitosti prikazani su u tablici 12.
Tablica 12: Rezultati učinkovitosti u studiji IFM-2005-01
U studiji MMY-3010 VELCADE u kombinaciji s talidomidom i deksametazonom [VcTDx, n = 130] uspoređen je s talidomid-deksametazonom [TDx, n = 127]. Pacijenti u skupini s VcTDx primili su šest 4-tjednih ciklusa, od kojih se svaki sastojao od VELCADE-a (1,3 mg / m² primijenjenog dva puta tjedno 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega slijedi razdoblje odmora od 17 dana od 12. do 28. dana), deksametazon (40 mg oralno dano 1 do 4 dana i 8 do 11 dana) i talidomid (50 mg dnevno oralno dano 1-14 dana, s dozom povećanom na 100 mg 15-28 dana, a nakon toga na 200 mg po dan).
Sto i pet pacijenata (81%) i 78 pacijenata (61%) u skupinama VcTDx i TDx. bili su podvrgnuti jednoj autolognoj transplantaciji matičnih stanica. Demografski podaci pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične između dviju liječenih skupina. Pacijenti u skupinama VcTDx i TDx imali su srednju dob 57 i 56 godina, 99% i 98% pacijenata bili su bijelci; 58% i 54% bili su muškarci. U skupini s VcTDx 12% pacijenata citogenetski je klasificirano kao visokorizično u usporedbi sa 16% pacijenata u skupini s TDx. Srednje trajanje liječenja bilo je 24,0 tjedana, a medijan broj primljenih ciklusa liječenja bio je 6,0 i bio je dosljedan u svim skupinama liječenja.
Primarne krajnje točke učinkovitosti studije bile su stope odgovora nakon indukcije i nakon transplantacije (CR + nCR). Uočena je statistički značajna razlika u CR + nCR u korist liječene skupine s VELCADE -om u kombinaciji s deksametazonom i talidomidom. Sekundarne krajnje točke učinkovitosti uključivale su preživljavanje bez progresije i ukupno preživljenje. Glavni rezultati učinkovitosti prikazani su u tablici 13.
Tablica 13: Rezultati učinkovitosti iz studije MMY-3010
Klinička učinkovitost u bolesnika s recidivom ili refraktornim multiplim mijelomom
Profili sigurnosti i učinkovitosti lijeka VELCADE (ubrizgan intravenozno) ocijenjeni su u dvije studije pri preporučenoj dozi od 1,3 mg / m²: randomiziranoj kontroliranoj studiji deksametazona (Dex) faze III (APEX) provedenoj na 669 pacijenata s recidivom i refraktornim multiplim mijelomom , koji su prošli 1 do 3 prethodne linije liječenja i jednofazno ispitivanje faze II, provedeno u 202 bolesnika s povratnim i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prošli najmanje dvije prethodne linije liječenja s progresijom bolesti nakon posljednje terapije.
U studiji faze III, kod svih pacijenata, uključujući i one koji su primili samo jednu prethodnu liniju terapije, liječenje VELCADE -om rezultiralo je značajnim produljenjem vremena do progresije, značajnim produljenjem preživljavanja i značajnim povećanjem stope odgovora. u usporedbi s liječenjem deksametazonom (vidi tablicu 14).
Na temelju podataka proizašlih iz "privremena analiza Unaprijed planirano, Odbor za praćenje preporučio je prekid liječenja deksametazonom u korist liječenja VELCADE-om za sve pacijente randomizirane na liječenje deksametazonom, bez obzira na status bolesti. Zbog ovog ranog ukrštanja, medijan trajanja praćenja pacijenata uživo bio je 8,3 mjeseca. u skupini liječenoj VELCADE -om, ukupno preživljenje je bilo duže, a stopa odgovora bila je veća i kod pacijenata koji su bili neodgovorni na posljednju terapiju i kod onih koji nisu.
Od 669 upisanih pacijenata, 245 (37%) bilo je 65 godina ili starije. Parametri odgovora, kao i TTP, bili su značajno bolji za VELCADE bez obzira na dob.Svi parametri učinkovitosti (vrijeme do progresije, ukupno preživljenje i stopa odgovora) značajno su poboljšani u skupini koja je primala VELCADE, bez obzira na razine b2-mikroglobulina na početku.
U vatrostalnoj populaciji iz faze II, odgovore je ocijenilo neovisno povjerenstvo, a primijenjeni su kriteriji odgovora oni koji su uspostavljeni. od strane Europske grupe za transplantaciju koštane srži. Prosječno ukupno preživljenje svih pacijenata uključenih u studiju bilo je 17 mjeseci (raspon Performance Status, od statusa brisanja kromosoma 13 ili od broja ili vrste prethodnih terapija. Stopa odgovora pacijenata koji su već bili na 2-3 ili više godina) od 7 linija liječenja bilo je 32% (10/32) odnosno 31% (21/67).
Tablica 14: Sažetak rezultata učinkovitosti iz studija III. Faze (APEX) i II
U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalan odgovor na monoterapiju VELCADE -om liječeni su visokim dozama deksametazona i VELCADE -a. Protokol je pacijentima koji su postigli manje od optimalnog odgovora na monoterapiju VELCADE -om omogućio primanje deksametazona.
Ukupno 74 evaluirana pacijenta liječena su deksametazonom i VELCADE -om. Kombinirano liječenje omogućilo je dobivanje odgovora ili poboljšanje odgovora [MR 11% ili PR 7%] u 18% pacijenata.
Klinička učinkovitost u pacijenata s povratnim / refraktornim multiplim mijelomom s potkožnom primjenom VELCADE -a
Neinferiorno, otvoreno, randomizirano kliničko ispitivanje faze III uspoređivalo je učinkovitost i sigurnost potkožne primjene VELCADE-a u odnosu na intravenoznu primjenu. Ova studija obuhvatila je 222 bolesnika s recidivom / refraktornim multiplim mijelomom, randomizirana u omjeru 2: 1 za primanje 1,3 mg / m² VELCADE -a potkožno ili intravenozno tijekom 8 ciklusa. Za one pacijente koji nisu postigli optimalan odgovor na samo VELCADE (manji od potpunog odgovora [CR]) nakon 4 ciklusa, dopušteno im je primiti 20 mg deksametazona na dan primjene VELCADE -a i dan poslije. Pacijenti s početnim stupnjem ≥ 2 periferne neuropatije ili brojem trombocita
Ovo je istraživanje ispunilo primarni cilj neinferiornosti procijenjene na stopi odgovora (CR + PR) nakon 4 ciklusa monoterapije VELCADE-om za supkutani i intravenski način primjene, sa stopom odgovora od 42% u oba slučaja. Osim toga, sekundarne krajnje točke učinkovitosti povezani s odgovorom i vremenom do događaja pokazali su dosljedne rezultate i za potkožni i za intravenski put (Tablica 15).
Tablica 15: Sažetak analiza učinkovitosti koje uspoređuju potkožnu i intravensku primjenu VELCADE -a
Liječenje VELCADE-om u kombinaciji s pegiliranim liposomskim doksorubicinom (studija DOXIL-MMY-3001)
Otvoreno, randomizirano, multicentrično ispitivanje faze III paralelne skupine provedeno je na 646 pacijenata uspoređujući sigurnost i djelotvornost VELCADE plus pegiliranog liposomalnog doksorubicina s VELCADE monoterapijom u pacijenata s multiplim mijelomom koji ranije nisu primali najmanje jednu terapiju pokazala progresiju bolesti tijekom terapije antraciklinima. Primarna krajnja točka učinkovitosti bila je vrijeme do progresije (TTP), dok su sekundarne krajnje točke učinkovitosti bile ukupno preživljenje (OS) i ukupna stopa odgovora (ORR: (potpuni odgovor + djelomični odgovor) koristeći kriterije "Europska grupa za krv i srž Transplantacija (EBMT).
Rezultati "privremena analiza protokolom definirano (na temelju 249 TTP događaja) dovelo je do prijevremenog prekida studije radi djelotvornosti. Ova privremena analiza pokazala je smanjenje rizika od TTP -a za 45% (95% CI; 29-57%, str
Konačna analiza ukupnog preživljavanja (OS) provedena nakon medijana praćenja od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS-u između dvije grupe liječenja. Medijan OS-a bio je 30,8 mjeseci (95% CI; 25,2-36,5 mjeseci) za pacijente na VELCADE-u monoterapije i 33,0 mjeseci (95% CI; 28,9-37,1 mjeseci) za bolesnike na kombiniranoj terapiji s VELCADE-om i pegiliranim liposomalnim doksorubicinom.
Liječenje VELCADE -om u kombinaciji s deksametazonom
U nedostatku izravne usporedbe između VELCADE-a i VELCADE-a u kombinaciji s deksametazonom u bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom, provedena je "uparena statistička analiza" za usporedbu rezultata ne-randomiziranog kraka VELCADE-a u kombinaciji s deksametazonom (faza II studije otvorena oznaka MMY-2045), s rezultatima dobivenim u grupama liječenja monoterapijom VELCADE iz različitih randomiziranih ispitivanja faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) u istoj indikaciji.
Analiza usklađenih parova statistička je metoda u kojoj su pacijenti u liječenoj skupini (npr. VELCADE u kombinaciji s deksametazonom) i pacijenti u usporednoj skupini (npr. VELCADE) usporedivi s obzirom na zbunjujuće čimbenike kroz pojedinačno uparivanje ispitanika. Ova metoda minimizira učinke zbunjujućih čimbenika uočenih pri procjeni učinaka liječenja pomoću ne-randomiziranih podataka.
Identificirano je 127 uparenih parova pacijenata. Analiza je pokazala poboljšanje ukupne stope odgovora (ORR: CR + PR) (omjer izgleda 3.769; 95% CI 2.045-6.947; p
Postoje ograničeni podaci o ponovnom liječenju VELCADE -om kod recidiviranog multiplog mijeloma.
Faza II MMY-2036 (RETRIEVE), studija s jednom rukom provedena je kako bi se utvrdila učinkovitost i sigurnost ponovnog liječenja VELCADE-om. Sto trideset pacijenata (u dobi ≥ 18 godina) s multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem jedan djelomični odgovor na režim koji sadrži VELCADE povučen je nakon progresije. Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije, VELCADE je započet u posljednjoj toleriranoj dozi od 1,3 mg / m² (n = 93) ili ≤ 1,0 mg / m² (n = 37) i primijenjen 1., 4., 8. i 11. dana svaka 3 tjedna u trajanju do 8 ciklusa, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji s deksametazonom prema standardnoj terapiji. Deksametazon je davan u kombinaciji s VELCADE -om 83 pacijenta u 1. ciklusu, a dodatnih 11 pacijenata je primalo deksametazon tijekom sljedećih ciklusa liječenja VELCADE -om.
Primarni krajnji cilj bio je najbolje potvrđeni odgovor na ponovno liječenje prema kriterijima EBMT -a. Najbolja ukupna stopa odgovora (CR + PR) na ponovljeno liječenje u 130 pacijenata bila je 38,5% (95% CI: 30,1; 47)., 4).
Klinička učinkovitost u prethodno neliječenih bolesnika s limfomom stanica plašt (MCL)
LYM-3002 je randomizirana, otvorena studija faze III, koja uspoređuje učinkovitost i sigurnost kombinacije VELCADE, rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina i prednizona (VcR-CAP; n = 243) s onima iz rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristin i prednizon (R-CHOP; n = 244) u prethodno neliječenih odraslih pacijenata s MCL-om (faza II, III ili IV). Pacijenti u skupini liječenoj VcR-CAP-om primali su VELCADE (1,3 mg / m²; 1., 4., 8., 11. dan, odmor 12-21. Dan), rituksimab 375 mg / m² IV 1. dan; ciklofosfamid 750 mg / m² IV prvog dana; doksorubicin 50 mg / m² IV 1. dan i prednizon 100 mg / m² oralno 1. do 5. dan 21-dnevnog ciklusa liječenja VELCADE-om. Pacijenti s dokumentiranim prvim odgovorom na ciklus 6 dobili su dva daljnja tijeka liječenja.
Primarni krajnji cilj učinkovitosti bio je preživljavanje bez progresije bolesti na temelju procjene nezavisnog odbora za ocjenu (IRC). Sekundarne krajnje točke uključivale su vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedećeg liječenja protiv limfoma (TNT), trajanje "intervala bez liječenja (TFI) ), ukupnu stopu odgovora (ORR) i potpunu stopu odgovora (CR / CRu), ukupno preživljenje (OS) i trajanje odgovora.
Demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti općenito su bile dobro izbalansirane između dviju grupa liječenja: srednja dob pacijenata bila je 66 godina, 74% su bili muškarci, 66% bili su bijelci i 32% Azijci, 69% pacijenata. / ili MCL pozitivna biopsija koštane srži, 54% pacijenata imalo je ocjenu Međunarodnog prognostičkog indeksa (IPI) ≥ 3, a 76% je imalo bolest stadija IV. Trajanje liječenja (medijan = 17 tjedana) i trajanje praćenja (medijan = 40 mjeseci) bili su usporedivi u obje grupe liječenja. Bolesnici u oba kraka liječenja primali su medijanu od 6 ciklusa, pri čemu je 14% ispitanika u skupini VcR-CAP i 17% pacijenata u skupini R-CHOP dobilo dodatna 2 ciklusa. Većina pacijenata u obje skupine završilo je liječenje, 80% u skupini VcR-CAP i 82% u skupini R-CHOP. Rezultati učinkovitosti prikazani su u tablici 16:
Tablica 16: Rezultati učinkovitosti iz studije LYM-3002
Medijan PFS-a koji je odredio istražitelj bio je 30,7 mjeseci u skupini s VcR-CAP i 16,1 mjeseci u skupini s R-CHOP (omjer opasnosti [HR] = 0,51; p
Medijan trajanja potpunog odgovora bio je 42,1 mjeseci u skupini s VcR-CAP u usporedbi s 18 mjeseci u skupini s R-CHOP-om. Ukupno je trajanje odgovora bilo 21,4 mjeseca duže u skupini s VcR-CAP (medijan 36,5 mjeseci naspram 15,1 mjeseci u skupini R-CHOP). Pri srednjem trajanju praćenja od 40 mjeseci, medijan ukupnog preživljavanja (OS) bio je u korist VcR-CAP (56,3 mjeseca u skupini R-CHOP, a nije postignuto u skupini s VcR-CAP), (procjena HR = 0,80; p = 0,173). Postojao je trend prema produljenom ukupnom preživljavanju u korist skupine VcR-CAP; procijenjena 4-godišnja stopa preživljavanja bila je 53,9% u skupini s R-CHOP i 64,4% u skupini s VcR-CAP.
Bolesnici s prethodno liječenom amiloidozom lakog lanca (AL)
Provedena je otvorena, ne-randomizirana studija faze I / II kako bi se utvrdila sigurnost VELCADE-a u pacijenata s prethodno liječenom amiloidozom lakog lanca (AL). Tijekom ispitivanja nisu primijećene nove zabrinutosti za sigurnost, a posebno VELCADE nije doveo do pogoršanja oštećenja organa (srca, bubrega i jetre).
U istraživačkoj analizi učinkovitosti, za dvije povezane kohorte doza, zabilježena je stopa odgovora od 67,3% (od čega 28,6% potpuni odgovor) u smislu hematološkog odgovora (protein M), u 49 ispitanih pacijenata liječenih najvećim dopuštenim dozama 1,6 mg / m² jednom tjedno i 1,3 mg / m² dvaput tjedno.Za dva pridružena tijeka doziranja, jednogodišnje preživljavanje iznosilo je 88,1%.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s VELCADE -om u svim podskupinama pedijatrijske populacije s multiplim mijelomom i limfomom stanica plašta (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o uporabi u djece).
05.2 "Farmakokinetička svojstva -
Apsorpcija
Nakon intravenske bolusne primjene od 1,0 mg / m² i 1,3 mg / m² 11 bolesnika s multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od 50 ml / min, srednje maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi u prvim dozama bile su 57 i 112 ng / mL , odnosno. Pri sljedećim dozama, srednje maksimalne promatrane koncentracije u plazmi bile su u rasponu od 67 do 106 ng / mL za dozu od 1,0 mg / m² i između 89 i 120 ng / mL za dozu od 1,3 mg / m².
Nakon ponovljenog intravenoznog bolusa ili potkožne injekcije doze od 1,3 mg / m² u bolesnika s multiplim mijelomom (n = 14 u intravenskoj skupini, n = 17 u potkožnoj skupini), ukupna sistemska izloženost lijeku (AUClast) bila je ekvivalentna za potkožno i intravenozni način davanja. Cmax nakon potkožne primjene (20,4 ng / ml) bila je niža od intravenozne (223 ng / ml). Srednji geometrijski omjer AUC iznosio je 0,99, a s intervalima pouzdanosti od 90% bili su 80,18% - 122,80%.
Distribucija
U bolesnika s multiplim mijelomom, srednji volumen distribucije (Vd) bortezomiba bio je u rasponu od 1659 do 3294 l nakon jednokratnog ili ponovljenog intravenskog doziranja od 1,0 mg / m² ili 1,3 mg / m². To sugerira da je bortezomib široko rasprostranjen u perifernim tkivima. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 μg / ml, vezan za proteine humane plazme in vitro iznosio je u prosjeku 82,9%. Frakcija bortezomiba vezana za proteine plazme nije ovisila o koncentraciji.
Biotransformacija
Obrazovanje in vitro na mikrosomima ljudske jetre i na izoenzimima citokroma P450 izraženim humanom c-DNA ukazuje na to da se bortezomib uglavnom podvrgava oksidativnom metabolizmu putem enzima citokroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put sastoji se od deboronacije koja vodi do dva deboronirana metabolita koji se nakon toga hidroksiliraju u različite metabolite. Deboronirani metaboliti bortezomiba neaktivni su kao inhibitori proteasoma 26S.
Uklanjanje
Prosječni poluvijek eliminacije (t1 / 2) bortezomiba tijekom liječenja s više doza kreće se od 40 do 193 sata. Bortezomib se brže uklanja nakon prve doze nego u sljedećim dozama. Prosječni ukupni klirens bio je 102 i 112 l / h nakon prve doze od 1,0 mg / m² odnosno 1,3 mg / m², te između 15 i 32 l / h i između 18 i 32 l / h za sljedeće doze od 1,0 mg / m², odnosno 1,3 mg / m².
Posebne populacije
Hepatična insuficijencija
Učinak jetrene insuficijencije na farmakokinetiku bortezomiba proučavan je u kliničkoj studiji I. faze na 61 bolesniku s primarnim solidnim tumorima s različitim stupnjem oštećenja jetre i liječen dozama bortezomiba uključujući između 0,5 i 1,3 mg / m².
Blaga jetrena insuficijencija nije promijenila dozu normaliziranu AUC bortezomiba u usporedbi s onom u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. Međutim, prosječne vrijednosti AUC normalizirane dozom povećane su za približno 60% u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre. Preporučuje se niža početna doza u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre. Te bolesnike treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljak 4.2, tablica 6).
Zatajenja bubrega
Farmakokinetičko ispitivanje provedeno je u bolesnika s različitim stupnjevima bubrežnog oštećenja, koji su prema vrijednostima klirensa kreatinina (CrCL) klasificirani u sljedeće skupine: Normalni (CrCL ≥60 ml / min / 1,73 m², n = 12), Blagi ( CrCL = 40-59 mL / min / 1,73 m², n = 10), Umjereno (CrCL = 20-39 mL / min / 1,73 m², n = 9) i Teško (Intravenski CrCL u dozama u rasponu od 0,7 do 1,3 mg / / m² dva puta tjedno. Izloženost VELCADE -u (AUC i Cmax normalizirana dozom) bila je slična u svim skupinama pacijenata (vidjeti dio 4.2).
05.3 Pretklinički sigurnosni podaci -
U koncentracijama
Bortezomib nije pokazao genotoksičnost u testu mutagenosti in vitro (Amesov test), niti u testu mikronukleusa in vivo provodi na miševima.
U studijama razvojne toksičnosti provedenim na štakorima i zečevima, embrionalno -fetalna smrtnost je prikazana pri dozama toksičnim za majku, ali nema embriofetalne toksičnosti ispod doze toksične za majku. Studije plodnosti nisu provedene, ali je provedena procjena reproduktivnog tkiva u studijama opće toksičnosti. U šestomjesečnoj studiji na štakorima pronađeni su degenerativni učinci i na testise i na jajnike. Stoga je vjerojatno da bortezomib može imati potencijalni učinak na plodnost muškaraca i žena. Studije o perinatalnom i postnatalnom razvoju nisu provedene.
Studije opće toksičnosti u više ciklusa provedene na štakorima i majmunima otkrile su da su glavni ciljni organi: gastrointestinalni trakt, što je rezultiralo povraćanjem i / ili proljevom; hematopoetsko i limfno tkivo, što rezultira citopenijom u perifernoj krvi, atrofijom limfnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću koštane srži; periferna neuropatija (viđena kod majmuna, miševa i pasa) koja utječe na aksone osjetilnih živaca; i blage promjene u bubregu. Nakon prekida liječenja, svi ti ciljni organi pokazali su djelomičan do potpuni oporavak.
Na temelju studija na životinjama, čini se da je prolaz bortezomiba kroz krvno -moždanu barijeru ograničen, a važnost za ljude je nepoznata.
Farmakološke studije o kardiovaskularnoj sigurnosti provedene na majmunima i psima pokazuju da intravenozna primjena doza mg / m2 2 do 3 puta veća od klinički preporučene doze rezultira povećanjem otkucaja srca, smanjenjem srčane kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. U pasa je smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija kontrolirana akutnim liječenjem pozitivnim inotropnim lijekovima ili vazopresorima, a primijećeno je blago povećanje korigiranog QT intervala.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE -
06.1 Pomoćne tvari -
Manitol (E421)
Dušik
06.2 Inkompatibilnost "-
Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim proizvodima osim s onima spomenutim u odjeljku 6.6.
06.3 Rok valjanosti "-
Neotvorena bočica
3 godine.
Rekonstituirana otopina
Pripremljenu otopinu treba upotrijebiti odmah nakon pripreme.
Ako se ne koristi odmah, odgovornost je korisnika da se pridržava uvjeta i vremena skladištenja lijeka prije uporabe.
Međutim, fizička i kemijska stabilnost rekonstituirane otopine dokazana je 8 sati na 25 ° C ako se čuva u originalnoj bočici i / ili u štrcaljki. Ukupno vrijeme skladištenja rekonstituiranog lijeka prije primjene ne smije prelaziti 8 sati.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju -
Čuvati na temperaturi ne višoj od 30 ° C.
Bočicu čuvajte u vanjskom pakiranju kako biste zaštitili lijek od svjetlosti.
Za uvjete skladištenja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja -
Bočica od 10 ml od stakla tipa I, sa sivim brombutilnim čepom i aluminijskim zatvaračem, s kraljevsko plavim čepom sadrži 3,5 mg bortezomiba.
Bočica se nalazi u prozirnom blisteru koji se sastoji od ladice s poklopcem.
Svako pakiranje sadrži 1 bočicu za jednokratnu uporabu.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje -
Opće mjere opreza
Bortezomib je citotoksično sredstvo. Stoga pri rukovanju i pripremi VELCADE -a treba biti posebno oprezan. Preporuča se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio kontakt s kožom.
Rukovanje VELCADE -om mora se provoditi uz strogo pridržavanje aseptičnih tehnika zbog odsutnosti konzervansa.
Bilo je slučajeva smrti nakon nenamjerne intratekalne primjene VELCADE -a. VELCADE 1 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjen je samo za intravensku primjenu, dok je VELCADE 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjen za intravensku ili potkožnu primjenu. VELCADE se ne smije davati intratekalno.
Upute za rekonstituciju
VELCADE mora rekonstituirati zdravstveni radnik.
Intravenska injekcija
Svaka bočica od 10 ml koja sadrži VELCADE 3,5 prašak za otopinu za injekciju mora se rekonstituirati s 3,5 ml otopine natrijevog klorida 9 mg / ml (0,9%) za injekciju. Otapanje liofiliziranog praha traje manje od 2 minute. Nakon rekonstitucije, svaki ml otopine sadrži 1 mg bortezomiba. Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH između 4 i 7. Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se provjerilo ima li čestica ili je promijenila boju. U prisutnosti čestica ili promjeni boje, boja rekonstituirane otopine otopina se ne smije koristiti i treba je odbaciti.
Potkožna injekcija
Svaka bočica od 10 ml koja sadrži VELCADE 3,5 prašak za otopinu za injekciju mora se rekonstituirati s 1,4 ml otopine natrijevog klorida 9 mg / ml (0,9%) za injekciju. Otapanje liofiliziranog praha traje manje od 2 minute. Nakon rekonstitucije, svaki ml otopine sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH između 4 i 7. Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se provjerilo ima li čestica ili je promijenila boju. U prisutnosti čestica ili promjeni boje, boja rekonstituirane otopine otopina se ne smije koristiti i treba je odbaciti.
Raspolaganje
VELCADE je samo za jednokratnu upotrebu.
Neiskorišteni lijek i otpad iz ovog lijeka treba zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 NOSITELJ "Odobrenja za stavljanje u promet" -
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.
Turnhoutseweg, 30
B-2340 Beerse
Belgija
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET -
EU/1/04/274/001
036559019
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA -
Datum prve autorizacije: 26. travnja 2004
Datum posljednjeg obnavljanja ovlaštenja: 26. travnja 2014. godine
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA -
04/2015
