Citokrom P450

Sada razmatramo obitelj enzima koji su dio reakcija funkcionalizacije (faza I). Ova obitelj enzima pripada monooksigenazama citokroma P450 (skraćeno CYP ili P450). Citokrom je "hemoprotein, poput hemoglobina", jer sadrži -EME skupinu. Njegov je posao uvesti kisik u molekulu lijeka, čineći je polarnijom.

Zašto se ovaj hemoprotein naziva citokrom P450? Ovaj hemoprotein, kada se veže na ugljikov monoksid (CO) i stavi u spektrofotometar, ima apsorpcijski vrh od 450 nm. Stoga naziv P450 potječe od apsorpcije koja predstavlja citokrom vezan s ugljikovim monoksidom.
Ne postoji samo jedan citokrom P450, već postoje i drugi izoenzimi koji pripadaju ovoj nadporodici. Ovi izoenzimi su CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 i 7. Među tim izoenzimima, CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 i 3A4 su najodgovorniji za hepatički metabolizam lijekova i ksenobiotika. Bez ovih enzima naše tijelo ne može metabolizirati niti endogene niti egzogene tvari. Te monooksigenaze ne djeluju same, ali im je potreban doprinos NADPH (osigurava smanjenje snage), potreban im je i drugi enzim zvan NADPH-reduktaza i naravno da im je potreban kisik.

Kako funkcionira ovaj ciklus?

Prije svega, mi smo na membrani endoplazmatskog retikuluma jer smo na mikrosomalnoj razini. Na membrani c "je prisutnost citokroma P450, a uz ovaj hemoprotein c" prisutnost enzima NADPH-reduktaze. Omjer je 1:10 između citokroma i NADPH-reduktaze. Ova dva enzima koriste molekularni kisik za uvođenje kisika u molekulu i istodobno eliminira molekulu vode.

Analizirajmo ciklus korak po korak.

Početna molekula (RH) u prvom koraku veže se za Cyt P450 i u uvjetima neaktivnosti unutar -EME skupine željezo je u oksidiranom obliku 3+. Molekula RH -CytP450 u drugom koraku dobiva elektron koji dobiva kontakt s flavoproteinom, koji iz reduciranog oblika prelazi u oksidirani oblik, jer NADPH gubi vodik i postaje NADP +. U ovom trenutku željezo unutar -EME skupine više nije u obliku 3+, već je u obliku 2 + otkad je molekula dobila elektron.U trećem koraku c "je" interakcija s molekularnim kisikom i s drugim elektronom, koji se opskrbljuje drugom "reduktazom"; formirat će se vrlo nestabilan kompleks s prisutnošću kisika unutar molekule lijeka. U ovom trenutku postoji nestabilan kemijski oblik bogat energijom koji se treba razdvojiti kako bi prešao u energetski stabilnije oblike. U pretposljednjem prolazu nestabilna molekula Cyt P450 se razgrađuje i potječe od željeza 3+, oslobađa se molekula vode. Konačno, naša se početna molekula oslobađa s pridruženom hidroksilnom skupinom (RH-OH), dakle mnogo polarnijom, a s druge strane Cyt P450 s željezom 3+. Da bi se oksidacijska reakcija dogodila u ovom ciklusu, mora postojati bliska suradnja između citokroma P450 i citokrom NADPH-reduktaze.

Ova superporodica citokroma dio je mikrosomalnih enzima, pa se mogu hipoaktivirati ili hiperaktivirati. U slučaju hiperaktivnosti, jetra dobiva na težini, s obzirom na veću aktivnost ovih enzima, što također dovodi do proliferacije endoplazmatskog retikuluma. Nadalje, tijekom enzimske indukcije dolazi do povećanja transkripcije i translacije proteina.U slučaju potiskivanja enzimske aktivnosti imamo smanjenje učinkovitosti metabolizma lijeka, obrnuto to se događa s indukcijom.

Koncentracija citokroma P450, količina reduktaze i afinitet lijeka za Cyt P450 karakteristike su koje mogu mijenjati brzinu biotransformacije, stoga mogu inducirati ili potisnuti enzimsku aktivnost s posljedičnim utjecajem na brzinu metabolizma, trajanje i djelotvornost lijeka ...

Enzimska represija je rjeđa, iako neki lijekovi mogu inhibirati enzimsku aktivnost jetrenog mikrosomalnog sustava. Inhibicija enzima izaziva usporavanje metabolizma, s posljedičnim povećanjem razine matičnog lijeka u plazmi i na kraju povećanjem incidence toksičnosti. primijećeno je da je represivna aktivnost proces koji je obrnut od indukcije enzima i može čak proizvesti toksične učinke (uglavnom hepatotoksične učinke). Učinci su toksični jer se lijek ne metabolizira i brzo uklanja iz organizma pa posljedično ostaje u cirkulaciji dugo vremena.