Aktivni sastojci: Erlotinib
Tarceva 25 mg filmom obložene tablete
Tarceva 100 mg filmom obložene tablete
Tarceva 150 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Tarceva? Čemu služi?
Tarceva sadrži djelatnu tvar erlotinib. Tarceva je lijek koji se koristi za liječenje raka i djeluje tako što blokira aktivnost proteina zvanog receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), koji je uključen u rast i širenje stanica raka.
Tarceva je indicirana za odrasle. Ovaj lijek vam se može propisati ako imate uznapredovali karcinom pluća bez malih stanica. Može vam se propisati kao početna terapija ili kao terapija ako bolest ostane uglavnom nepromijenjena nakon početne kemoterapije, sve dok stanice raka imaju specifične mutacije EGFR -a. Također se može propisati ako prethodna kemoterapija nije uspjela zaustaviti rak bolest.
Ovaj lijek vam se također može propisati u kombinaciji s drugim lijekom koji se naziva gemcitabin ako imate metastatski rak gušterače.
Kontraindikacije Kada se Tarceva ne smije koristiti
Nemojte uzimati Tarcevu
- ako ste alergični na erlotinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Tarcevu
Upozorenja i mjere opreza:
- ako uzimate druge lijekove koji mogu povećati ili smanjiti količinu erlotiniba u krvi ili utjecati na njegovu učinkovitost (na primjer, antimikotike poput ketokonazola, inhibitora proteaze, eritromicina, klaritromicina, fenitoina, karbamazepina, barbiturata, rifampicina, ciprofloksacina, omeprazola, ranitidin, gospina trava ili inhibitori proteasoma), pitajte svog liječnika. U nekim slučajevima ti lijekovi mogu smanjiti učinkovitost ili povećati nuspojave Tarceve, pa će u tom slučaju vaš liječnik možda morati prilagoditi vašu terapiju. Liječnik vam može propisati da ne uzimate ove lijekove dok se liječite Tarcevom.
- ako uzimate antikoagulanse (lijekove koji sprječavaju trombozu ili zgrušavanje krvi, npr. varfarin), Tarceva može povećati sklonost krvarenju. Razgovarajte sa svojim liječnikom, koji će vas morati nadzirati tako što će vam povremeno propisati neke krvne pretrage.
- ako uzimate statine (lijekove za snižavanje kolesterola u krvi), Tarceva može povećati rizik od mišićnih problema povezanih sa statinima, što u rijetkim slučajevima može dovesti do teškog sloma mišića (rabdomioliza) što rezultira oštećenjem bubrega. Razgovarajte sa svojim liječnikom.
- ako koristite kontaktne leće i / ili ste ikada imali problema s očima, poput jakih suhih očiju, upale prednjeg dijela oka (rožnice) ili čireva koji su zahvatili prednji dio oka, obratite se svom liječniku. Vidi također u "Ostali lijekovi i Tarceva".
Morate obavijestiti svog liječnika:
- ako imate "iznenadne poteškoće s disanjem povezane s kašljem ili groznicom, jer će vaš liječnik možda morati propisati druge lijekove i prestati uzimati Tarcevu;
- ako imate proljev, vaš će liječnik možda morati propisati antidijareje (npr. loperamid);
- odmah ako imate ozbiljan ili trajan proljev, mučninu, gubitak apetita ili povraćanje, jer će vaš liječnik možda morati prekinuti terapiju lijekom Tarceva, a vama je potrebno liječenje u bolnici.
- ako imate jake bolove u trbuhu, teške kožne reakcije, poput stvaranja mjehurića ili ljuštenja. Vaš će liječnik možda smatrati potrebnim prekinuti ili prekinuti liječenje.
- ako razvijete akutno crvenilo ili pogoršanje crvenila očiju popraćeno boli, povećanjem suzenja, zamagljenim vidom i / ili osjetljivošću na svjetlo, odmah se obratite svom liječniku ili medicinskoj sestri jer će vam možda trebati hitno liječenje (vidjeti Moguće nuspojave).
- ako uzimate i statine i osjetite neobjašnjive bolove u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve. Liječnik može smatrati da je potrebno prekinuti ili obustaviti liječenje.
Vidi također odjeljak 4 "Moguće nuspojave".
Bolesti jetre i bubrega
Nije poznato mijenjaju li se učinci Tarceve ako jetra ili bubrezi ne funkcioniraju normalno. Ako imate tešku bolest jetre ili bubrega, liječenje ovim lijekom se ne preporučuje.
Poremećaj glukuronacije poput Gilbertovog sindroma
Ako imate poremećaj glukuronidacije, poput Gilbertovog sindroma, liječnik bi vas trebao liječiti oprezno.
Dim
Ako uzmete Tarcevu, trebate prestati pušiti jer pušenje može smanjiti količinu lijeka u krvi.
Djeca i adolescenti
Tarceva nije ispitivana u bolesnika mlađih od 18 godina. Liječenje ovim lijekom ne preporučuje se djeci i adolescentima.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Tarceve
Drugi lijekovi i Tarceva
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
Tarceva uz hranu i piće
Nemojte uzimati Tarcevu s hranom. Vidi također odjeljak 3 "Kako uzimati Tarcevu"
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Izbjegavajte trudnoću dok ste na terapiji lijekom Tarceva. Ako mislite da biste mogli biti trudni, koristite odgovarajuću kontracepciju tijekom terapije i najmanje 2 tjedna nakon uzimanja zadnje tablete. Ako zatrudnite tijekom uzimanja Tarceve, odmah obavijestite svog liječnika koji će odlučiti hoćete li nastaviti liječenje. Nemojte dojiti hranite tijekom uzimanja Tarceve. Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, ili ako dojite, zatražite savjet od svog liječnika ili ljekarnika prije nego uzmete ovaj lijek.
Upravljanje vozilima i strojevima
Nisu provedena ispitivanja o mogućim učincima lijeka Tarceva na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, ali malo je vjerojatno da će liječenje promijeniti tu sposobnost.
Preosjetljivost
Tarceva sadrži šećer koji se naziva laktoza monohidrat. Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije nego uzmete Tarcevu.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Tarceva: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Tabletu treba uzeti najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon jela.
Uobičajena doza je jedna tableta Tarceva od 150 mg dnevno ako imate nedrobnostanični karcinom pluća. Uobičajena doza je jedna tableta Tarceva od 100 mg dnevno ako imate metastatski rak gušterače. Tarceva se daje u kombinaciji s gemcitabinom.
Vaš liječnik može odjednom promijeniti dozu za 50 mg. Za različite režime doziranja Tarceva je dostupna u jačinama od 25 mg, 100 mg ili 150 mg.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Tarceve
Ako ste uzeli više Tarceve nego što je trebalo
Odmah se obratite svom liječniku ili ljekarniku. Može se dogoditi da se nuspojave pogoršaju i liječnik će vas natjerati da prestanete uzimati.
Ako ste zaboravili uzeti Tarcevu
Ako ste propustili jednu ili više doza Tarceve, obratite se svom liječniku ili ljekarniku što je prije moguće. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.
Ako prestanete uzimati Tarcevu
Važno je nastaviti uzimati Tarcevu svaki dan, sve dok vam je to propisao liječnik.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Tarceve
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Ako osjetite bilo koju od dolje navedenih nuspojava, obratite se svom liječniku što je prije moguće. U nekim slučajevima liječnik će možda morati smanjiti dozu Tarceve ili prekinuti terapiju.
- Proljev i povraćanje (vrlo često, mogu se javiti u više od 1 na 10 pacijenata). Trajni i teški proljev može dovesti do smanjenja kalija u krvi i zatajenja bubrega, osobito ako se istodobno liječite drugim kemoterapijskim lijekovima. U slučaju ozbiljnijeg ili upornog proljeva odmah se obratite svom liječniku koji vas može odlučiti liječiti u bolnici.
- Nadraživanje očiju uzrokovano konjunktivitisom / keratokonjunktivitisom (vrlo često, može se javiti u više od 1 na 10 pacijenata) i keratitisom (često, može se javiti u do 1 na 10 pacijenata).
- Oblik upale pluća koji se naziva intersticijska bolest pluća (rijetko u europskih pacijenata, uobičajen u japanskih pacijenata: može se javiti u do 1 na 100 pacijenata u Europi i do 1 u 10 u Japanu). Ova se bolest također može povezati s prirodnim napredovanjem vašeg zdravstvenog stanja, a u nekim slučajevima može biti smrtonosna. Ako osjetite simptome poput "iznenadne poteškoće s disanjem povezane s kašljem ili vrućicom, odmah se obratite svom liječniku jer možda imate ovu bolest. Vaš liječnik može odlučiti trajno prekinuti terapiju lijekom Tarceva".
- Opaženi su slučajevi gastrointestinalne perforacije (rijetko, mogu se javiti u do 1 na 100 pacijenata). Obavijestite svog liječnika ako osjetite jake bolove u trbuhu. Također obavijestite svog liječnika ako ste ikada imali peptički ulkus ili divertikularnu bolest jer to može povećati rizik od perforacije.
- U rijetkim slučajevima uočeno je zatajenje jetre (rijetko, može se javiti u do 1 na 1000 pacijenata). Ako vaši krvni nalazi ukazuju na ozbiljne promjene funkcije jetre, vaš liječnik može odlučiti prekinuti terapiju.
Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 pacijenata):
- Osip na koži koji se može razviti ili pogoršati na područjima izloženim suncu. Ako ste izloženi suncu, moglo bi biti poželjno koristiti zaštitnu odjeću i / ili kreme za sunčanje (npr. Na bazi mineralnih tvari)
- Infekcija
- Gubitak apetita, gubitak težine
- Depresija
- Glavobolja, promjene u osjećaju kože ili utrnulost u ekstremitetima
- Poteškoće s disanjem, kašalj
- Mučnina
- Iritacije usta
- Bol u želucu, probavne smetnje i nadutost
- Promjene u krvnim pretragama povezane s funkcijom jetre
- Svrbež, suha koža i gubitak kose
- Umor, groznica, zimica
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 pacijenata):
- Krvarenje iz nosa
- Krvarenje iz želuca ili crijeva
- Upalne reakcije oko noktiju
- Infekcija folikula dlake
- Akne
- Rascjepljena koža (kožne pukotine)
- Smanjena funkcija bubrega (ako se daje izvan odobrenih indikacija u kombinaciji s kemoterapijom)
Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)
- promjene trepavica
- prekomjerna dlakavost na licu i tijelu s muškim rasporedom uzoraka
- promjene obrva
- lomljivi i ljušteni nokti
Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 pacijenata):
- crvenilo ili bol u dlanovima ili stopalima (sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije)
Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 pacijenata)
- Slučajevi ulceracije ili perforacije rožnice
- Teške kožne reakcije, poput stvaranja mjehurića ili ljuštenja (indikativno za Stevens-Johnsonov sindrom)
- Upala obojenog dijela oka
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza EXP / EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan u mjesecu.
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Sastav i farmaceutski oblik
Što Tarceva sadrži:
- Djelatna tvar u Tarcevi je erlotinib. Svaka filmom obložena tableta sadrži 25 mg, 100 mg ili 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib hidroklorida), ovisno o jačini.
- Pomoćni sastojci su: Jezgra tablete: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, natrij škrob glikolat tipa A, natrij laurilsulfat, magnezijev stearat (vidjeti također dio 2 za laktozu monohidrat). Obloga tablete: hipromeloza, hidroksipropilceluloza, titanov dioksid, makrogol.
Kako Tarceva izgleda i sadržaj pakiranja:
Tarceva 25 mg se isporučuje kao bijela do žućkasta, okrugla filmom obložena tableta s ugraviranim natpisom "T 25" s jedne strane, a dostupna je u pakiranjima od 30 tableta.
Tarceva 100 mg isporučuje se kao bijela do žućkasta, okrugla filmom obložena tableta s ugraviranim natpisom "T 100" s jedne strane, a dostupna je u pakiranjima od 30 tableta.
Tarceva 150 mg isporučuje se kao bijela do žućkasta, okrugla filmom obložena tableta s ugraviranim natpisom "T 150" s jedne strane, a dostupna je u pakiranjima od 30 tableta.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
TARCEVA 150 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib hidroklorida).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom: svaka filmom obložena tableta sadrži 103,82 mg laktoze monohidrata.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
Bijele do žućkaste, okrugle, bikonveksne tablete s ugraviranim natpisom "T 150" na jednoj strani.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Karcinom pluća nemalih stanica ( Rak pluća bez malih stanica , NSCLC):
Tarceva je indicirana za prvu liniju liječenja pacijenata s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom malih stanica pluća (NSCLC) s aktiviranjem EGFR mutacija.
Tarceva je također indicirana kao prekidačko liječenje u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om s aktiviranjem mutacija EGFR-a i stabilnom bolešću nakon kemoterapije prve linije.
Tarceva je također indicirana za liječenje pacijenata s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC -om nakon neuspjeha barem jednog prethodnog režima kemoterapije.
Prilikom propisivanja Tarceve treba uzeti u obzir čimbenike povezane s povećanim preživljavanjem.
Liječenje nije pokazalo prednosti preživljavanja niti druge klinički relevantne učinke u bolesnika s epidermalnim faktorom rasta (EGFR) -IHC negativnim tumorima (vidjeti dio 5.1).
Rak gušterače:
Tarceva je u kombinaciji s gemcitabinom indicirana za liječenje pacijenata s metastatskim rakom gušterače.
Prilikom propisivanja Tarceve treba uzeti u obzir čimbenike povezane s povećanjem preživljavanja (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Kod pacijenata s lokalno uznapredovalom bolešću nije dokazana nikakva korist od preživljavanja.
04.2 Doziranje i način primjene
Liječenje Tarcevom treba nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih terapija.
Bolesnici s karcinomom pluća bez malih stanica:
Ispitivanje mutacije EGFR-a treba provesti prije početka terapije Tarcevom u bolesnika koji se nisu liječili kemoterapijom s uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om.
Preporučena dnevna doza Tarceve je 150 mg uzeta najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon jela.
Bolesnici s rakom gušterače:
Preporučena dnevna doza Tarceve je 100 mg koju treba uzeti najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka, u kombinaciji s gemcitabinom (pogledajte Sažetak opisa svojstava gemcitabina u indikacijama raka gušterače).
U bolesnika koji ne razviju kožni osip u prvih 4-8 tjedana terapije, potrebno je ponovno procijeniti treba li nastaviti liječenje Tarcevom (vidjeti dio 5.1).
Ako je potrebno promijeniti dozu, treba je smanjiti svaki put za 50 mg (vidjeti dio 4.4).
Tarceva je dostupna u jačinama od 25 mg, 100 mg i 150 mg.
Istodobna uporaba supstrata i modulatora CYP3A4 može zahtijevati izmjenu doziranja (vidjeti dio 4.5).
Bolesnici s jetrenom insuficijencijom: Do eliminacije erlotiniba dolazi putem metabolizma u jetri i izlučivanjem putem žuči. Iako je izloženost erlotinibu bila slična u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pughov skor 7-9) i u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, potreban je oprez pri primjeni Tarceve u bolesnika s oštećenjem jetre. Ako se jave ozbiljne nuspojave, doza treba razmotriti smanjenje ili prekid liječenja Tarcevom. Sigurnost i djelotvornost erlotiniba nisu ispitivane u bolesnika s teškom disfunkcijom jetre (AST / SGOT i ALT / SGPT> 5 x GGN). Tarceva se ne preporučuje za uporabu u bolesnika s teškom disfunkcijom jetre (vidjeti dio 5.2.).
Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom: Sigurnost i djelotvornost erlotiniba nisu ispitivane u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (serumski kreatinin> 1,5 puta veća od gornje granice normale). Na temelju farmakokinetičkih podataka, u bolesnika s blagom ili umjerenom bubrežnom insuficijencijom nije potrebno mijenjati doziranje ( vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se uporaba Tarceve u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom.
Pedijatrijska populacija: Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u pacijenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni. Ne preporučuje se uporaba Tarceve u pedijatrijskih bolesnika.
Pušači: Dokazano je da pušenje smanjuje izloženost erlotinibu za 50-60%. Maksimalna tolerirana doza Tarceve u pacijenata s NSCLC-om koji puše cigarete bila je 300 mg. Dugotrajna učinkovitost i sigurnost veće od početne preporučene doze nisu utvrđene u bolesnika koji nastavljaju pušiti (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2). Stoga se pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti jer su koncentracije erlotiniba u plazmi u pušača niže nego u nepušača.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na erlotinib ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Procjena statusa mutacije EGFR -a:
Za procjenu statusa mutacije EGFR-a pacijenta važno je odabrati dobro provjerenu i robusnu metodologiju kako bi se izbjegla lažno negativna ili lažno pozitivna određivanja.
Pušači
Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti jer je koncentracija erlotiniba u plazmi niža u pušača nego u nepušača. Stupanj smanjenja mogao bi biti klinički značajan (vidjeti dio 4.5).
Plućna intersticijska bolest (ILD))
Manje često, prijavljeni su slučajevi događaja sličnih ILD-u, ponekad smrtonosni, u pacijenata koji su uzimali Tarcevu za liječenje raka malih stanica pluća (NSCLC), raka gušterače ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U ključnoj studiji BR.21 u NSCLC-u, incidencija ILD-a (0,8%) bila je identična u skupini koja je primala placebo i u skupini koja je primala Tarcevu. U studiji raka gušterače u suradnji s gemcitabinom, incidencija događaja sličnih ILD-u bila je 2,5 % u skupini koja je primala Tarcevu i gemcitabin u usporedbi s 0,4% u skupini koja je primala placebo i gemcitabin. Ukupna incidencija u pacijenata liječenih Tarcevom u svim studijama (uključujući nekontrolirane i one s istodobnom kemoterapijom) iznosi otprilike 0,6%, u usporedbi s 0,2% u bolesnika koji su primali placebo. upala pluća, pneumonija zračenja, pneumonitis preosjetljivosti, intersticijska upala pluća, plućna intersticijska bolest, obliteracijski bronhiolitis, plućna fibroza, sindrom akutnog respiratornog distresa, alveolitis i „plućna infiltracija. Simptomi su se pojavili unutar nekoliko dana do nekoliko mjeseci nakon početka terapije Tarcevom. Zbunjujući ili istodobni čimbenici, poput istodobne ili prethodne kemoterapije, prethodne radioterapije, već postojeće parenhimske plućne bolesti, metastaza ili plućnih infekcija Veća učestalost ILD-a (oko 5% s stopa mortaliteta od 1,5%) opažena je među stanovništvom japanskog podrijetla.
U bolesnika s akutnim novim i / ili progresivnim neobjašnjivim plućnim simptomima, poput dispneje, kašlja i vrućice, liječenje Tarcevom treba prekinuti do dijagnostičke procjene. Bolesnike koji se istodobno liječe erlotinibom i gemcitabinom potrebno je pomno pratiti zbog mogućnosti razvoja toksičnosti slične ILD-u. Ako se dijagnosticira ILD, liječenje Tarcevom treba prekinuti i prema potrebi započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).
Proljev, dehidracija, neravnoteža elektrolita i zatajenje bubrega
Otprilike 50% pacijenata liječenih Tarcevom doživjelo je proljev (uključujući vrlo rijetke slučajeve sa smrtnim ishodom); umjereni ili teški proljev treba liječiti, na primjer loperamidom. U nekim slučajevima može biti potrebno smanjiti dozu. U kliničkim ispitivanjima doze su se smanjivale za 50 mg odjednom. Smanjenje doze od 25 mg odjednom nije ispitivano. U slučaju teškog ili dugotrajnog proljeva, mučnine, anoreksije ili povraćanja povezanih s dehidracijom, primjenu Tarceve treba prekinuti i poduzeti odgovarajuće mjere za liječenje dehidracije (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni su rijetki slučajevi hipokalijemije i zatajenja bubrega (uključujući smrtne slučajeve). Neki su slučajevi bili posljedica teške dehidracije uzrokovane proljevom, povraćanjem i / ili anoreksijom, dok su drugi bili posljedica istodobne kemoterapije. U slučajevima ozbiljnijeg ili dugotrajnijeg proljeva ili dovodeći do dehidracije, osobito u skupina pacijenata s otežavajućim čimbenicima rizika (osobito u kombinaciji s kemoterapijom i drugim lijekovima, simptomima ili bolestima ili drugim predisponirajućim stanjima, uključujući naprednu dob), primjenu Tarceve treba treba prekinuti i poduzeti odgovarajuće mjere za intenzivnu intravensku rehidraciju pacijenta. Osim toga, u bolesnika s rizikom od dehidracije potrebno je pratiti bubrežnu funkciju i serumske elektrolite, uključujući kalij.
Hepatitis, zatajenje jetre
Tijekom liječenja Tarcevom prijavljeni su rijetki slučajevi zatajenja jetre (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom).Već postojeća bolest jetre ili istodobna primjena hepatotoksičnih lijekova smatrani su zbunjujućim čimbenicima. U takvih bolesnika stoga je potrebno razmotriti periodično ispitivanje funkcije jetre. Primjenu Tarceve treba prekinuti ako su poremećaji funkcije jetre ozbiljni (vidjeti dio 4.8). Primjena Tarceve se ne preporučuje u bolesnika s teškom disfunkcijom jetre.
Gastrointestinalna perforacija
Pacijenti koji uzimaju Tarcevu izloženi su povećanom riziku od razvoja perforacije probavnog sustava, što se događa rijetko (uključujući neke smrtonosne slučajeve). Rizik je veći u bolesnika koji uzimaju istodobno antiangiogene lijekove, kortikosteroide, NSAIL i / ili kemoterapiju na bazi taksana, ili s anamnezom peptičkog ulkusa ili divertikularne bolesti. Liječenje Tarcevom treba trajno prekinuti u bolesnika kod kojih se razvije perforacija probavnog sustava (vidjeti dio 4.8).
Bulozni, eksfolijativni kožni poremećaji
Prijavljeni su bulozni, vezikularni i eksfolijativni kožni poremećaji, uključujući vrlo rijetke slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnsonov sindrom / toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima bili fatalni (vidjeti dio 4.8). Liječenje Tarcevom treba prekinuti ili prekinuti ako pacijent razvije teške bulozne, vezikularne ili eksfolijativne poremećaje. Pacijente s buloznim i eksfolijativnim kožnim promjenama treba ispitati na kožne infekcije i liječiti ih prema lokalnim smjernicama.
Očne patologije
Pacijente koji imaju znakove ili simptome koji ukazuju na keratitis, kao što su akutna upala oka ili pogoršanje oka, suzenje, fotofobija, zamagljen vid, bol u oku i / ili crvenilo očiju, treba hitno uputiti specijalistu za oftalmologiju. Ako se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, liječenje Tarcevom treba prekinuti ili prekinuti. Ako se dijagnosticira keratitis, potrebno je pažljivo razmotriti dobrobiti i rizike nastavka liječenja. Tarceva se mora koristiti s oprezom u bolesnika s anamnezom keratitisa, ulceroznog keratitisa ili jakog suhog oka. Korištenje kontaktnih leća također je faktor rizika za keratitis i ulceracije. Tijekom primjene Tarceve zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi perforacije ili ulceracije rožnice (vidjeti dio 4.8).
Interakcije s drugim lijekovima
Snažni induktori CYP3A4 mogu smanjiti učinkovitost erlotiniba, dok snažni inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećane toksičnosti. Treba izbjegavati istodobno liječenje ovom vrstom tvari (vidjeti dio 4.5).
Drugi oblici interakcije
Erlotinib karakterizira smanjenje topljivosti pri pH vrijednostima većim od 5. Lijekovi koji mijenjaju pH gornjeg gastrointestinalnog trakta (GI), poput inhibitora protonske pumpe, antagonista H2 i antacida, mogu utjecati na topljivost erlotiniba i stoga njegova bioraspoloživost. Povećanje doze Tarceve, kada se daje istodobno s ovim lijekovima, možda neće nadoknaditi smanjenje izloženosti. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba s inhibitorima protonske pumpe. Učinci istodobne primjene erlotiniba s antagonistima H2 i antacidima nisu poznati, međutim postoji vjerojatnost smanjene bioraspoloživosti. Stoga se treba izbjegavati istovremena primjena ovih kombinacija (vidjeti odjeljak 4.5) .Antacidi se smatraju neophodnima tijekom terapije Tarcevom, treba ih uzeti najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon dnevne doze Tarceve.
Tablete sadrže laktozu i ne smiju se davati pacijentima s rijetkim nasljednim problemima netolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Studije interakcija provedene su samo kod odraslih.
Erlotinib i drugi CYP supstrati
Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1 i umjereni inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, kao i snažan inhibitor glukuronidacije in vitro od strane UGT1A1.
Zbog vrlo smanjene ekspresije CYP1A1 u ljudskim tkivima, fiziološka važnost snažne inhibicije CYP1A1 nije poznata.
Kada se erlotinib istodobno primjenjivao s ciprofloksacinom, umjerenim inhibitorom CYP1A2, izloženost erlotinibu [AUC] značajno se povećala za 39%, dok nije primijećena statistički značajna promjena Cmax. Izloženost aktivnom metabolitu povećala se za približno 60% i 48% za AUC odnosno Cmax. Klinički značaj ovog povećanja nije utvrđena. Potreban je oprez pri primjeni ciprofloksacina ili snažnih inhibitora CYP1A2 (npr. Npr. Fluvoksamina) u kombinaciji s erlotinibom Ako se uoče nuspojave povezane s erlotinibom, doza erlotiniba može se smanjiti.
Prethodna obrada ili istodobna primjena Tarceve nisu promijenili klirens prototipnih supstrata CYP3A4, poput midazolama i eritromicina, ali se pokazalo da smanjuje oralnu bioraspoloživost midazolama za do 24%. U drugom kliničkom ispitivanju, erlotinib nije promijenio farmakokinetiku istodobno primijenjenog supstrata paklitaksela CYP3A4 / 2C8. Stoga su male interakcije s klirensom drugih supstrata CYP3A4 malo vjerojatne.
Inhibicija glukuronidacije može uzrokovati interakcije s lijekovima koji su supstrati UGT1A1 i koji se uklanjaju isključivo ovim putem. Bolesnici sa smanjenom razinom ekspresije UGT1A1 ili s genetskim promjenama glukuronidacije (npr. Gilbertova bolest) mogu imati povišene koncentracije bilirubina u serumu te ih treba liječiti oprezno.
Kod ljudi, erlotinib se u jetri metabolizira putem jetrenih citokroma, uglavnom pomoću CYP3A4 i u manjoj mjeri pomoću CYP1A2. Izvanhepatični metabolizam, posredovani CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu, također potencijalno doprinosi metabolički klirens erlotiniba. Moguće su interakcije s aktivnim sastojcima koje metaboliziraju ti enzimi ili koji na njih djeluju kao inhibitori ili induktori.
Snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkoj studiji, istodobna primjena erlotiniba i ketokonazola (200 mg oralno dva puta dnevno tijekom 5 dana), snažnog inhibitora CYP3A4, rezultirala je povećanjem izloženost erlotinibu (86% AUC i 69% Cmax). Stoga je potreban oprez pri primjeni erlotiniba u kombinaciji s snažnim inhibitorom CYP3A4, poput azolnih antimikotika (npr. Ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola), inhibitora proteaze, eritromicina ili klaritromicina, doze erlotiniba, osobito u prisutnosti toksičnosti.
Snažni induktori aktivnosti CYP3A4 povećavaju metabolizam erlotiniba i značajno smanjuju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkoj studiji istodobna primjena erlotiniba i rifampicina (600 mg / dan oralno tijekom 7 dana), snažnog induktora CYP3A4, rezultirala je smanjenje medijane AUC erlotiniba za 69%. Istodobna primjena rifampicina i pojedinačne doze Tarceve od 450 mg rezultirala je srednjom izloženošću erlotinibu (AUC) od 57,5% u usporedbi s onom koja je postignuta nakon primjene pojedinačne doze od 150 mg Tarceve, u odsutnost liječenja rifampicinom. Stoga se treba izbjegavati istodobna primjena Tarceve s induktorima CYP3A4. Za bolesnike kojima je potrebno istodobno liječenje Tarcevom i snažnim induktorom CYP3A4, poput rifampicina, treba razmotriti povećanje doze na 300 mg, dok se njihova sigurnost (uključujući bubrežnu i jetrenu funkciju i serumske elektrolite) pomno prati i, ako se dobro podnosi, više nakon 2 tjedna može se razmotriti daljnje povećanje doze na 450 mg uz pomno praćenje sigurnosti. Do smanjenja izloženosti može doći i s drugim induktorima, poput fenitoina, karbamazepina, barbiturata ili gospine trave (Hypericum perforatum). Potreban je oprez pri kombiniranju ovih aktivnih tvari s erlotinibom. Kad god je moguće, potrebno je razmotriti alternativne tretmane bez snažne induktivne aktivnosti CYP3A4.
Erlotinib i antikoagulanti izvedeni iz kumarina
Slučajevi interakcija s antikoagulansima izvedenim od kumarina, uključujući varfarin, rezultirali su povećanjem INR-a (Međunarodni normalizirani omjer) i događajima krvarenja, koji su u nekim slučajevima bili i smrtni, prijavljeni su u pacijenata koji su primali Tarcevu. Uzimanje antikoagulansa iz kumarina treba redovito pratiti bilo kakve promjene u protrombinskom vremenu ili INR -u.
Erlotinib i statini
Kombinacija Tarceve i statina može povećati rizik od miopatije izazvane statinima, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko primijećeno.
Erlotinib i pušači
Rezultati studije farmakokinetičke interakcije pokazali su značajno smanjenje od 2,8 nakon primjene Tarceve; 1,5 i 9 puta veća od AUCinf, Cmax i 24-satne koncentracije u plazmi kod pušača u usporedbi s nepušačima (vidjeti dio 5.2). Stoga bi pacijente koji još uvijek puše trebalo poticati da prestanu pušiti što je prije moguće, prije početak terapije Tarcevom, u protivnom se smanjuje koncentracija erlotiniba u plazmi. Klinički učinak smanjene izloženosti nije definitivno utvrđen, ali može biti klinički značajan.
Inhibitori erlotiniba i P-glikoproteina
Erlotinib je supstrat P-glikoproteina, nosača aktivnog sastojka. Istodobna primjena inhibitora P-glikoproteina, npr. Ciklosporina i verapamila, mogla bi dovesti do promijenjene distribucije i / ili eliminacije erlotiniba. Posljedice ove interakcije za, na primjer, toksičnost za CNS nisu utvrđene. U takvim situacijama treba postupiti oprezno.
Erlotinib i lijekovi koji mijenjaju pH
Erlotinib karakterizira smanjenje topljivosti pri pH vrijednostima većim od 5. Lijekovi koji mijenjaju pH gornjeg gastrointestinalnog trakta (GI) mogu promijeniti topljivost erlotiniba i posljedično njegovu bioraspoloživost. Istodobna primjena erlotiniba s omeprazolom, inhibitorom protonske pumpe (PPI), smanjila je izloženost erlotinibu [AUC] i najveću koncentraciju [Cmax] za 46% odnosno 61%. Nisu otkrivene promjene Tmax ili poluživota. Istodobna primjena Tarceve s 300 mg ranitidina, antagonista H2 receptora, smanjila je izloženost erlotinibu [AUC] i najveće koncentracije [Cmax] za 33% i 54%. Povećanje doze Tarceve ako se daje istodobno s ovim lijekovima, možda neće nadoknaditi za smanjenje izloženosti. Međutim, kada se Tarceva primjenjivala postepeno, 2 sata prije ili 10 sati nakon 150 mg ranitidina dva puta, izloženost erlotinibu [AUC] i vršne koncentracije [Cmax] pale su za samo 15% odnosno 17% . Učinak antacida na apsorpciju erlotiniba nije istražen, ali apsorpcija može biti narušena, što rezultira nižim razinama u plazmi. Ukratko, kombinaciju erlotiniba s inhibitorima protonske pumpe treba izbjegavati. Ako se smatra da su antacidi potrebni tijekom terapije lijekom Tarceva, treba ih uzeti najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon dnevne doze Tarceve. Ako se razmišlja o ranitidinu, potrebno je primijeniti dva lijeka postepeno: Tarcevu treba uzeti na najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina.
Erlotinib i Gemcitabin
U studiji faze Ib nisu uočeni značajni učinci gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba, kao ni značajni učinci erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.
Erlotinib i karboplatin / paklitaksel
Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkoj studiji, istodobna primjena erlotiniba s karboplatinom i paklitakselom rezultirala je povećanjem ukupne AUC0-48 platine za 10,6%. Iako je ovo povećanje statistički značajno, veličina ove razlike ne smatra se klinički relevantnom. U kliničkoj praksi mogu postojati drugi ko-čimbenici koji dovode do povećane izloženosti karboplatinu, poput zatajenja bubrega. Nisu uočeni učinci. Karboplatina ili paklitaksel o farmakokinetici erlotiniba.
Erlotinib i kapecitabin
Kapecitabin može povećati koncentraciju erlotiniba. Kada se erlotinib primjenjivao istodobno s kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja AUC erlotiniba i manjeg povećanja Cmax u usporedbi s vrijednostima primijećenim u drugom ispitivanju u kojem se erlotinib primjenjivao sam. Nema značajnih učinaka erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.
Erlotinib i inhibitori proteasoma
U odnosu na mehanizam djelovanja, inhibitori proteasoma, uključujući bortezomib, mogu utjecati na aktivnost inhibitora EGFR -a, uključujući erlotinib. Ovaj utjecaj potkrijepljen je ograničenom dostupnošću kliničkih i pretkliničkih podataka koji ističu degradaciju EGFR -a putem proteasoma.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o uporabi erlotiniba u trudnica. Studije na životinjama nisu pokazale teratogenost ili abnormalne porode. Međutim, negativan učinak na trudnoću ne može se isključiti jer su studije na štakorima i zečevima pokazale povećanu embrionalnu / fetalnu smrtnost (vidi odjeljak 5.3) Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.
Žene u reproduktivnoj dobi
Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja Tarcevom. Tijekom liječenja i najmanje 2 tjedna nakon završetka liječenja treba koristiti odgovarajuće metode kontracepcije. U trudnica se liječenje treba nastaviti samo u slučajevima kada potencijalna korist za majku nadilazi rizik za fetus.
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuje li se erlotinib u majčino mlijeko. Zbog potencijalne štete za novorođenče, majkama treba savjetovati da ne doje tijekom liječenja Tarcevom.
Plodnost
Studije na životinjama nisu pokazale narušenu plodnost. Međutim, negativan učinak na plodnost ne može se isključiti jer su studije na životinjama pokazale učinke na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima, međutim erlotinib nije povezan s oslabljenim mentalnim sposobnostima.
04.8 Nuspojave
Rak pluća bez malih stanica (Tarceva se daje sama):
U randomiziranoj dvostruko slijepoj studiji (BR.21; Tarceva kao druga linija terapije), najčešće prijavljene nuspojave na lijek bile su osip (75%) i proljev (54%), u većini slučajeva intenziteta jednakog stupnju 1 /2 i upravljivo bez ikakve intervencije. Osip i proljev stupnja 3/4 pojavili su se u 9% odnosno 6% pacijenata liječenih Tarcevom, a oba su rezultirala prekidom ispitivanja za 1% pacijenata, doziranje u 6% odnosno 1% pacijenata. U studiji BR.21, medijan vremena do pojave osipa bio je 8 dana, a medijan vremena do početka proljeva 12 dana.
Općenito, osip se očituje kao "blaga do umjerena eritematozna i papularno-pustularna erupcija, koja može nastati ili se pogoršati na područjima izloženim suncu. Za pacijente koji se izlažu suncu može biti preporučljivo koristiti zaštitnu odjeću" i / ili kreme za sunčanje (npr. na bazi mineralnih tvari).
Tablica 1 sažima, prema stupnju NCI-CTC (Zajednički kriteriji toksičnosti Nacionalnog instituta za rak), nuspojave koje su se učestalije javljale (≥3%) među bolesnicima liječenim Tarcevom u usporedbi s placebom u ključnoj studiji BR.21 i u najmanje 10% pacijenata u skupini Tarceva.
Za klasifikaciju neželjenih učinaka prema učestalosti koriste se sljedeći izrazi: vrlo često (≥1 / 10); česte (≥1 / 100,
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.
Tablica 1: Vrlo česte nuspojave u studiji BR.21
* Teške infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući upalu pluća, sepsu i celulitis.
** Može dovesti do dehidracije, hipokalijemije i zatajenja bubrega.
*** Osip je uključivao slučajeve akneiformnog dermatitisa.
U 2 druge randomizirane, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije faze III BO18192, (SATURN) i BO25460 (IUNO); Tarceva je dana kao kemoterapija prve linije kao terapija održavanja. Ove studije provedene su na ukupno 1532 bolesnika s uznapredovalim, recidiviranim ili metastatskim NSCLC-om nakon standardne prve kemoterapije na bazi platine, nisu utvrđena nova izvješća o sigurnosti.
Najčešće opažene nuspojave u bolesnika liječenih Tarcevom u studijama BO18192 i BO25460 bile su osip i proljev (vidjeti tablicu 2). Ni u jednoj studiji nije primijećen osip ili proljev 4. stupnja. Osip i proljev uzrokovali su prekid primjene Tarceve u 1%, odnosno 1%
Tablica 2: Najčešće nuspojave u studijama BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO)
* Grupa za procjenu sigurnosti
U otvorenoj studiji faze III, ML 20650 u 154 bolesnika, procijenjena je sigurnost Tarceve za liječenje prvom linijom pacijenata s mutacijama koje aktiviraju NSCLC i EGFR, u 75 pacijenata; nisu identificirana nova povezana izvješća. Sigurnost u ovih pacijenata.
Najčešće opažene nuspojave u pacijenata liječenih Tarcevom u ML 20650 bili su osip i proljev (bilo kojeg stupnja, 80% odnosno 57%), uglavnom intenziteta stupnja 1/2 i izlječivi. Osip i proljev stupnja 3 pojavili su se u 9% i 4% % pacijenata. Nije zabilježen niti jedan slučaj osipa ili proljeva 4. stupnja. I osip i proljev uzrokovali su prekid terapije Tarcevom u 1 % pacijenata. Promjene doze (prekidi ili smanjenja) zbog osipa i proljeva bile su potrebne u 11% odnosno 7% pacijenata.
Rak gušterače (Tarceva se daje istodobno s gemcitabinom):
Najčešće nuspojave u ključnoj studiji PA.3 u pacijenata s rakom gušterače liječenih Tarcevom 100 mg i gemcitabinom bili su umor, osip i proljev. U skupini lijekova Tarceva plus gemcitabinom osip i proljev stupnja 3/4 prijavljeni su u 5% pacijenata. Srednje vrijeme do pojave osipa i proljeva bilo je 10 dana, odnosno 15 dana. Dana. Osip i proljev rezultirali su smanjenjem doze u 2% pacijenata i prekidom ispitivanja u do 1% pacijenata koji su primali Tarcevu plus gemcitabin.
U ključnoj studiji PA.3, nuspojave su se javljale češće (≥3%) u bolesnika liječenih Tarcevom 100 mg plus gemcitabinom nego u skupini koja je primala placebo i gemcitabin te u najmanje 10% pacijenata u skupini koja je primala Tarcevu 100 mg plus gemcitabin sažeti su u Tablici 3 na temelju Zajedničkih kriterija toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (NCI-CTC).
Za klasifikaciju neželjenih učinaka prema učestalosti koriste se sljedeći izrazi: vrlo često (≥1 / 10); česte (≥1 / 100,
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.
Tablica 3: Vrlo česte nuspojave u ispitivanju PA.3 (kohorta od 100 mg)
* Teške infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući upalu pluća, sepsu i celulitis.
** Može dovesti do dehidracije, hipokalijemije i zatajenja bubrega.
*** Osip je uključivao slučajeve akneiformnog dermatitisa.
Ostale primjedbe:
Procjena sigurnosti Tarceve temelji se na podacima više od 1500 pacijenata liječenih samo jednom dozom od 150 mg samo Tarceve i više od 300 pacijenata liječenih Tarcevom 100 ili 150 mg u kombinaciji s gemcitabinom.
Sljedeće nuspojave primijećene su u bolesnika liječenih monoterapijom Tarcevom i u bolesnika liječenih Tarcevom istodobno s kemoterapijom.
Vrlo česte nuspojave iz studija BR 21 i PA 3 prijavljene su u tablicama 1 i 3, ostale nuspojave, uključujući one iz drugih studija, sažete su u tablici 4.
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.
Tablica 4: Nuspojave prema kategoriji učestalosti
1 U studiji PA.3.
2 Uključujući trepavice koje rastu iznutra, prekomjeran rast i zadebljanje trepavica.
3 Uključujući smrtne slučajeve, u pacijenata koji su uzimali Tarcevu za liječenje NSCLC -a ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (vidjeti dio 4.4). Veća učestalost opažena je u pacijenata japanskog podrijetla.
4 U kliničkim studijama neki su slučajevi bili povezani s istodobnom primjenom varfarina (vidjeti dio 4.5), a ponekad i s istodobnom primjenom NSAID-a.
5 Uključujući povećanje alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i bilirubina). Najčešće su bile blage ili umjerene prirode, prolazne prirode ili povezane s metastazama u jetri.
6 Uključujući smrtne slučajeve. Već postojeća bolest jetre ili istodobna primjena hepatotoksičnih lijekova smatrani su zbunjujućim čimbenicima (vidjeti dio 4.4).
7 Uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Predoziranje
Simptomi
Tolerirane su pojedinačne oralne doze Tarceve do 1000 mg erlotiniba u zdravih ispitanika i do 1600 mg u bolesnika s rakom. Ponovljene doze od 200 mg dva puta dnevno kod zdravih ispitanika slabo su se podnosile nakon nekoliko dana primjene. Na temelju podataka iz ovih studija moguće je da se mogu javiti ozbiljne nuspojave poput proljeva, osipa i moguće povećane aktivnosti jetrenih aminotransferaza pri dozama većim od preporučenih.
Upravljanje
Ako se sumnja na predoziranje, primjenu Tarceve treba prekinuti i započeti simptomatsko liječenje.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: inhibitor proteinske kinaze antineoplastični lijek.
ATC oznaka: L01XE03.
Mehanizam djelovanja
Erlotinib je receptor epidermalnog faktora rasta / receptora humanog epidermalnog faktora rasta tipa I (EGFR, također poznat kao HER1) inhibitor tirozin kinaze. Erlotinib je snažan inhibitor unutarstanične fosforilacije EGFR -a. EGFR se izražava na staničnoj površini normalnih i tumorskih stanica, a u nekliničkim modelima inhibicija fosfotirozina EGFR-a uzrokuje zastoj i / ili smrt stanica.
EGFR mutacije mogu rezultirati "konstitutivnom aktivacijom anti-apoptotičnih i proliferativnih signalnih puteva. Moćna učinkovitost erlotiniba u blokiranju EGFR-posredovane transdukcije signala u ovim tumorima pozitivnim na mutaciju EGFR pripisuje se bliskoj vezi između erlotiniba na mjestu vezanja ATP-a. u domeni mutirane kinaze EGFR -a. Zbog blokade donjeg signala transdukcije, stanična proliferacija je zaustavljena i smrt stanice inducirana intrinzičnim apoptotičkim putem. Opažena je regresija tumora u modelima miša s izraženom ekspresijom ovih aktivirajućih EGFR mutacija.
Klinička učinkovitost
• Prva linija liječenja karcinoma pluća bez malih stanica (NSCLC) u bolesnika s aktivirajućim mutacijama EGFR-a (Tarceva primijenjena sama):
Učinkovitost Tarceve u pacijenata prve linije s aktiviranjem EGFR mutacija u NSCLC-u dokazana je u randomiziranoj, otvorenoj studiji faze III (ML20650, EURTAC). Ovo je istraživanje provedeno na bijelim pacijentima s metastatskim ili lokalno uznapredovalim NSCLC -om (stadij IIIB i IV) koji prethodno nisu primali kemoterapiju ili bilo kakvu sustavnu antineoplastičnu terapiju zbog svoje bolesti i koji su imali mutacije u domeni tirozin kinaze EGFR -a (brisanje egzona). 19 ili mutacija egzona 21) Pacijenti su randomizirani 1: 1 za primanje Tarceve 150 mg dnevno ili do 4 ciklusa kemoterapije aparatića na bazi platine.
Primarni krajnji cilj bio je PFS koji je procijenio istraživač.
Rezultati učinkovitosti sažeti su u tablici 5.
Tablica 5: Rezultati učinkovitosti Tarceve u odnosu na kemoterapiju u studiji ML20650 (EURTAC)
CR = potpuni odgovor; RP = djelomični odgovor.
* Uočeno je smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti od 58%.
** Ukupna stopa dogovora između procjene istraživača i IRC -a o PFS -u bila je 70%.
*** "Visoka stopa ukrštanja" opažena je kod 82% pacijenata u skupini koja je primala kemoterapiju koja je primala naknadnu terapiju inhibitorom tirozin kinaze povezane s EGFR-om, a svi pacijenti osim 2 liječeni su Tarcevom.
- Terapija održavanja NSCLC-a nakon kemoterapije prve linije (Tarceva se daje kao monoterapija):
Učinkovitost i sigurnost Tarceve kao terapije održavanja nakon prve linije kemoterapije za NSCLC ispitivana je u randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji (BO18192, SATURN). Ovo istraživanje obuhvatilo je 889 pacijenata s lokalno uznapredovalim NSCLC-om koji nije napredovao nakon 4 ciklusa kemoterapije s dva sredstva, na bazi platine. Pacijenti su randomizirani 1: 1 na liječenje sa Tarcevom 150 mg ili placebom oralno jednom dnevno do progresije. L "Glavni cilj ispitivanja uključivao je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) u svih pacijenata. Demografske i karakteristike bolesti na ulasku bile su dobro izbalansirane između dviju skupina liječenja. Pacijenti s ECOG PS> 1, značajni komorbiditeti jetre ili bubrega nisu bili uključeni u studiju.
U ovom je istraživanju cijela populacija pokazala korist za primarnu krajnju točku PFS -a (HR = 0,71p
67% bolesnika liječenih placebom u pozitivnoj podskupini mutacije EGFR-a primilo je inhibitore EGFR-TKI u drugoj ili sljedećim linijama liječenja.
Studija BO25460 (IUNO) provedena je na 643 bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om bez aktivacije mutacija EGFR-a (delecija egzona 19 ili mutacija eksona 21 L858R) i koji nisu pokazali progresiju bolesti nakon četiri ciklusa kemoterapije na bazi platine.
Cilj studije bio je usporediti ukupno preživljenje erlotiniba danog kao prvu liniju održavanja s erlotinibom davanim u vrijeme progresije bolesti. Studija nije ispunila primarni krajnji cilj. OS Tarceve u održavanju nije bio bolji od Tarceve koja se daje kao tretman druge linije u pacijenata čiji tumor nije imao aktivirajuću mutaciju EGFR (HR = 1,02, 95% CI, 0,85-1, 22, p = 0,82). sekundarna krajnja točka preživljenja bez progresije bolesti (PFS) nije se razlikovala između Tarceve i placeba na održavanju (HR = 0,94, 95% CI, 0,80-1,11; p = 0,48).
Na temelju podataka iz studije BO25460 (IUNO), uporaba Tarceve se ne preporučuje kao prva linija održavanja u bolesnika bez aktivirane mutacije EGFR-a.
- Liječenje NSCLC -a nakon neuspjeha barem jedne prethodne linije kemoterapije (Tarceva se daje sama):
Učinkovitost i sigurnost Tarceve kao terapije druge / treće linije dokazana je u randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji (BR.21) na 731 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om nakon neuspjeha barem kemoterapijskog režima. randomizirani su 2: 1 na liječenje Tarcevom 150 mg ili placebom oralno jednom dnevno. Krajnje točke ispitivanja uključivale su ukupno preživljenje, preživljenje bez progresije bolesti (PFS), odgovor, trajanje odgovora, vrijeme do pogoršanja simptoma povezanih s rakom pluća (kašalj, dispneja i bol) i sigurnost. Primarna krajnja točka bilo je preživljavanje.
Demografske karakteristike bile su dobro izbalansirane između dvije tretirane skupine. Oko dvije trećine pacijenata bili su muškarci, otprilike jedna trećina je imala status ECOG učinka (PS) pri prijemu od 2, odnosno 9%, ECOG PS pri prijemu od 3. 93% odnosno 92% svih pacijenata. Skupina Tarceva i placebo skupina prethodno su bile liječene režimom na bazi platine, a 36%, odnosno 37% svih pacijenata prethodno je liječeno taksanima.
Ispravljeni omjer opasnosti (HR) za smrtne slučajeve u skupini koja je primala Tarcevu u odnosu na placebo skupinu bio je 0,73 (95% CI: 0,60-0,87) (p = 0,001). 31,2%, odnosno 21,5% pacijenata u skupinama Tarceva i placebo, bilo je živo nakon 12 mjeseci. Prosječno ukupno preživljenje bilo je 6,7 mjeseci u skupini koja je primala Tarcevu (95% CI: 5,5-7,8 mjeseci) u usporedbi s 4,7 mjeseci u skupini koja je primala placebo (95% CI: 4,1-6, 3 mjeseca).
Učinak na ukupno preživljavanje ispitivan je u različitim podskupinama pacijenata .. Učinak Tarceve na ukupno preživljenje bio je sličan u bolesnika s početnim statusom izvedbe (ECOG) 2-3 (HR = 0,77, CI 95 % 0,6-1,0) ili 0- 1 (HR = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), u muških pacijenata (HR = 0,76, 95% CI 0, 6-0,9) ili žena (HR = 0,80, 95% CI 0,6-1,1), u bolesnika manje od 65 godina (HR = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) ili u starijih pacijenata (HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0), u bolesnika liječenih prethodnim režimom (HR = 0,76, 95% CI% 0,6 -1,0) ili s više od jednog prethodnog režima (HR = 0,75, 95% CI 0,6-1,0), u pacijenata bijele rase (HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0) ili Azijata (HR = 0,61, 95% CI 0,4- 1,0), u bolesnika s adenokarcinomom (HR = 0,71, 95% CI 0,6-0, 9) ili karcinomom pločastih stanica (HR = 0,67, 95% CI 0,5-0,9), ali ne i u bolesnika s drugom histologijom (HR 1,04, 95 % CI 0,7-1,5), u bolesnika s stadijem IV bolesti pri dijagnozi (HR = 0,92, 95% CI 0,7-1,2) ili stadiju
U 45% pacijenata s poznatim statusom ekspresije EGFR-a, omjer opasnosti bio je 0,68 (95% CI 0,49-0,94) za bolesnike s EGFR-pozitivnim tumorima i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) za bolesnike s EGFR-negativnim tumorima (definirano IHC -om, korištenjem EGFR pharmDx kompleta, kao EGFR negativno kod onih s manje od 10% označavanja tumorskih stanica). U preostalih 55% pacijenata s nepoznatim statusom ekspresije EGFR-a, omjer opasnosti bio je 0,77 (95% CI 0,61-0,98).
Prosječni PFS iznosio je 9,7 tjedana u skupini koja je primala Tarcevu (95% CI, 8,4-12,4 tjedna) u usporedbi s 8,0 tjedana u skupini koja je primala placebo (95% CI, 7,9-8,1 tjedana).).
U skupini Tarceva, objektivna stopa odgovora RECIST-a bila je 8,9% (95% CI, 6,4-12,0). Prvih 330 pacijenata je provedeno središnju procjenu (stopa odgovora 6, 2%); 401 pacijent je procijenjen od strane istraživača (stopa odgovora 11,2% ).
Medijan trajanja odgovora bio je 34,3 tjedna, s najmanje 9,7, a najviše 57,6+ tjedana.44,0% pacijenata postiglo je potpuni, djelomični odgovor ili stabilizaciju bolesti u skupini koja je primala Tarcevu, u usporedbi s 27,5% pacijenata u placebo skupini (p = 0,004).
Prednost preživljavanja s Tarcevom također je viđena u pacijenata koji nisu postigli objektivni odgovor na tumor (kriteriji RECIST). To je dokazano omjerom opasnosti za smrt od 0,82 (95% CI, 0,68-0,99) među pacijentima koji su postigli stabilizaciju ili progresiju bolesti kao najbolji odgovor.
Tarceva je izazvala simptomatsku korist značajnim produljenjem vremena do pogoršanja kašlja, dispneje i boli u usporedbi s placebom.
- Rak gušterače (Tarceva se istodobno primjenjivala s gemcitabinom u studiji PA.3):
Učinkovitost i sigurnost Tarceve u kombinaciji s gemcitabinom kao lijekom prve linije ocijenjeni su u randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji u bolesnika s lokalno uznapredovalim, neresektabilnim ili metastatskim rakom gušterače. Randomizirani su na liječenje Tarcevom ili placebom jednom dnevno kontinuirano i iv gemcitabin (1000 mg / m2, ciklus 1 - dani 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 osmotjednog ciklusa; 2 i sljedeći ciklusi - 1., 8. i 15. dan 4-tjednog ciklusa [odobreno doziranje i raspored za rak gušterače, vidjeti SmPC gemcitabina]). Tarceva ili placebo uzimali su se oralno jednom dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarni krajnji cilj bio je ukupno preživljavanje.
Demografske karakteristike i karakteristike pacijenata na ulasku bile su slične za dvije skupine liječenja, Tarcevu 100 mg plus gemcitabin ili placebo plus gemcitabin, osim nešto većeg udjela žena u skupini koja je primala erlotinib / gemcitabin u usporedbi s grupom placeba / gemcitabina.:
Preživljavanje je procijenjeno u populaciji koja se namjerava liječiti na temelju naknadnih podataka o preživljavanju. Rezultati su opisani u sljedećoj tablici (rezultati za skupine pacijenata s metastatskom i lokalno uznapredovalom bolešću izvedeni su iz eksplorativne analize podskupina).
Pacijenti s povoljnim kliničkim statusom na početku (niskim intenzitetom boli, dobrim QoL-om i dobrom PS) mogli bi imati više koristi od Tarceve, što je pokazano u "post-hoc analizi". Korist se uglavnom izvodi iz prisutnosti niske razine intenziteta boli .
U post-hoc analizi, pacijenti liječeni Tarcevom koji su razvili osip imali su dulje ukupno preživljenje u usporedbi s pacijentima koji nisu razvili osip (medijan OS 7,2 mjeseca u odnosu na 5 mjeseci, HR: 0,61).
90% pacijenata koji su uzimali Tarcevu razvilo se osip u prva 44 dana. Prosječno vrijeme do pojave osipa bilo je 10 dana.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s Tarcevom u svim podskupinama pedijatrijske populacije radi indikacija na nedrobnostanični karcinom pluća i rak gušterače (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o "pedijatrijskoj uporabi").
05.2 "Farmakokinetička svojstva
ApsorpcijaNajviše koncentracije erlotiniba u plazmi postižu se otprilike 4 sata nakon oralne primjene. Studija na normalnim zdravim dobrovoljcima dala je procijenjenu apsolutnu bioraspoloživost od 59%. Hrana može povećati izloženost nakon oralne doze.
Distribucija: erlotinib ima srednji prividni volumen distribucije od 232 l i raspoređen je u ljudskom tumorskom tkivu. U studiji provedenoj na 4 bolesnika (3 s nedrobnostaničnim karcinomom pluća (NSCLC) i 1 s rakom grkljana), liječenih sa 150 mg Tarceve dnevno oralno, uzorci su dobiveni kirurškim izrezivanjem tumora 9. dana liječenja pokazao je koncentraciju erlotiniba u tumoru u prosjeku 1,185 ng / g tkiva, što ukupno odgovara prosjeku od 63% (raspon: 5-161%) najveće koncentracije u plazmi zabilježene u stanju ravnoteže. Prisutne su glavne metabolite u tumoru pri koncentracijama u prosjeku od 160 ng / g tkiva, što ukupno odgovara prosjeku od 113%(raspon: 88-130%) najveće koncentracije u plazmi primijećene u stanju mirovanja. Vezanje na proteine plazme je oko 95%. Erlotinib se veže na serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).
Biotransformacija: Kod ljudi, erlotinib se u jetri metabolizira putem jetrenih citokroma, uglavnom pomoću CYP3A4 i u manjoj mjeri pomoću CYP1A2. Izvanhepatični metabolizam posredovan CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i 1B1 u tumorskom tkivu pruža potencijalni doprinos metabolizmu klirensa stopa erlotiniba.
Identificirana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija jednog ili oba bočna lanca, nakon čega slijedi oksidacija u karboksilne kiseline; 2) oksidacija acetilenske frakcije nakon koje slijedi hidroliza do arilkarboksilne kiseline; i 3) aromatska hidroksilacija fenilacetilena frakcija. Glavni metaboliti erlotiniba OSI-420 i OSI-413, proizvedeni O-demetilacijom jednog od bočnih lanaca, pokazali su sličnu moć kao erlotinib u nekliničkim analizama. in vitro i u tumorskim modelima in vivo. Prisutni su u plazmi na razinama manjim od 10% od erlotiniba i pokazuju sličnu farmakokinetiku erlotinibu.
Uklanjanje: erlotinib se uglavnom izlučuje putem metabolizma (> 90%), dok bubrežna eliminacija čini samo mali dio (približno 9%) količine koja se primjenjuje oralno. Manje od 2%oralno primijenjene doze izlučuje se nepromijenjeno. Jedna farmakokinetička analiza jedne populacije od 591 bolesnika liječenih monoterapijom Tarcevom pokazuje srednji prividni klirens od 4,47 l / h sa medijanom poluživota od 36,2 sata. Stoga se može očekivati postizanje ravnotežne koncentracije u plazmi za oko 7 ili 8 dana.
Farmakokinetika u posebnim populacijama:
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize nisu uočene klinički značajne korelacije između očitog očekivanog klirensa i dobi pacijenta, tjelesne težine, spola ili etničke pripadnosti. Čimbenici povezani s bolesnikom koji pokazuju korelaciju s farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni bilirubin, AAG i pušač.Smanjeni klirens erlotiniba povezan je s povećanjem ukupnog bilirubina i koncentracije AAG u serumu. Klinička važnost ovih razlika nije jasna. Međutim, stopa puštanja klirensa erlotiniba povećana je kod pušača.
To je potvrđeno farmakokinetičkim ispitivanjem na zdravim nepušačima i pušačima cigareta koji su primili jednokratnu oralnu dozu erlotinba od 150 mg. Geometrijska sredina Cmax bila je 1056 ng / ml u nepušača i 689 ng / ml u pušača sa prosječnim omjerom pušača i nepušača od 65,2% (95% CI: 44,3-95,9; p = 0,031). Geometrijska sredina AUC0 -inf bila je 18726 ng • h / ml u nepušača i 6718 ng • h / ml u pušača sa prosječnim omjerom od 35,9% (95% CI: 23,7 - 54, 3; p
U ključnoj studiji NSCLC faze III, pušači su postigli ravnotežnu koncentraciju erlotiniba u plazmi od 0,65 μg / mL (n = 16), otprilike 2 puta nižu od bivših pušača ili pacijenata koji nikada nisu pušili (1,28 mcg / ml, n = 108). Taj je učinak popraćen povećanjem očitog klirensa erlotiniba u plazmi za 24%. U studiji povećanja doze faze I u pacijenata pušenih NSCLC-a, farmakokinetičke analize u stanju dinamičkog ravnoteže pokazale su povećanje doze proporcionalno u izloženosti erlotinibu povećanjem doze Tarceve sa 150 mg na maksimalno toleriranu dozu od 300. U ovoj studiji, stabilna državna koncentracija u plazmi pri dozi od 300 mg kod pušača bila je 1,22 μg / mL (n = 17).
Na temelju rezultata farmakokinetičkih studija, trenutnim pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti tijekom uzimanja Tarceve jer se u protivnom može smanjiti koncentracija u plazmi.
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize čini se da prisutnost opioida povećava izloženost za približno 11%.
Provedena je druga populacijska farmakokinetička analiza, uključujući podatke o erlotinibu od 204 bolesnika s rakom gušterače liječenih erlotinibom i gemcitabinom. Ova je analiza pokazala da su kovarijante koje utječu na klirens erlotiniba u ispitivanih pacijenata na karcinomu gušterače vrlo slične onima uočenim u prethodnoj farmakokinetičkoj analizi monoterapije. Nisu identificirani novi kovarijantni učinci. Istodobna primjena gemcitabina nije imala utjecaja na klirens erlotiniba u plazmi.
Pedijatrijska populacija: Nisu provedena posebna istraživanja na pedijatrijskim pacijentima
Stariji pacijenti: Nisu provedena posebna istraživanja na starijim pacijentima.
Hepatična insuficijencija: klirens erlotiniba je pretežno jetreni. U bolesnika sa solidnim tumorima i umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh-ov skor 7-9), geometrijska srednja AUC0-t i Cmax erlotiniba bile su 27.000 ng • h / ml i 805 ng / ml, dok su bile 29300 ng • h / ml i 1090 ng / ml u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, uključujući one s primarnim karcinomom jetre ili metastazama u jetri. Iako je Cmax statistički značajno niži u bolesnika s insuficijencijom umjerene funkcije jetre, ta se razlika ne smatra klinički značajnom. Nema podataka o učinak teške disfunkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi povećanje koncentracije ukupnog bilirubina u serumu povezano je sa usporavanjem klirensa erlotiniba.
Zatajenja bubrega: Bubrežno izlučivanje erlotiniba i njegovih metabolita nije značajno, jer se manje od 9% pojedinačne doze izlučuje urinom. Klinički značajna povezanost između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nema podataka o bolesnicima s klirensom kreatinina
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Među učincima koji su primijećeni nakon kronične primjene u najmanje jednoj životinjskoj vrsti ili studiji, postoje oni na rožnici (atrofija, ulceracija), na koži (folikularna degeneracija i upala, crvenilo i alopecija), na jajniku (atrofija), na jetri (nekroza jetre), na bubrezima (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) i na gastrointestinalnom traktu (odgođeno pražnjenje želuca i proljev). Došlo je do smanjenja parametara crvenih krvnih zrnaca i povećanja bijelih krvnih stanica, osobito neutrofili.povezano je povećanje ALT, AST i bilirubina i ti su se podaci pojavili za izloženosti znatno ispod onih klinički relevantnih.
Na temelju mehanizma djelovanja, erlotinib je potencijalno teratogen. Podaci iz studija reproduktivne toksičnosti na štakorima i zečevima u dozama blizu maksimalno tolerirane doze i / ili dozama otrovnih za majku ukazuju na reproduktivnu toksičnost (embriotoksičnost kod štakora)., Embrionalnu resorpciju i fetotoksičnost u kunića) i razvoj (smanjen rast i preživljavanje mladunaca u štakora), ali nisu pokazali teratogenost ili umanjivanje plodnosti. Ovi su rezultati uočeni za klinički značajne izloženosti.
Konvencionalne studije genotoksičnosti erlotiniba nisu uspjele. Dvogodišnje studije karcinogenosti provedene na štakorima i miševima s erlotinibom do koncentracija koje prelaze terapeutske koncentracije korištene u ljudi (do 2 puta i 10 puta, na temelju Cmax i / ili AUC) bile su negativne.
U štakora je primijećena blaga fototoksična reakcija kože nakon UV zračenja.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra tableta:
Laktoza monohidrat
Mikrokristalna celuloza (E460)
Natrijev škrobni glikolat tipa A
Natrijev lauril sulfat
Magnezijev stearat (E470 b)
Obloga tablete:
Hidroksipropilceluloza (E463)
Titanov dioksid (E171)
Makrogol
Hipromeloza (E464)
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
4 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
PVC blister zatvoren aluminijskom folijom koji sadrži 30 tableta.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa za odlaganje.
Neiskorišteni lijekovi i otpad nastali iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Roche Registration Limited
6 Sokolov put
Park Shire
Vrtni grad Welwyn
AL7 1TW
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/05/311/003
036871034
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 19. rujna 2005
Datum posljednje obnove: 19. rujna 2010
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Siječnja 2016
