Aktivni sastojci: klomifen (klomifen citrat)
CLOMID tablete od 50 mg
Zašto se koristi Clomid? Čemu služi?
FARMAKOTERAPEUTSKA KATEGORIJA
Klomifen citrat, aktivni sastojak lijeka CLOMID, sintetički je nesteroidni estrogen, učinkovit u izazivanju ovulacije kod žena s anovulacijskim ciklusima i s nedovoljnim ciklusom lutealne faze.
TERAPIJSKE INDICIJE
CLOMID je indiciran u liječenju stanja nedostatka ovulacije u pacijenata koji žele zatrudnjeti, kada je utvrđena dovoljna funkcija jajnika. Dobre razine endogenih gena za estrus (mogu se otkriti vaginalnim razmazom, biopsijom trojke endometa, dozom estrogena u urinu ili krvarenjem kao odgovor na progesteron) čine povoljne prognostičke elemente. Smanjena razina estrogena ne isključuje uvijek uspješno liječenje
Kontraindikacije Kada se Clomid ne smije koristiti
CLOMID se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće jer su uočene malformacije kod štakora i kunića kojima je lijek davan tijekom trudnoće. Kako bi se izbjeglo nenamjerno davanje CLOMID -a tijekom rane trudnoće, tijekom ciklusa liječenja treba mjeriti bazalnu temperaturu.
CLOMID je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolesti jetre ili s poznatom poviješću disfunkcije jetre.
CLOMID je također kontraindiciran u bolesnika s menometroragijom i u nositelja hormonski ovisnih neoformacija.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Clomid
Dijagnoza prije CLOMID terapije
Prije liječenja obvezno je provesti temeljit pregled zdjelice i mora se ponoviti prije svakog sljedećeg terapijskog ciklusa. CLOMID se ne smije primjenjivati u prisutnosti ciste jajnika (ili endometrioze koja zahvaća jajnike) zbog opasnosti od daljnjeg povećanja. Iz istog razloga, potreban je oprez pri uporabi klomifena u prisutnosti mioma maternice.
Vizualni poremećaji
Ako se tijekom terapije s CLOMID -om pojave prolazni poremećaji vida, poput zamagljivanja, mrlja, bljeskanja (vidi "Posebna upozorenja"), liječenje CLOMID -om mora se odmah prekinuti.
Hiperstimulacija jajnika tijekom terapije CLOMID -om
Pacijente treba savjetovati da obavijeste svog liječnika u slučaju bolova u trbuhu ili zdjelici, povećanja tjelesne težine, znakova ili osjećaja nadutosti trbuha.
Maksimalno povećanje jajnika izazvano CLOMID-om, bilo fiziološko ili abnormalno, javlja se tek nekoliko dana nakon prestanka primjene preporučene doze CLOMID-a. Dužan oprez pažljivom pregledu trbuha i zdjelice. Ako dođe do povećanja jajnika, CLOMID treba obustaviti dok se jajnici ne vrate na veličinu prije tretmana i dozu ili trajanje sljedećeg ciklusa treba smanjiti. Iskustvo je pokazalo da se povećanje jajnika i stvaranje cista zajedno s terapijom CLOMID spontano povlače nekoliko dana ili tjedana nakon prestanka liječenja.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Clomida
Nema poznatih klinički značajnih interakcija s drugim lijekovima.
Upozorenja Važno je znati da:
Kliničko iskustvo pokazalo je da je učestalost višestrukih trudnoća povećana kada je došlo do začeća tijekom terapije CLOMID -om. U skupini od 2369 proučenih trudnoća, 2183 (92,1%) je bilo samca, 165 (6,9%blizanaca), 11 (0,5%) trigeminalnih, 7 (0,3%) četverostrukih i 3 (0,13%) s pet rođenih. Stoga je 186 trudnoća (jednako 7,9%) bilo višestruko.
Prije početka liječenja i pacijentica i partner moraju biti obaviješteni o tim mogućnostima i mogućim komplikacijama višestruke trudnoće. Od 165 blizanačkih trudnoća, omjer homozigotnih i dizigotnih blizanaca bio je 1 prema 5.
Ukupna učestalost trudničkih malformacija povezanih s primjenom CLOMID -a bila je u granicama onih prijavljenih općoj populaciji u literaturi. Predloženo je moguće povećanje rizika od trisomija i Down sindroma, ali oskudica zapažanja danas ne dopušta da se potvrdi ili ne potvrdi ova hipoteza, pa stoga i opravda sustavna amniocenteza, u nedostatku drugih čimbenika, kao što su dob, napredni ili obiteljski povijesti. Učestalost pobačaja ili smrti fetusa bila je 21,4% (spontani pobačaj u 19%), ektopične trudnoće 1,18%, dok su 0,17, 0,04 i 1,01% odgovarale hidratnom madežu, fetusu papirusa i mrtvorođenom djetetu.
Primjena tijekom trudnoće i dojenja.
CLOMID se ne smije primjenjivati tijekom utvrđene i sumnje na trudnoću. U nekim slučajevima primijećeno je smanjenje opskrbe mlijekom i u razdoblju dojenja.
Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Povremena pojava prolaznih smetnji vida, kao što su zamagljivanje, mrlje, bljeskanje, može utjecati na vožnju vozila ili rad strojeva, osobito ako postoje promjenjivi svjetlosni uvjeti (vidi "Mjere opreza pri uporabi").
Za one koji se bave sportom: uporaba lijeka bez terapeutske potrebe predstavlja doping i u svakom slučaju može odrediti pozitivne antidoping testove. Lijek nije kontraindiciran za osobe oboljele od celijakije.
Doziranje i način uporabe Kako koristiti Clomid: Doziranje
U pacijenata koji nisu imali nedavno menstruaciju, liječenje se može započeti u bilo kojem trenutku.
Ako je namjera potaknuti protok primjenom progestagena ili ako se spontano dogodi neposredno prije zakazane terapije, liječenje od 50 mg dnevno tijekom 5 dana trebalo bi započeti otprilike od 5. dana ciklusa.
Kada dođe do ovulacije pri ovoj dozi, nema prednosti u povećanju doza u sljedećim ciklusima liječenja.
U svrhu moguće trudnoće, mora se naglasiti "važnost" prikladnog vremenskog izbora za koitus.
Ako se ovulacija ne pojavi nakon prvog tijeka terapije, može se započeti drugi 5-dnevni terapijski tijek sa 100 mg / dan (2 tablete od 50 mg u jednoj dnevnoj dozi).
Ovaj tijek terapije može započeti 30 dana nakon prethodnog.
Nikada se ne smije provoditi liječenje dozama ili trajanjem većim od 100 mg / dan tijekom 5 dana. Moguća 3 tijeka terapije mogu se uspostaviti na isti način. Ako ovulacijska menstruacija nije postignuta nakon 3 ciklusa, potrebno je ponovno ispitati dijagnozu.
Međutim, nije preporučljivo produljiti terapiju iznad gore navedenih granica u bolesnica bez znakova ovulacije.
Većina pacijenata pokazuje ovulacijski odgovor unutar 3 tijeka liječenja. CLOMID se ne smije primjenjivati kao mjesečna terapija održavanja u onih pacijenata koji ponavljaju anovulacijske cikluse nakon prestanka liječenja.
Dugotrajna uporaba klomifena može povećati rizik od invazivnih metaplazija jajnika ili malignosti.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Clomida
Nisu zabilježeni slučajevi akutne opijenosti. Mogući znakovi i simptomi kronične opijenosti su: mučnina i / ili povraćanje, vazomotorno ispiranje, zamagljen vid i skotomi, bol u trbuhu i / ili zdjelici, povećanje tjelesne težine i ascites.
Nuspojave Koje su nuspojave Clomida
U preporučenim dozama nuspojave nisu vidljive i rijetko utječu na liječenje. Najčešće nuspojave uključuju: navale vrućine, nelagodu u trbuhu (osjećaj otekline ili bol ili bol), rjeđe mučninu, povraćanje, zatvor i proljev, povećane jajnike, zamagljen vid (pogledajte mjere opreza "Upotreba" i "Posebna upozorenja" ) i skotomi.
Prijavljeni su rijetki slučajevi katarakte i optičkog neuritisa.
Ostale rjeđe prijavljene tegobe tijekom terapije su: mučnina ili povraćanje, povećana živčana napetost, umor, omaglica ili lagana omaglica u glavi, nesanica, bol u dojkama, obilnija menstruacija, urtikarija ili alergijski dermatitis, multiformni eritem, ekhimoza i angioneurotizam edem, debljanje, poliurija ili polakiurija. U vrlo malog broja pacijenata također je pronađen skroman, reverzibilan gubitak kose, gotovo uvijek tijekom produženih ciklusa terapije.
Bilo je slučajeva endometrioze i pogoršanja već postojeće endometrioze tijekom terapije klomifenom.
Postoje izolirani izvještaji o pojavi ili pogoršanju endokrino ovisnih neoplazmi. Rijetko su prijavljeni epileptični napadaji.
Preporučljivo je obavijestiti liječnika koji se liječi o svim nuspojavama, koje nisu navedene u ovoj uputi, koje se mogu pojaviti tijekom liječenja.
Laboratorijski testovi
Zadržavanje bromosulfonftaleina (BSF) veće od 5% prijavljeno je u 32 od 141 bolesnika u kojih je izmjereno. Ostali testovi funkcije jetre obično su bili normalni.
U sljedećoj studiji, u kojoj su pacijenti bili podvrgnuti 6 uzastopnih mjesečnih ciklusa CLOMID -a (50 i 100 mg dnevno tijekom 3 dana) i placeba, BSF testovi su provedeni u 94 bolesnika. Vrijednosti retencije veće od 5% nađene su u 11 pacijenata, od kojih je 6 liječeno CLOMID -om, a 5 placebom. Jedan pacijent razvio je žuticu 19. dana liječenja (50 mg dnevno); biopsija jetre otkrila je zastoj žuči bez očitih znakova hepatitisa.
Istek i zadržavanje
UPOZORENJE: nemojte koristiti lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na vanjskom pakiranju. Upamtite da se datum isteka odnosi na proizvod u netaknutom pakiranju, pravilno uskladišten.
Skladištenje: Nema posebnih mjera opreza pri skladištenju.
LJEKOVITI PROIZVOD ČUVAJTE IZVAN DOSEGA DJECE
Sastav i farmaceutski oblik
SASTAV
Jedna tableta sadrži:
Aktivni sastojak: 50 mg klomifen citrata. Pomoćne tvari: saharoza; Laktoza; Topljivi kukuruzni škrob; Magnezijev stearat; Kukuruzni škrob; Žuti željezov oksid.
FARMACEUTSKI OBLIK I PAKIRANJE
- Kutija s 10 tableta od 50 mg u blisteru.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
KLOMID
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Jedna tableta od 320 mg sadrži:
Aktivni sastojak: klomifen citrat 50 mg
Pomoćne tvari: saharoza 67,50 mg, laktoza 67,50 mg, topljivi kukuruzni škrob 25 mg, magnezijev stearat 3 mg, kukuruzni škrob 106,752 mg, žuti željezov oksid 0,248 mg
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Tablete
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
CLOMID je indiciran u liječenju stanja nedostatka ovulacije u pacijenata koji žele zatrudnjeti, kada je utvrđena zadovoljavajuća funkcija jajnika. Dobre razine endogenih estrogena (mogu se otkriti vaginalnim brisom, biopsijom endometrija, dozom estrogena u urinu ili krvarenjem kao odgovor na progesteron) povoljni su prognostički elementi; smanjena razina estrogena ne isključuje uvijek uspjeh liječenja.
04.2 Doziranje i način primjene
U pacijenata koji nisu imali nedavno menstruaciju, liječenje se može započeti u bilo kojem trenutku. Ako je namjera potaknuti protok primjenom progestagena ili ako se isti spontano dogodi neposredno prije zakazane terapije, liječenje od 50 mg dnevno tijekom 5 dana treba započeti otprilike od 5. dana ciklusa.
Kada dođe do ovulacije pri ovoj dozi, nema prednosti u povećanju doza u sljedećim ciklusima liječenja.U svrhu moguće trudnoće, mora se naglasiti "važnost" prikladnog vremenskog izbora za koitus. Ako se ovulacija ne pojavi nakon prvog tijeka terapije, može se započeti drugi 5-dnevni terapijski tijek sa 100 mg / dan (2 tablete od 50 mg u jednoj dnevnoj dozi).
Ovaj tijek terapije može započeti 30 dana nakon prethodnog. Nikada se ne smije provoditi liječenje dozama ili trajanjem većim od 100 mg / dan tijekom 5 dana. Mogući 3. ciklus terapije može se uvesti na isti način. Ako ovulacijska menstruacija nije postignuta nakon 3 ciklusa, potrebno je ponovno ispitati dijagnozu.
Međutim, nije preporučljivo produljiti terapiju iznad gore navedenih granica u bolesnica bez znakova ovulacije. Većina pacijenata pokazuje ovulacijski odgovor unutar 3 tijeka liječenja. CLOMID se ne smije primjenjivati kao mjesečna terapija održavanja u onih pacijenata koji ponavljaju anovulacijske cikluse nakon prestanka liječenja.
04.3 Kontraindikacije
Trudnoća: uočene su malformacije kod štakora i kunića koji su primali CLOMID tijekom trudnoće; stoga se lijek ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.
Kako bi se izbjeglo nenamjerno davanje Clomida tijekom rane trudnoće, potrebno je mjeriti bazalnu temperaturu tijekom svih ciklusa liječenja.
Hepatopatije: Terapija CLOMID -om kontraindicirana je u bolesnika s oboljenjem jetre u tijeku ili s utvrđenom disfunkcijom jetre u povijesti.
Menometroragija: CLOMID je kontraindiciran u bolesnika s menometroragijom.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Dijagnoza prije CLOMID terapije:
Prije liječenja obvezno je provesti temeljit pregled zdjelice i mora se ponoviti prije svakog sljedećeg terapijskog ciklusa.
CLOMID se ne smije primjenjivati u prisutnosti ciste jajnika (ili endometrioze koja zahvaća jajnike) zbog opasnosti od daljnjeg povećanja jajnika.
Vizualni poremećaji:
Tijekom terapije lijekom CLOMID povremeno se mogu pojaviti prolazni poremećaji vida, poput zamućenja, mrlja, bljeskanja. Oni mogu utjecati na normalno obavljanje određenih aktivnosti (poput vožnje vozila ili rada sa strojevima), osobito ako postoje promjenjivi uvjeti osvjetljenja.
Ako se pojave, liječenje CLOMID -om mora se trajno prekinuti.
Hiperstimulacija jajnika tijekom terapije CLOMID -om:
Pacijente treba savjetovati da obavijeste svog liječnika u slučaju bolova u trbuhu ili zdjelici, povećanja tjelesne težine, znakova ili osjećaja nadutosti trbuha. Maksimalno povećanje jajnika izazvano CLOMID-om, bilo fiziološko ili abnormalno, javlja se tek nekoliko dana nakon prestanka primjene preporučene doze CLOMID-a. Pacijenticu koja se žali na bol u zdjelici nakon primjene CLOMID-a potrebno je pažljivo pregledati. Dolazi do povećanja jajnika, CLOMID treba suspendirana sve dok se jajnici ne vrate u veličinu prije liječenja i dok se doza ili trajanje sljedećeg ciklusa ne smanje. Iskustvo je pokazalo da se povećanje jajnika i stvaranje cista zajedno s terapijom CLOMID spontano povlače nekoliko dana ili tjedana nakon prestanka liječenja.
Višeplodne trudnoće:
Kliničko iskustvo pokazalo je da je učestalost višestrukih trudnoća povećana kada je došlo do začeća tijekom terapije CLOMID -om. U skupini od 2.369 proučenih trudnoća, 2.183 (92,1%) bile su slobodne, 165 (6.9%blizanaca), 11 (0.5%) trojki, 7 (0.3%) četverostrukih i 3 (0.13)%) s pet rođenih. Stoga je 186 trudnoća (jednako 7,9%) bilo višestruko. Prije početka liječenja i pacijenticu i partnera treba obavijestiti o tim mogućnostima i mogućim komplikacijama višestruke trudnoće. Od 165 blizanačkih trudnoća, omjer homozigotnih i dizigotnih blizanaca bio je 1 prema 5.
Ukupna učestalost trudničkih malformacija povezanih s primjenom CLOMID -a bila je u granicama onih prijavljenih općoj populaciji u literaturi. Predloženo je moguće povećanje rizika od trisomija i Down sindroma, ali oskudica zapažanja danas ne dopušta da se potvrdi ili ne potvrdi ova hipoteza, pa stoga i opravda sustavna amniocenteza, u nedostatku drugih čimbenika, kao što su dob, napredni ili obiteljski povijesti.
Učestalost pobačaja ili smrti fetusa bila je 21,4% (spontani pobačaj u 19%), ektopične trudnoće 1,18%, dok su 0,17, 0,04 i 1,01% odgovarale hidratnom madežu, fetusu papirusa i mrtvorođenom djetetu.
Vrijeme za hranjenje:
U nekim slučajevima primijećeno je smanjenje opskrbe mlijekom i u razdoblju dojenja.
Prije liječenja treba provesti temeljit pregled zdjelice i ponoviti je prije svakog sljedećeg tijeka terapije. CLOMID se ne smije primjenjivati u prisutnosti ciste jajnika zbog opasnosti od daljnjeg povećanja jajnika. Posebnu pozornost treba posvetiti pacijentima u poodmakloj fazi reproduktivnog života zbog veće učestalosti anovulatornih poremećaja ili povećane sklonosti nastanku karcinoma endometrija. Sličnu pozornost treba posvetiti pacijentima s abnormalnim krvarenjem prije liječenja; osobito, potrebno je osigurati da prisutnost neoplastičnih lezija nije izbjegla promatranje. U obje kategorije bolesnika potrebno je izvršiti biopsiju endometrija .. Terapiji CLOMID -om uvijek mora prethoditi klinička procjena funkcije jetre. Kako bi se rizik od abnormalnog povećanja jajnika sveo na najmanju moguću mjeru, potrebno je upotrijebiti najnižu dozu lijeka CLOMID prikladnu za pozitivan rezultat. Neki pacijenti sa sindromom policističnih jajnika mogu imati pretjeran odgovor na normalne doze CLOMID -a. U tom se slučaju preporučuju smanjene doze i duljina ciklusa. Na kraju, treba imati na umu da se maksimalno povećanje jajnika, bilo fiziološko ili abnormalno, događa tek nekoliko dana nakon obustave preporučenih doza CLOMID -a.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Nema poznatih klinički značajnih interakcija s drugim lijekovima.
04.6 Trudnoća i dojenje
Lijek se ne smije koristiti tijekom trudnoće i dojenja
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Vidi odjeljak 4.4 "Posebna upozorenja i mjere opreza za" uporabu "
04.8 Nuspojave
U preporučenim dozama nuspojave nisu vidljive i rijetko utječu na liječenje. Najčešće nuspojave uključuju: valunge, nelagodu u trbuhu (nadutost ili bol ili bol), rjeđe mučninu, povraćanje, zatvor i proljev, povećane jajnike, zamagljen vid (vidi "Upozorenja i mjere opreza") i skotom.
Prijavljeni su rijetki slučajevi katarakte.
Ostali rjeđe prijavljeni poremećaji tijekom terapije su:
mučnina ili povraćanje, povećana živčana napetost, umor, omaglica ili lagana omaglica u glavi, nesanica, bol u dojkama, obilna menstruacija, urtikarija ili alergijski dermatitis, multiformni eritem, ekhimoza i angioneurotski edem, povećanje tjelesne težine, poliurija ili polakiurija. Skromni, reverzibilni gubitak kose također je nađen u vrlo malo pacijenata, gotovo uvijek tijekom produženih tijekova terapije.
Laboratorijski testovi:
Zadržavanje bromosulfonftaleina veće od 5% prijavljeno je u 32 od 141 bolesnika u kojih je izmjereno. Ostali testovi funkcije jetre obično su bili normalni.
U sljedećoj studiji, u kojoj je pacijentima davano 6 uzastopnih mjesečnih tečajeva CLOMID -a (50 i 100 mg dnevno tijekom 3 dana) i placebo, ispitivanje BSF -a provedeno je na 94 bolesnika. Vrijednosti retencije veće od 5% nađene su u 11 pacijenata, od kojih je 6 liječeno CLOMID -om, a 5 placebom. Jedan pacijent razvio je žuticu 19. dana liječenja (50 mg dnevno); biopsija jetre otkrila je zastoj žuči bez očitih znakova hepatitisa.
04.9 Predoziranje
Nisu zabilježeni slučajevi akutne opijenosti.
Mogući znakovi i simptomi kronične opijenosti su: mučnina i / ili povraćanje, vazomotorno ispiranje, zamagljen vid i skotomi, bol u trbuhu i / ili zdjelici, povećanje tjelesne težine i ascites.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Aktivni princip CLOMID-a predstavljen je klomifen citratom, sintetičkim estrogenom za oralnu primjenu, nesteroidnim, učinkovitim u izazivanju ovulacije u žena s anovulacijskim ciklusima i s nedovoljnim fazama lutealne faze. Klomifen se sastoji od racemične mješavine dva izomera, odnosno cisklomifena i transklomifena, a izoliran je tijekom istraživanja analoga i derivata klorotrijanizena čija je upotreba istaknuta u liječenju patogenih situacija ovisnih o estrogenu i sposobnost induciranja ovulacije Brojna farmako-biološka istraživanja provedena na životinjama pokazala su da klomifen djeluje kao slab estrogen i anti-estrogen. Utvrđeno je da lijek može blokirati ciklus estrusa kod normalnih štakora, spriječiti uterotrofni učinak estrogena u normalnih ili kastriranih štakora, spriječiti antiovulacijsko djelovanje prirodnih estrogena i spriječiti fiksaciju pravih prirodnih estrogena na razini specifični receptori maternice, dojke i eventualno hipotalamusa. Čini se da je antiestrogeno djelovanje klomifena povezano sa središnjim djelovanjem na hipotalamus i hipofizu. Spoj, zahvaljujući blokirajućem djelovanju hipotalamusnih receptora estrogena i posljedičnom povećanju lučenja gonadotropina hipofize (osobito FSH -a koji djeluje posebno na mehanizme sazrijevanja folikula na razini jajnika), oponaša fiziološki predmenstrualni porast gonadotropin folikula - stimulirajući tako da ovaj, pak, može započeti sazrijevanje niza folikula, što se obično događa na početku svakog ciklusa. Klomifen, dakle, stvara uvjete za naknadnu ovulaciju izazvanu hranom. da će visoke postignute stope estrogena proizvesti na razini hipofize.Klomifen je lišen i androgenog i antiandrogenog djelovanja; ne izaziva učinke na osi hipofiza-nadbubrežna žlijezda i na osi hipofiza-štitnjača; ne mijenja, čak i pri dozama znatno višim od onih koje se preporučuju u klinici, bazalnim ultrazvučnim praćenjem, niti utječe na normalne vrijednosti koje se odnose na krvni tlak i disanje. Lijek određuje povećanje bazalne temperature, ali ne mijenja, ili u nekim slučajevima naglašava, normalni izgled vaginalnih citoloških promjena tipičnih za aktivnost progestina.
05.2 Farmakokinetička svojstva
Klomifen se brzo apsorbira nakon oralne primjene i pretežno se izlučuje putem stolice. Poluvijek u plazmi, u studijama provedenim s označenim proizvodom, procijenjen je na 24 sata za intravenoznu primjenu kod štakora i 48 sati za intravenoznu primjenu kod majmuna.
Postojanje entero-jetrene cirkulacije dokazano je i kod štakora i majmuna. Kod potonje životinjske vrste, nakon šest dana nakon oralnog liječenja, kada je oko 90% primijenjene doze već eliminirano u stolici, a u manjoj mjeri, u urinu je najveća zaostala koncentracija od 14C nađena u jetri i žuči; dok su minimalne količine pronađene u nadbubrežnim žlijezdama, okularnom tkivu, gušterači, hipofizi i jajnicima. Intravenozno su visoke vrijednosti 14C nađene u očnom tkivu i kod štakora i zečeva i majmuna. Uzorak raspodjele dva izomera u različitim tkivima i organima bio je vrlo sličan onom klomifena koji sadrži mješavinu cis i trans oblika klomifena, jer su najveće koncentracije postignute u jetri, nadbubrežnoj žlijezdi, oku, jajnicima i hipofizi. veći afinitet transklomifena za masno tkivo, to bi dovelo do kako bi se objasnilo sporo i dvofazno izlučivanje ovog izomera.
Studije provedene na ljudima s lijekom označenim sa 14C također su pokazale da je apsorpcija, nakon oralne primjene, brza i da se eliminacija događa uglavnom s izmetom, za 51% unutar prvih 5 dana, dok se ostatak spoja i njegovi metaboliti polako eliminiraju tijekom sljedećih 5 tjedana, najvjerojatnije kroz enterohepatični recirkulacijski bazen. U bolesnika liječenih sa 100 mg klomifena, koncentracije dva izomera jednaka su 14,6 ng / ml odnosno 30,4 ng / ml za cisklomifen i transklomifen; u dozi od 150 mg te su vrijednosti bile 42,3 odnosno 80,9 mg / ml.
Klomifen se metabolizira pomoću mikrosomalnih enzima pokusne životinje u tvorbu desetilklomifena, 4-hidroksiklomifena i klomifena-N-oksida.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Akutna toksičnost klomifena je vrlo niska i za oralnu i za parenteralnu primjenu. U miševa je LD50 dobiven u različitim laboratorijima iznosio 1700-1919 mg / kg oralno, 350-390 mg / kg intravenozno i 86 mg / kg intravenozno. U štakora je akutna toksičnost još niža, što rezultira oralnim LD50 od 5504-5750 mg / kg i endoperitonealno od 449-530 mg / kg. Ovi podaci ukazuju da su vrijednosti LD50 izračunate na miševima i štakorima oralnim putem približno 1919, odnosno 5750 puta veće od doza lijeka preporučenih u klinici. Rezultati usporednih testova provedenih endoperitonealnim i oralnim putem također su pokazali da nema značajnih razlika između vrijednosti LD50 pronađenih za klomifen i njegova dva egzomera cisklomifen i transklomifen.
Rezultati testova kronične toksičnosti tijekom 53 tjedna ponavljanih oralnih tretmana kod štakora i psa (doze od 5, 15 i 40 mg / kg / dan) i 180 dana kod mini svinje (5,40 mg / kg / dan) otkrili su da je primjena klomifen može izazvati, samo u dozama većim od onih koje se koriste u terapiji, neke neželjene učinke koji se moraju pripisati posebnoj farmakodinamičkoj aktivnosti spoja. Zapravo, varijacije u tjelesnoj težini i pojava alopecije mogu biti povezane s estrogenskom aktivnošću koju lijek provodi, jer je poznato da estrogeni potiskuju tjelesnu težinu i proizvode promjene u rastu dlake. Pojava katarakte u štakora može mogu biti posljedica djelovanja klomifena na metabolizam kolesterola što rezultira povećanjem desmosterola. Toksični učinci na reproduktivni sustav, i kod muškaraca i kod žena, mogu predstavljati rezultat farmakološke aktivnosti klomifena, s posebnim osvrtom na njegov osebujan mehanizam djelovanja na središnjoj razini.Klomifen koji je davan miševima, štakorima i zečevima tijekom reprodukcijskih studija rezultirao je neželjenim učincima na plodnost, gestaciju te fetalni i neonatalni razvoj u dozama općenito većim od onih preporučenih u klinici. Čini se da su ove modifikacije, koje se moraju pripisati estrogenskom djelovanju lijeka, uvjetovane životinjskim vrstama koje su korištene u pokusima, s obzirom na to da u majmuna nisu otkriveni nikakvi teratogeni učinci čak ni u znatno većim dozama od onih koje se koriste u žena.
Testovi mutagenosti provedeni in vitro pomoću Amesovih i DNK testova popravka i oni provedeni in vivo procjenom kromosomskih aberacija u testu mikronukleusa dali su negativne rezultate u smislu da nisu pokazali mutagene učinke klomifena.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Saharoza, laktoza, topljivi kukuruzni škrob, magnezijev stearat, kukuruzni škrob, žuti željezov oksid
06.2 Nekompatibilnost
Nisu istaknuti posebni slučajevi nekompatibilnosti.
06.3 Razdoblje valjanosti
5 godina.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Nijedan.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Karton koji sadrži 10 tableta od 50 mg
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
-----
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
BRUNO FARMACEUTICI S.p.A. - Via Delle Ande, 15 - 00144 RIM
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
Kod br. 020773026
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Lipnja 2000
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Lipnja 2000