Općenitost
"Daj mi groznicu i izliječit ću svaku bolest": ova izjava, pripisana grčkom liječniku Hipokratu (400. pr. Kr.), Svjedoči o tome kako je čovjek već odavno shvatio terapijski potencijal topline.
Prvi dokumentarni dokazi o mogućem ljekovitom djelovanju visokih temperatura u liječenju tumora datiraju iz 1866. godine, kada je njemački liječnik Busch uočio potpunu remisiju sarkoma na licu pacijenta nakon uzastopnih napadaja visoke temperature.
Danas je, zbog potencijalnih terapijskih prednosti ove tehnike, hipertermija prepoznata kao četvrti stup onkologije.
Što je onkološka hipertermija?
Onkološka hipertermija klinički je tretman za liječenje zloćudnih tumora, koji se može koristiti sam ili češće u kombinaciji s radioterapijom i kemoterapijom. Trenutno se ta tehnika zapravo ne koristi toliko kao alternativa, već kao dodatak drugi lijekovi protiv raka. Ova povezanost omogućuje postizanje recipročnog jačanja terapijske učinkovitosti. Nadalje, povezanost s hipertermijom omogućuje smanjenje doza kemoterapije i zračenja, uz značajno smanjenje nuspojava povezanih sa standardnom terapijom.
Vrste hipertermije
Terapeutski učinak hipertermije za liječenje tumora može se iskoristiti različitim pristupima i tehnologijama.
Tumorski oblici koji su pokazali dobar odgovor na hipertermiju:
- Melanom i drugi oblici raka kože
- Rak dojke
- Sarkom mekih tkiva
- Rak mjehura
- Karcinomi glave i vrata
- Rak vrata maternice i jajnika
- Rak prostate
- Rak rektuma
- Karcinomi pazuha ili stijenke prsnog koša
Temperatura i trajanje izlaganja toplini dvije su temeljne veličine koje treba umjeriti kako bi se postigao željeni terapijski rezultat. No, osim opsega postignute temperature i vremena primjene topline, vrlo je važno ocijeniti izvor koji generira grijanje i mjesto njegove primjene. Na primjer, mikrovalne valove, radio frekvencije, nanočestice, mogu se koristiti ultrazvukovi, laseri itd., postavljeni izvana ili iznutra na tijelo.
Onkolog odabire sve ove varijable na temelju karakteristika različitih kliničkih slučajeva.
Rezultati
U onkologiji šanse za ozdravljenje od zloćudnog tumora ovise o mnogim čimbenicima, poput vrste i stadija tumora, njegove veličine i lokacije, starosti i općih zdravstvenih stanja pacijenta.
Imajući sve to na umu, nekoliko je studija pokazalo da hipertermija predstavlja izvrstan dodatak klasičnim tehnikama liječenja tumora, predstavljajući malo kontraindikacija za pacijente.
Za neke vrste tumora, povezujući radioterapiju (i / ili kemoterapiju) s hipertermijom, postignuto je 30-100% povećanje stope potpune remisije i / ili stope preživljavanja nakon 2 i 5 godina, u usporedbi s primjenom samo radioterapije (i / ili kemoterapija).Za neke vrste raka, poput raka rektuma, rezultati liječenja pokazali su se još ohrabrujućim (do + 500% petogodišnje stope preživljavanja).
Klasična hipertermija 41-45 ° C
Klasična onkološka hipertermija ima za cilj zagrijavanje stanica raka bez oštećenja okolnih zdravih tkiva.
- Ako su postignute temperature između 41-43 ° C (blaga hipertermija) glavna svrha je povećati osjetljivost tumora na radioterapiju i / ili kemoterapiju.
- Ako su postignute temperature između 43 i 46 ° C, izravan učinak topline na ubijanje stanica raka postaje važniji.
Ovisno o slučaju, klasično liječenje hipertermije traje u prosjeku od 40 do 60 minuta i ponavlja se dva do tri puta tjedno. Češći tretmani zapravo bi imali tendenciju inducirati termootpornost (ili termotoleranciju ako želite) u stanicama raka, čineći ih sposobnima bolje podnijeti visoke temperature.
Ovisno o slučaju, izvor topline može imati različite veličine i može se nalaziti na različitim dubinama, u različitim organima ili anatomskim dijelovima ljudskog tijela. Na primjer, među modernim tehnikama hipertermije postoji i mogućnost implantacije mikrovalnih antena izravno u potkožicu.
Kako radi
IZRAVNO OŠTEĆENJE TUMORSKIH STANICA
Učinkovitost onkološke hipertermije temelji se na kaotičnoj angiogenezi tumorskog tkiva.U osnovi, mikrookruženje tumora gotovo uvijek predstavlja kaotičnu i neorganiziranu vaskularnu skelu; kao rezultat toga, velika tumorska područja (osobito središnja masa) primaju nedovoljne količine krvi i kisika. Zbog ovih promjena krvnih žila, neoplastična masa ne može rasipati toplinu poput normalnih tkiva; drugim riječima, tumori imaju tendenciju trpjeti mnogo više topline od zdravih tkiva, jer neka njihova područja primaju malo krvi (koja djeluje kao pravo rashladno sredstvo); iz istog razloga, ova područja već pate od nedostatka kisika i hranjivih tvari i obilja otpadnih proizvoda (hiperakiselinacija).
Toplina koju daje hipertermija uzrokuje oštećenje plazma membrane, staničnog kostura i jezgre; ako su opseg i trajanje hipertermije dovoljni, to oštećenje dovodi izravno do smrti tumorske stanice. Izravno oštećenje postaje značajno pri temperaturama> 43 ° C: neizravno oštećenje, koje ćemo uskoro vidjeti, umjesto toga tipično je za takozvanu "blagu hipertermiju" (42-43 ° C).
IZREDNA OŠTEĆENJA: ADJUVANTNA HIPERTERMIJA
Naše tijelo reagira na lokalni porast temperature povećanjem dotoka krvi u zahvaćeno područje. Na taj način veće količine cirkulirajuće krvi "apsorbiraju" toplinu, čuvajući tkiva od toplinskih oštećenja. Ovaj odgovor javlja se i na razini tumora, pa - u granicama osebujne vaskularne dezorganizacije - tumorske stanice podvrgnute blagom porastu temperature primaju veće količine krvi i kisika:
- antitumorski lijekovi mogu biti prisutni u krvi, koja zahvaljujući vazodilataciji izazvanoj hipertermijom može lakše doprijeti do manje vaskulariziranih neoplastičnih područja; djelovanje ovih lijekova moglo bi se olakšati i staničnim (povećana propusnost plazma membrane) i enzimskim promjene (denaturacija proteina) uzrokovane toplinom.
S druge strane, kada temperature u tumorskoj masi pređu 43 ° C, bilježi se smanjenje tumorskog protoka krvi, s posljedičnim "hvatanjem" molekula lijeka.
Prednosti kombinacije hipertermija-kemoterapija potvrđene su u nekoliko studija. Antitumorski lijekovi poput Melphalana, Bleomycina, Adriamycina, Mitomycina C, Nitrosuree, Cisplatina učinkovitiji su kada se primjenjuju tijekom hipertermije. U tom smislu ipak treba naglasiti da nemaju svi poznati lijekovi za kemoterapiju povećanje njihove učinkovitosti ako se koriste u hipertermičnom okruženju. - Veća opskrba kisika tumorskim tkivom pojačava učinke radioterapije, koji se uglavnom temelje na oštećenju DNA izazvanom reaktivnim vrstama kisika (slobodnim radikalima) nastalim zračenjem. Kao što se vidi za kemoterapiju, aktivnost radioterapije olakšana je i neoplastičnim djelovanjem stanični kompromis povezan s štetom koju je prethodno nanijela hipertermija.
Uzajamno dovršavanje i pojačavanje djelovanja između hipertermije i radioterapije proizlazi iz činjenice da:- oštećenja uzrokovana hipertermijom veća su u područjima sa niskom vaskularizacijom (koja ne mogu učinkovito odvoditi toplinu), poput hipoksične središnje jezgre neoplastičnog čvora;
- oštećenja izazvana radioterapijom umjesto toga su veća u područjima s visokom vaskularizacijom (bogatijom kisikom), kao što su periferna područja plašta tumorskog čvora;
- dva tretmana imaju maksimalnu štetnu učinkovitost na tumoru u različitim fazama staničnog ciklusa, i u tom smislu su komplementarni.
Čini se da se maksimalni terapijski dobitak postiže primjenom hipertermičkog liječenja unutar jednog ili dva sata nakon radioterapije. Što se tiče termokemoterapije, dva se tretmana također mogu izvoditi istodobno.
Onkološka hipertermija može pridonijeti smanjenju tumorske mase s obzirom na operaciju uklanjanja. Postoje i prednosti u smislu analgetskog učinka (smanjenje boli uzrokovano kompresijom tkiva neoplastičnom masom).
Drugi oblici hipertermije
UKUPNO-TIJELSKA HIPERTERMIJA
Kao što naziv govori, ovaj oblik hipertermije zagrijava cijeli organizam. Cilj, u ovom slučaju, nije izravno uništiti tumorsku masu, već utvrditi njezinu neizravnu remisiju jačanjem imunološkog sustava. Potonji, zapravo, ima intrinzičnu sposobnost uništavanja stanica raka, a ta se sposobnost enormno povećava u uvjetima visoke tjelesne temperature.
Svrha totalne tjelesne hipertermije je izazvati umjetnu groznicu, simulirajući febrilni napad oko 39-41 ° C. U tom smislu, mogu se koristiti termalne komore ili komore prekrivene vodom.
Primjena cjelokupnog tijela uglavnom je ograničena na eksperimentalno okruženje za liječenje difuznih metastaza. Tehnika zahtijeva pomno praćenje pacijenta kako bi se izbjeglo oštećenje uzrokovano hipertermijom, koja također može biti vrlo ozbiljna. To je također pomoćna terapija, od stoga se koristi zajedno s drugim terapijama protiv raka.
INTERSTIZIJALNA HIPERTERMIJA
Kao što se vidi za brahiterapiju - u kojoj su mali radioaktivni izvori implantirani u ciljno tkivo - "intersticijska hipertermija uključuje implantaciju uređaja koji mogu generirati" lokalnu hipertermiju. U tom smislu koriste se antene koje se zagrijavaju zahvaljujući opskrbi mikrovalnom.
INFUZIONALNA HIPERTERMIJA i PERFUZIJSKA HIPERTERMIJA
Intraperitonealna infuzijska hipertermija temelji se na upotrebi peritonealnih ispiranja s ljekovitim otopinama na visokim temperaturama. Koristi se u slučajevima peritonealnih neoplazmi koje je teško liječiti, poput peritonealnog mezotelioma i raka želuca.Druge tehnike hipertermije temelje se na istom principu, koje uključuje infuziju terapijskih otopina zagrijanih u druge šupljine, poput pleuralne šupljine ili šupljine mjehura.
U perfuzijskoj hipertermiji koristi se ekstrakorporalna cirkulacija, uz zagrijavanje dijela krvi i ponovno uvođenje iste uz dodatak kemoterapeutskih lijekova, kako bi se postigle visoke koncentracije lijeka u prokrvljenom tkivu.
APLATIVNA HIPERTERMIJA
U tom slučaju temperature su mnogo veće (50-100 ° C), ali se primjenjuju samo nekoliko minuta. Takve temperature mogu izazvati trenutnu i potpunu nekrozu tretiranih tkiva. Toplina nastaje primjenom izmjenične električne struje kroz elektrode ili uporabom lasera ili elektromagnetskog zračenja, primijenjenog izravno na tumorsku masu (invazivno liječenje). Glavna poteškoća leži u očuvanju zdravog tkiva koje okružuje tumor.
Iako ova tehnika iskorištava terapijski učinak topline, za mehanizam djelovanja nadilazi tradicionalni koncept hipertermije.
NOVI RAZVOJ U "PODRUČJU HIPERTERMIJE"
Znanost o hipertermiji stalno se razvija kako bi razvijala sve selektivnije tretmane kako bi uništila stanice raka bez oštećenja zdravih.
Najnovija dostignuća odnose se na neinvazivnu termometriju s upotrebom skenera za magnetsku rezonancu (za procjenu temperature u različitim područjima tumora), magnezijsku tekućinu za hipertermiju i upotrebu termoosjetljivih liposoma. Potonji su lijekovi zatvoreni u lipidne vezikule, stabilni na normalnoj tjelesnoj temperaturi, ali sposobni otpustiti svoj sadržaj na temperaturama od oko 40-43 ° C; ti lijekovi stoga predstavljaju idealnu kombinaciju s regionalnim tretmanima hipertermije.
Ograničenja
Razumijevanje mehanizama djelovanja hipertermije i posljedične potencijalne koristi u liječenju tumora moglo bi dovesti do pretjeranog entuzijazma čitatelja prema ovoj vrsti liječenja.
Iako je potkrijepljeno dokazima o učinkovitosti, primjena hipertermije u onkologiji zadržava neka kritična pitanja. Prije svega, u kliničkoj praksi mogu postojati kontraindikacije ili ograničenja koja intervenciju čine neizvedivom; neke tehnike, na primjer, omogućuju stvarne više ili manje invazivne kirurške intervencije; druge su još uvijek ograničene uglavnom na eksperimentalno okruženje. Također je potrebno kako bi se prevladale granice. tehničari vezani za emisiju topline, dubinu prodiranja, homogenost toplinskih polja i potrebu za ispravnom toplinskom dozom kako bi se izbjeglo oštećenje zdravih tkiva. U tom smislu poželjne su daljnje studije i tehnološki razvoj razviti učinkovite protokole i standardizirati ih za usvajanje u različitim kliničkim situacijama.
