REVATIO - UPUTA ZA UPORABU - LETKE

Glavni / letke / 2021

Revatio - Uputa za uporabu

Indikacije Kontraindikacije Mjere opreza pri uporabi Interakcije Upozorenja Doziranje i način uporabe Predoziranje Neželjeni učinci Rok trajanja i skladištenje

Aktivni sastojci: Sildenafil

Revatio 20 mg filmom obložene tablete

Revatio umetci za paket dostupni su za veličine pakiranja:

Revatio 20 mg filmom obložene tablete
Revatio 0,8 mg / ml otopina za injekciju
Revatio 10 mg / ml prašak za oralnu suspenziju

Zašto se koristi Revatio? Čemu služi?

Revatio sadrži djelatnu tvar sildenafil koja pripada klasi lijekova koji se nazivaju inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5).

Revatio smanjuje krvni tlak u krvnim žilama pluća širenjem krvnih žila u plućima. Revatio se koristi za liječenje odraslih i djece i adolescenata u dobi od 1 do 17 godina s visokim tlakom u krvnim žilama pluća (plućna arterijska hipertenzija).

Kontraindikacije Kada se Revatio ne smije koristiti

Nemojte uzimati Revatio:

ako ste alergični na sildenafil ili neki drugi sastojak ovog lijeka
ako uzimate lijekove koji sadrže nitrate ili ako uzimate tvari koje oslobađaju dušikov oksid, poput amil nitrata ("poppers"). Ovi se lijekovi često koriste za ublažavanje napada boli u prsima (ili "angine pektoris"). Revatio može uzrokovati značajno povećanje učinaka ovih lijekova. Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od ovih lijekova. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku
ako uzimate riociguat. Ovaj se lijek koristi za liječenje "plućne arterijske hipertenzije (tj. Visokog krvnog tlaka u plućima) i kronične tromboembolijske plućne hipertenzije (tj. Visokog krvnog tlaka u plućima posljedica krvnih ugrušaka). Pokazalo se da inhibitori PDE5 vole Revatio, povećavaju učinak ovog lijeka na snižavanje krvnog tlaka. Ako uzimate riociguat ili niste sigurni, obavijestite svog liječnika.
ako ste nedavno imali moždani udar, srčani udar ili ste imali tešku bolest jetre ili vrlo nizak krvni tlak (<90/50 mmHg).
ako uzimate lijekove za liječenje gljivičnih infekcija, poput ketokonazola ili itrakonazola ili lijekove koji sadrže ritonavir (za HIV).
ako ste ikada imali gubitak vida uzrokovan problemom protoka krvi do živca u oku koji se naziva ne-arteritna prednja ishemijska optička neuropatija (NAION).

Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Revatio

Prije uzimanja lijeka Revatio razgovarajte sa svojim liječnikom ako:

bolest je posljedica opstrukcije ili sužavanja plućne vene, a ne "arterije".
imaju ozbiljan problem sa srcem
imate problema sa srčanom komorom
imaju visok krvni tlak u krvnim žilama pluća.
imaju nizak krvni tlak dok miruju.
gubite velike količine tjelesnih tekućina (dehidracija), što se može dogoditi kada se puno znojite ili kada ne pijete dovoljno tekućine. To se može dogoditi ako ste bolesni s vrućicom, povraćanjem ili proljevom.
imaju rijetku nasljednu bolest oka (retinitis pigmentosa).
imate "abnormalnost crvenih krvnih stanica (anemija srpastih stanica), tumor krvnih stanica (leukemija), tumor koštane srži (multipli mijelom) ili bilo koju bolest ili deformaciju penisa.
trenutno imate čir na želucu, poremećaj krvarenja (poput hemofilije) ili problem s krvarenjem iz nosa.
uzimate lijekove za erektilnu disfunkciju.

Kada se koriste za liječenje erektilne disfunkcije (ED), s inhibitorima PDE5, uključujući sildenafil, zabilježene su sljedeće vizualne nuspojave, s nepoznatom učestalošću: djelomično, iznenadno, privremeno ili trajno smanjenje ili gubitak vida na jednom ili oba oka .

Ako osjetite nagli pad ili gubitak vida, prestanite uzimati Revatio i odmah se obratite svom liječniku.

U muškaraca su zabilježene produljene i ponekad bolne erekcije nakon uzimanja sildenfila. Ako imate erekciju koja neprekidno traje dulje od 4 sata, prestanite uzimati Revatio i odmah se obratite svom liječniku.

Posebne mjere opreza za pacijente s problemima bubrega ili jetre

Ako imate problema s bubrezima ili jetrom, trebate obavijestiti svog liječnika jer će se možda morati prilagoditi doza.

Djeca

Revatio se ne smije davati djeci mlađoj od 1 godine.

Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Revatio

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Lijekovi koji sadrže nitrate ili tvari koje oslobađaju dušikov oksid, poput amil nitrata ("poppers"). Ovi se lijekovi često koriste za ublažavanje napada angine pektoris ili 'boli u prsima' (vidjeti dio 2. Što morate znati prije nego počnete uzimati Revatio).
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako već uzimate riociguat.
Lijekovi za plućnu arterijsku hipertenziju (npr. Bosentan, iloprost) zatražite savjet od svog liječnika ili ljekarnika prije nego uzmete Revatio.
Lijekovi koji sadrže gospinu travu (biljni lijek), rifampicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija), karbamazepin, fenitoin i fenobarbital (također se koriste za epilepsiju).
Lijekovi koji inhibiraju zgrušavanje krvi (npr. Varfarin), čak i ako nisu pokazane nuspojave.
Lijekovi koji sadrže eritromicin, klaritromicin, telitromicin (to su antibiotici koji se koriste za liječenje nekih bakterijskih infekcija), sakvinavir (za HIV) ili nefazodon (za depresiju), jer može biti potrebno prilagođavanje doze.
Terapija alfa-blokatorima (npr. Doksazosin) za liječenje visokog krvnog tlaka ili problema s prostatom, budući da kombinacija ova dva lijeka može uzrokovati simptome koji dovode do sniženja krvnog tlaka (npr. Omaglica, omaglica).

Upozorenja Važno je znati da:

Revatio uz hranu i piće

Ne smijete piti sok od grejpa dok se liječite lijekom Revatio.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Revatio se ne smije uzimati tijekom trudnoće osim ako je to apsolutno neophodno. Revatio se ne smije davati ženama u reproduktivnoj dobi osim ako ne koriste odgovarajuće metode kontracepcije.

Prestanite dojiti kad započnete liječenje lijekom Revatio.Revatio se ne smije davati ženama koje doje jer nije poznato prelazi li lijek u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Revatio može uzrokovati vrtoglavicu i utjecati na vid. Prije vožnje i upravljanja strojevima morate biti svjesni kako reagirate na ovaj lijek.

Revatio sadrži laktozu

Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Revatio: Doziranje

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Za odrasle, preporučena doza je 20 mg tri puta dnevno (uzima se u razmaku od 6-8 sati) sa ili bez hrane.

Primjena u djece i adolescenata

Za djecu i adolescente u dobi od 1 do 17 godina, preporučena doza je 10 mg tri puta dnevno za djecu i adolescente ≤ 20 kg ili 20 mg tri puta dnevno za djecu i adolescente> 20 kg, koje se uzima sa ili bez hrane . Veće doze ne smiju se primjenjivati u djece. Ovaj lijek smije se koristiti samo u slučaju davanja 20 mg tri puta dnevno. Drugi farmaceutski oblici mogu biti prikladniji za primjenu kod pacijenata tjelesne težine ≤ 20 kg i drugih mlađih pacijenata koji ne mogu progutati tablete.

Ako ste zaboravili uzeti Revatio

Ako ste zaboravili uzeti Revatio, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite, a zatim nastavite uzimati lijek u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Revatio

Iznenadni prekid liječenja Revatioom može pogoršati vaše simptome. Nemojte prestati uzimati Revatio osim ako vam to ne kaže liječnik. Liječnik će vam možda reći da smanjite dozu nekoliko dana prije potpunog prestanka liječenja..

Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Revatioa

Ne biste trebali uzimati više lijekova nego što vam je propisao liječnik.

Ako uzmete više lijekova nego što je propisano, odmah se obratite svom liječniku. Uzimanje više lijeka Revatio nego što ste trebali može povećati rizik od poznatih nuspojava.

Nuspojave Koje su nuspojave lijeka Revatio

Kao i svi lijekovi, Revatio može imati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.

Ako osjetite bilo koju od sljedećih nuspojava, trebate prestati uzimati Revatio i odmah se obratiti liječniku:

ako osjetite nagli pad ili gubitak vida (učestalost nije poznata)
ako dobijete erekciju koja neprekidno traje dulje od 4 sata. Prijavljene su dugotrajne i ponekad bolne erekcije sa sildenafilom nepoznate učestalosti.

Odrasli

Vrlo često prijavljene nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) bile su glavobolja, crvenilo lica, probavne smetnje, proljev i bol u rukama ili nogama.

Često prijavljene nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) uključuju: potkožne infekcije, simptome gripe, sinusitis, smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), zadržavanje tekućine, smetnje u spavanju, anksioznost, glavobolju, tremor, osjećaj bockanja, peckanje osjećaj, smanjeni osjećaj dodira, krvarenje u stražnjem dijelu oka, učinci na vid, zamagljen vid i osjetljivost na svjetlo, učinci na percepciju boje, iritacija oka, upala / crvenilo očiju, vrtoglavica, bronhitis, krvarenje iz nosa, pojačan iscjedak iz nosa , kašalj, začepljen nos, upala želuca, gastroenteritis, žgaravica, hemoroidi, nadutost trbuha, suha usta, gubitak kose, crvenilo kože, noćno znojenje, bolovi u mišićima, bolovi u leđima i povišena tjelesna temperatura.

Manje često prijavljene nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) uključuju: smanjenu oštrinu vida, dvostruki vid, nenormalan osjećaj u oku, krvarenje iz penisa, krv u spermi i / ili urinu te prekomjeran razvoj muških dojki.

Također su zabilježeni osip, "nagli pad ili gubitak sluha" i pad krvnog tlaka, s nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Djeca i adolescenti

Često su prijavljeni sljedeći ozbiljni nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): upala pluća, zatajenje srca, zatajenje desnog srca, šok povezan sa srcem, visoki krvni tlak u plućima, bol u prsima, nesvjestica, respiratorna infekcija, bronhitis , virusna infekcija želuca i crijeva, infekcija mokraćnog sustava i karijes.

Sljedeći ozbiljni nuspojave smatrane su povezanim s liječenjem, a prijavljivale su se rijetko (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): alergijske reakcije (poput osipa na koži, oticanja lica, usana i jezika, piskanja u disanju, otežano disanje ili gutanje), konvulzije , nepravilan rad srca, oštećenje sluha, otežano disanje, upala probavnog sustava, piskanje zbog problema s disanjem.

Vrlo često prijavljene nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) bile su: glavobolja, povraćanje, infekcija grla, groznica, proljev, gripa i krvarenje iz nosa.

Uobičajeno prijavljene nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) bile su: mučnina, povećana erekcija, upala pluća i curenje iz nosa.

Prijavljivanje nuspojava

Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.

Istek i zadržavanje

Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.

Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju, iza Rok valjanosti: Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan u mjesecu.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.

Druge podatke

Što Revatio sadrži

Aktivni sastojak je sildenafil. Svaka tableta sadrži 20 mg sildenafila (u obliku citrata).
Pomoćne tvari su:

Unutarnji dio: mikrokristalna celuloza, kalcijev hidrogenfosfat (bezvodni), natrij kroskarmeloza, magnezijev stearat. Premaz: hipromeloza, titanijev dioksid (E171), laktoza monohidrat, glicerol triacetat.

Kako Revatio izgleda i sadržaj pakiranja

Revatio tablete su bijele, filmom obložene i okruglog oblika. Tablete imaju oznaku "PFIZER" s jedne strane i "RVT 20" s druge strane. Tablete su dostupne u blister pakiranjima od 90 tableta i blister pakiranjima od 300 tableta. Ne smiju se na tržište stavljati sve veličine pakiranja.

Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.

Dodatne informacije o Revatiou mogu se pronaći na kartici "Sažetak karakteristika". 01.0 NAZIV LIJEKA 02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV 03.0 FARMACEUTSKI OBLIK 04.0 KLINIČKI PODACI 04.1 Terapeutske indikacije 04.2 Doziranje i način primjene 04.3 Kontraindikacije 04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi 04.5 Interakcije s drugim lijekovima 04 i drugi oblici 04 i laktacija04.7 Učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima04.8 Neželjeni učinci04.9 Predoziranje05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA05.1 Farmakodinamička svojstva05.2 Farmakokinetička svojstva05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti06.0 PODACI FARMACEUTSKI LISTI 06.1 Pomoćne tvari 06.2 Inkompatibilnosti 06.3 Rok trajanja za skladištenje 06.5 Vrsta neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja 06.6 Upute za uporabu i rukovanje 07.0 Nositelj odobrenja za promet 08 .0 BROJ ODOBRENJA ZA PROMET 09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJE ILI OBNOVA OVLAŠTENJA 10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA 11.0 ZA RADIOParmaceutike, PUNI PODACI O DOSIMETRIJI UNUTARNJEG ZRAČENJA 12.0 ZA RADIO -LIJEKOVE, DODATNE DETALJNE UPUTE O ESTEMPORANI PREPARATI

01.0 NAZIV LIJEKA

REVATIO 20 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM

02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 20 mg sildenafila (u obliku citrata).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Svaka tableta također sadrži 0,7 mg laktoze.

Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.

03.0 FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložene tablete.

Bijele, okrugle i bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutim natpisom "PFIZER" s jedne strane i "RVT 20" s druge strane.

04.0 KLINIČKI PODACI

04.1 Terapeutske indikacije

Odrasli

Liječenje odraslih pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom SZO funkcionalne klase II i III radi poboljšanja sposobnosti vježbanja Učinkovitost je dokazana kod primarne plućne hipertenzije i plućne hipertenzije povezane s bolešću tkiva.

Pedijatrijska populacija

Liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1-17 godina s plućnom arterijskom hipertenzijom. Učinkovitost u smislu poboljšanja sposobnosti vježbanja ili plućne hemodinamike dokazana je kod primarne plućne hipertenzije i plućne hipertenzije povezane s urođenom srčanom bolešću (vidjeti dio 5.1).

04.2 Doziranje i način primjene

Liječenje može započeti i nadzirati samo liječnik s iskustvom u liječenju plućne arterijske hipertenzije. U slučaju kliničkog pogoršanja unatoč liječenju Revatioom, potrebno je razmotriti alternative liječenja.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je 20 mg tri puta dnevno (TID). Pacijentima koji su zaboravili uzeti Revatio liječnici bi trebali savjetovati da uzmu dozu što je prije moguće, a zatim nastave s normalnom dozom. Pacijenti ne smiju uzeti dvostruku dozu kako bi nadoknadili zaboravljenu dozu.

Pedijatrijska populacija (od 1 do 17 godina)

Za pedijatrijske bolesnike u dobi od 1 do 17 godina, preporučena doza u bolesnika ≤ 20 kg je 10 mg tri puta dnevno, a za pacijente> 20 kg 20 mg tri puta dnevno. U pedijatrijskih bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (Plućna arterijska hipertenzija, PAH) ne smiju se koristiti doze veće od preporučenih (vidjeti također dijelove 4.4 i 5.1). Tablete od 20 mg ne smiju se koristiti u slučajevima kada se 10 mg daje tri puta dnevno (TID) mlađim pacijentima. Drugi farmaceutski oblici dostupni su za primjenu pacijentima tjelesne težine ≤ 20 kg i drugim mlađim pacijentima koji ne mogu progutati tablete.

Pacijenti koji se liječe drugim lijekovima

Općenito, bilo kakvu prilagodbu doze treba izvršiti tek nakon „pažljive procjene koristi i rizika. Treba uzeti u obzir smanjenje doze na 20 mg dva puta dnevno pri primjeni sildenafila pacijentima koji se već liječe inhibitorima lijeka. CYP3A4, poput eritromicina ili sakvinavira. Preporučuje se smanjenje doze na 20 mg jednom dnevno kada se primjenjuje istodobno sa snažnijim inhibitorima CYP3A4, poput klaritromicina, telitromicina i nefazodona. Za uporabu sildenafila s više inhibitora. Snažan CYP3A4, vidjeti dio 4.3. Možda će biti potrebna prilagodba doze kada se sildenafil primjenjuje istodobno s induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

U starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze. Klinička učinkovitost mjerena udaljenošću koja je pređena za 6 minuta može biti niža u starijih pacijenata.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, uključujući i one s teškim oštećenjem (klirens kreatinina

Oštećenje jetre

Nisu potrebne prilagodbe početne doze u bolesnika s oštećenjem jetre (Child-Pugh klase A i B). Smanjenje doze na 20 mg dva puta dnevno treba razmotriti tek nakon pažljive procjene rizika i koristi ako se terapija ne podnosi dobro.

Revatio je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Revatio u djece mlađe od 1 godine nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Prekid liječenja

Ograničeni podaci ukazuju na to da nagli prekid liječenja Revatioom nije povezan s naglim pogoršanjem plućne arterijske hipertenzije. Međutim, u slučaju naglog kliničkog pogoršanja nakon prestanka uzimanja lijeka, preporučuje se postupno smanjenje doze. Tijekom razdoblja prekida liječenja preporučuje se intenzivno praćenje.

Način primjene

Revatio se sada koristi samo | e. Tablete treba uzimati u razmaku od 6 do 8 sati, na pun ili prazan želudac.

04.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s donatorima dušikovog oksida (poput amil nitrata) ili s nitratima u bilo kojem obliku kontraindicirana je zbog hipotenzivnog djelovanja nitrata (vidjeti dio 5.1).

Istodobna primjena inhibitora PDE5, uključujući sildenafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze, kao što je riociguat, kontraindicirana je jer može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).

Kombinacija sa snažnijim inhibitorima CYP3A4 (npr. Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti koji su izgubili vid na jedno oko zbog nearteritne anteriorne ishemijske optičke neuropatije (Nearteritna anteriorna ishemijska optička neuropatija, NAION), bez obzira na to je li ovaj događaj bio povezan s prethodnom primjenom inhibitora PDE5 (vidjeti dio 4.4).

Sigurnost sildenafila nije ispitivana u sljedećim podskupinama pacijenata pa je njegova uporaba stoga kontraindicirana:

Teško oštećenje jetre,

Nedavna povijest moždanog udara ili infarkta miokarda,

Teška hipotenzija (krvni tlak)

04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Učinkovitost lijeka Revatio nije utvrđena u bolesnika s teškom plućnom arterijskom hipertenzijom (funkcionalna klasa IV). Ako se klinička situacija pogorša, potrebno je razmotriti terapije koje se preporučuju u teškoj fazi bolesti (npr. Epoprostenol) (vidjeti Prednost / ravnoteža rizika sildenafila nije uspostavljena u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom funkcionalne klase I WHO -a.

Provedena su istraživanja sa sildenafilom u oblicima plućne arterijske hipertenzije (Plućna arterijska hipertenzija, PAH) povezane s primarnom (idiopatskom) bolešću, te u oblicima PAH povezanim s bolešću vezivnog tkiva ili urođenom srčanom bolešću (vidjeti dio 5.1). Ne preporučuje se uporaba sildenafila u drugim oblicima PAH.

U pedijatrijskoj dugotrajnoj produženoj studiji primijećen je porast smrtnosti u bolesnika kojima su davane veće doze od preporučenih. Stoga se u pedijatrijskih bolesnika s PAH ne smiju primjenjivati veće doze od preporučenih (vidjeti također dijelove 4.2 i 5.1).

Retinitis pigmentosa

Sigurnost primjene sildenafila nije ispitivana u bolesnika s poznatim nasljednim degenerativnim poremećajima mrežnice, poput pigmentozni retinitis (manji broj ovih pacijenata ima genetske poremećaje retinalne fosfodiesteraze) pa se njegova uporaba ne preporučuje.

Vazodilatacijsko djelovanje

Prilikom propisivanja sildenafila, liječnici bi trebali pažljivo razmotriti mogu li blagi do umjereni vazodilatacijski učinci sildenafila imati štetne posljedice u pacijenata s određenim temeljnim stanjima, npr. Hipotenzivnim bolesnicima, pacijentima s iscrpljenom tekućinom, s teškom opstrukcijom protoka. Lijevom klijetkom ili autonomnom disfunkcijom (vidjeti dio 4.4).

Čimbenici kardiovaskularnog rizika

U postmarketinškom razdoblju sildenafila u muškaraca s erektilnom disfunkcijom zabilježeni su ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, nestabilna angina, iznenadna srčana smrt, ventrikularne aritmije, cerebrovaskularno krvarenje, prolazni ishemijski napad, hipertenzija i hipotenzija u vremenskoj povezanosti. "Korištenje sildenafila. Većina, ali ne svi, ovi pacijenti imali su već postojeće čimbenike kardiovaskularnog rizika. Prijavljeno je da se mnogi događaji događaju tijekom ili neposredno nakon spolnog odnosa, a neki ubrzo nakon sildenafila" u odsutnosti spolne aktivnosti. Nije moguće utvrditi jesu li ti događaji izravno povezani s ovim ili drugim faktorima.

Priapizam

Sildenafil se mora oprezno primjenjivati u bolesnika s anatomskim deformacijama penisa (npr. Angulacija, kavernozna fibroza ili Peyroniejeva bolest) ili u bolesnika sa stanjima koja mogu predisponirati priapizam (npr. Anemija srpastih stanica, višestruki mijelom ili leukemija).

U postmarketinškom iskustvu sa sildenafilom zabilježene su produljene erekcije i priapizam. Ako erekcija potraje dulje od 4 sata, pacijent bi trebao odmah potražiti liječničku pomoć. Ako se prijapizam ne liječi odmah, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka erektilna funkcija (vidjeti dio 4.8).

Vaso-okluzivne krize u bolesnika sa anemijom srpastih stanica

Sildenafil se ne smije primjenjivati u bolesnika s plućnom hipertenzijom koja je posljedica anemije srpastih stanica. U jednoj kliničkoj studiji pacijenti koji su uzimali Revatio češće su prijavljivali slučajeve vazo-okluzivnih napadaja koji zahtijevaju hospitalizaciju nego oni koji su primali placebo, što je dovelo do preranog prekida studije.

Događaji povezani s vizualnom funkcijom

Slučajno su zabilježeni slučajevi poremećaja vida povezani s upotrebom sildenafila i drugih inhibitora PDE5. Slučajevi nearteritne anteriorne ishemijske optičke neuropatije, rijetko stanje, zabilježeni su spontano i u opservacijskoj studiji u kombinaciji s "upotrebom sildenafil i drugi inhibitori PDE5 (vidjeti dio 4.8). U prisutnosti iznenadnih smetnji vida, Revatio treba odmah prekinuti i razmotriti alternativnu terapiju (vidjeti dio 4.3).

Alfa blokatori

Potreban je oprez kada se sildenafil daje pacijentima liječenim alfa blokatorima jer istodobna primjena može uzrokovati simptomatsku hipotenziju u osjetljivih osoba (vidjeti dio 4.5). Kako bi se smanjio razvoj posturalne hipotenzije, prije početka liječenja sildenafilom bolesnike treba hemodinamski stabilizirati liječenjem alfa-blokatorima. Liječnici bi trebali savjetovati pacijente što učiniti ako imaju simptome posturalne hipotenzije.

Poremećaji krvarenja

Studije na ljudskim trombocitima pokazuju da sildenafil pojačava antitrombocitni učinak natrijevog nitroprusida in vitro. Nema dostupnih podataka o sigurnosti primjene sildenafila u bolesnika s poremećajima krvarenja ili s aktivnim peptičkim ulkusom.

Stoga se sildenafil ovim bolesnicima smije primjenjivati tek nakon "pažljive procjene rizika i koristi".

Antagonisti vitamina K

U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom može doći do povećanog rizika od krvarenja kada se započne liječenje sildenafilom u pacijenata koji već uzimaju antagoniste vitamina K, osobito u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom koja je posljedica bolesti vezivnog tkiva.

Veno-okluzivna bolest

Nema podataka o sildenafilu u bolesnika s plućnom hipertenzijom povezanom s plućnom veno-okluzivnom bolešću. Međutim, zabilježeni su slučajevi plućnog edema opasnog po život kada su se u tih bolesnika koristili vazodilatatori (uglavnom prostaciklin). Stoga, ako se tijekom primjene sildenafila u bolesnika s plućnom hipertenzijom pojave znakovi plućnog edema, treba razmotriti mogućnost pridružene venookluzivne bolesti.

Intolerancija na galaktozu

Laktoza monohidrat prisutan je u filmskoj oblozi tableta. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Uporaba sildenafila s bosentanom

Učinkovitost sildenafila u pacijenata koji su već na terapiji bosentanom nije sa sigurnošću dokazana (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Istodobna primjena s drugim inhibitorima PDE5

Sigurnost i djelotvornost sildenafila kada se daje zajedno s drugim inhibitorima PDE5, uključujući Viagru, nisu ispitivane u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom.

Stoga se ne preporučuje istodobna primjena takvih lijekova (vidjeti dio 4.5).

04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na sildenafil

Obrazovanje in vitro

Sildenafil se primarno metabolizira izoenzimima citokroma P450 (CYP) 3A4 (glavni put) i 2C9 (sekundarni put). Stoga inhibitori ovih izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila, a induktori ovih izoenzima mogu povećati klirens sildenafila. Za preporuke o doziranju, vidjeti dijelove 4.2 i 4.3.

Obrazovanje in vivo

Procijenjena je istodobna primjena oralnog sildenafila i intravenoznog epoprostenola (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Učinkovitost i sigurnost sildenafila istodobno primijenjenog s drugim lijekovima za plućnu arterijsku hipertenziju (npr. Ambrisentan, iloprost) nije ispitivana u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Stoga se preporučuje oprez u slučaju istodobne primjene.

Sigurnost i djelotvornost sildenafila u istodobnoj primjeni s drugim inhibitorima PDE-5 nisu ispitivane u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti dio 4.4).

Populacijska farmakokinetička analiza provedena u kliničkim studijama plućne arterijske hipertenzije ukazuje na smanjenje klirensa sildenafila i / ili povećanje oralne bioraspoloživosti kada se daje zajedno sa supstratima CYP3A4 i nakon kombinacije supstrata CYP3A4 s beta-blokatorima. To su bili jedini čimbenici sa statistički značajnim utjecajem na farmakokinetiku sildenafila u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom. Izloženost sildenafilu u bolesnika liječenih supstratima CYP3A4 i supstratima CYP3A4 plus beta-blokatorima bila je veća za 43% odnosno 66%, nego u bolesnika koji nisu primali ove klase lijekova. Sildenafilu je bila 5 puta veća s dozom od 80 mg tri puta dnevno nego izloženost postignuta dozom od 20 mg tri puta dnevno. Ovaj raspon koncentracija odgovara "povećanju izloženosti sildenafilu" primijećenom u kliničkim studijama. interakcijama koje su posebno provedene s inhibitorima CYP3A4 (uz isključenje najmoćnijih inhibitora CYP3A4, npr. ketokonazola) , itrakonazol, ritonavir).

Čini se da induktori CYP3A4 imaju značajan utjecaj na farmakokinetiku sildenafila u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom, što je potvrđeno u studiji interakcija in vivo provedeno s bosentanom, induktorom CYP3A4.

Istodobna primjena bosentana (umjereni induktor CYP3A4, CYP2C9 i moguće također CYP2C19) 125 mg dva puta dnevno i sildenafila 80 mg tri puta dnevno (u stacionarno stanje), provedenih tijekom 6 dana u zdravih dobrovoljaca, rezultiralo je smanjenjem AUC sildenafila za 63%. Populacijska farmakokinetička analiza podataka sildenafila u odraslih bolesnika s PAH-om u kliničkim ispitivanjima, uključujući 12-tjednu studiju za procjenu "Učinkovitosti i sigurnosti oralne primjene" sildenafil 20 mg tri puta dnevno dodan u stabilnu dozu bosentana (62,5 mg - 125 mg dva puta dnevno) ukazivao je na smanjenje izloženosti sildenafilu pri istodobnoj primjeni bosentana, slično onom primijećenom kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Učinkovitost sildenafila treba pomno pratiti u bolesnika koji istodobno koriste jake induktore CYP3A4, poput karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala, gospine trave i rifampicina.

Istodobna primjena ritonavira, inhibitora HIV proteaze i visokospecifičnog inhibitora citokroma P450, u stanju ravnoteže (500 mg dva puta dnevno) i sildenafila (100 mg pojedinačna doza), rezultirala je povećanjem Cmax sildenafila za 300 % (4 puta) i 1.000% (11 puta) povećanje AUC sildenafila u plazmi. Nakon 24 sata razine sildenafila u plazmi bile su još uvijek približno 200 ng / mL, u usporedbi s približno 5 ng / mL otkrivenim kada se sildenafil primjenjivao sam. Ovaj nalaz je u skladu s izraziti učinci koje ritonavir ima na širok raspon supstrata citokroma P450. Na temelju ovih farmakokinetičkih rezultata, istodobna primjena sildenafila i ritonavira kontraindicirana je u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena (1200 mg tri puta dnevno) u stanju mirovanja sakvinavira, inhibitora HIV proteaze i inhibitora CYP3A4 i sildenafila (jednokratna doza od 100 mg) rezultirala je povećanjem Cmax sildenafila za 140%, a AUC sildenafila za 210%. Sildenafil nije promijenio farmakokinetiku sakvinavira. Za preporuke o doziranju vidjeti dio 4.2.

Kada se jedna doza sildenafila od 100 mg istodobno primjenjivala s eritromicinom, umjerenim inhibitorom CYP3A4, u stanju ravnoteže (500 mg dva puta dnevno tijekom 5 dana) došlo je do povećanja sistemske izloženosti sildenafilu (AUC) za 182%. Za preporuke o doziranju, vidjeti dio 4.2. U zdravih muškaraca dobrovoljaca nije bilo učinka azitromicina (500 mg / dan kroz 3 dana) na AUC, Cmax, Tmax, konstantu eliminacije ili poluvrijeme eliminacije sildenafila ili njegovog glavnog metabolita u cirkulaciji. Nije potrebna prilagodba cirkulirajućeg metabolita Doziranje. Istodobna primjena cimetidina (800 mg), inhibitora citokroma P450 i nespecifičnog inhibitora CYP3A4 i sildenafila (50 mg) u zdravih je dobrovoljaca rezultirala povećanjem doze sildenafila u plazmi.

Očekuje se da će snažniji inhibitori CYP3A4, poput ketokonazola i itrakonazola, imati učinke slične ritonaviru (vidjeti dio 4.3). Očekuje se da će inhibitori CYP3A4, poput klaritromicina, telitromicina i nefazodona, imati posredni učinak između učinka ritonavira i CYP3A4 inhibitori poput sakvinavira ili eritromicina, dok se pretpostavlja 7-struko povećanje izloženosti lijeku. Stoga se preporučuje prilagodba doze kada se koriste inhibitori CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Populacijska farmakokinetička analiza u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom sugerirala je da istodobna primjena beta-blokatora i supstrata CYP3A4 može uzrokovati daljnje povećanje izloženosti sildenafilu u odnosu na to kada su se supstrati CYP3A4 primjenjivali sami.

Sok od grejpa slabi je inhibitor CYP3A4 u metabolizmu crijevne stijenke pa stoga može dovesti do umjerenog povećanja razine sildenafila u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze, ali se ne preporučuje istodobna primjena sildenafila i soka od grejpa.

Jedna doza antacida (magnezijev hidroksid / aluminij hidroksid) nije promijenila bioraspoloživost sildenafila.

Istodobna primjena oralnih kontraceptiva (etinil estradiol 30 mikrograma i levonorgestrel 150 mikrograma) nije promijenila farmakokinetiku sildenafila.

Nicorandil je hibrid koji djeluje kao nitrat i kao lijek koji aktivira kalijeve kanale. Kao nitrat može izazvati ozbiljne interakcije ako se daje zajedno sa sildenafilom (vidjeti dio 4.3).

Učinci sildenafila na druge lijekove

Obrazovanje in vitro

Sildenafil je slab inhibitor izoenzima citokroma P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50> 150 μM).

Nema podataka o interakcijama između sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze, poput teofilina ili dipiridamola.

Obrazovanje in vivo

Nisu uočene značajne interakcije pri istovremenoj primjeni sildenafila (50 mg) s tolbutamidom (250 mg) ili varfarinom (40 mg), a oba se metaboliziraju pomoću CYP2C9.

Sildenafil nije imao značajan učinak na izloženost atorvastatinu (povećanje AUC -a za 11%), što ukazuje na to da sildenafil nema klinički značajan učinak na CYP3A4. Nisu uočene interakcije između sildenafila (100 mg pojedinačna doza) i acenokumarola.

Sildenafil (50 mg) nije potencirao povećanje vremena krvarenja uzrokovano acetilsalicilnom kiselinom (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nije pojačavao hipotenzivne učinke alkohola kod zdravih dobrovoljaca s maksimalnom razinom alkohola u krvi u prosjeku od 80 mg / dl.

U studiji na zdravim dobrovoljcima sildenafil u ravnotežnom stanju (80 mg tri puta dnevno) rezultirao je 50% povećanjem AUC -a bosentana (125 mg dva puta dnevno). Studija na odraslim bolesnicima s PAH -om na pozadinskoj terapiji bosentanom (62,5 mg - 125 mg dva puta dnevno) ukazivalo je na povećanje (20% (95% CI: 9,8 - 30,8) AUC -a bosentana pri istodobnoj primjeni sa sildenafilom u ravnotežnom stanju (20 mg tri puta dnevno), što je manje od onog primijećenog u zdravih osoba) dobrovoljci kada se istodobno primjenjuju sa 80 mg sildenafila tri puta dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U specifičnoj studiji interakcije, u kojoj se sildenafil (100 mg) istodobno primjenjivao s amlodipinom u hipertenzivnih pacijenata, dodatno smanjenje sistoličkog krvnog tlaka na leđima bilo je 8 mmHg. Odgovarajuće dodatno smanjenje dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju bilo je 7 mmHg Ta dodatna sniženja krvnog tlaka bila su usporediva s onima koja su primijećena kada se sildenafil primjenjivao sam kod zdravih dobrovoljaca.

U tri specifične studije interakcija, alfa-blokator doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg ili 100 mg) primijenjeni su istodobno u bolesnika s benignom hipertrofijom prostate (BPH) stabiliziranom terapijom. uočena su dodatna srednja sniženja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka na leđima za 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg, odnosno srednja dodatna smanjenja stojećeg krvnog tlaka. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg Kada su sildenafil i doksazosin davani zajedno u bolesnika stabiliziranih na terapiji doksazosinom, rijetko je bilo prijavljenih pacijenata koji su imali simptomatsku posturalnu hipotenziju.

Ti su slučajevi uključivali omaglicu i omaglicu, ali ne i sinkopu. Istodobna primjena sildenafila s alfa-blokatorima kod liječenih pacijenata može uzrokovati simptomatsku hipotenziju u osjetljivih osoba (vidjeti dio 4.4).

Sildenafil (jednokratna doza od 100 mg) nije promijenio farmakokinetiku u stanju dinamičke ravnoteže inhibitora HIV proteaze, sakvinavira, koji je supstrat / inhibitor CYP3A4.

U skladu s utvrđenim učincima na put dušikov oksid / cGMP (vidjeti dio 5.1), uočeno je da sildenafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata, pa je istodobna primjena s donatorima dušikovog oksida ili nitratima u bilo kojem obliku kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) .

Riociguat: Pretkliničke studije pokazale su aditivni učinak sistemskog snižavanja krvnog tlaka u kombinaciji s inhibitorima PDE5 s riociguatom. Kliničke studije pokazale su da riociguat pojačava hipotenzivni učinak inhibitora PDE 5. Nije bilo dokaza o povoljnom kliničkom učinku kombinacije u ispitivanoj populaciji. Istodobna primjena riociguata s inhibitorima PDE5, uključujući sildenafil, je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Sildenafil nije imao klinički značajan utjecaj na razinu oralnih kontraceptiva u plazmi (etinil estradiol 30 mcg i levonorgestrel 150 mcg).

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija provedene su samo kod odraslih osoba.

04.6 Trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi i kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog nedostatka podataka o učincima lijeka Revatio na trudnice, Revatio se ne preporučuje ženama u reproduktivnoj dobi, osim ako ne koriste i odgovarajuće mjere kontracepcije.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o uporabi sildenafila u trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću i embrionalni / fetalni razvoj. Studije na životinjama pokazale su toksičnost na postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Zbog nedostatka podataka, Revatio se ne smije koristiti u trudnica, osim ako je to krajnje potrebno.

Vrijeme za hranjenje

Nije poznato prelazi li sildenafil u majčino mlijeko. Revatio se ne smije davati ženama koje doje.

Plodnost

Neklinički podaci nisu otkrili posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih studija plodnosti (vidjeti dio 5.3).

04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Revatio umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Budući da su u kliničkim ispitivanjima sa sildenafilom prijavljeni omaglica i poremećaj vida, pacijenti bi trebali biti svjesni kako reagiraju na Revatio prije vožnje ili rada sa strojevima.

04.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U ključnoj, placebom kontroliranoj studiji lijeka Revatio kod plućne arterijske hipertenzije, ukupno je 207 pacijenata randomizirano i liječeno lijekom Revatio u dozama od 20 mg, 40 mg ili 80 mg TID, a 70 pacijenata randomizirano je na placebo. Trajanje liječenja bilo je iznosila je 12 tjedana. U bolesnika liječenih sildenafilom u dozama od 20 mg, 40 mg i 80 mg TID, ukupna učestalost prekida liječenja bila je 2,9%, 3,0% i 8,5%, u usporedbi s 2,9% s placebom. Od 277 ispitanika liječenih u ključnoj studiji, 259 je bilo uključeno u dugotrajnu produženu studiju. Primijenjene su doze do 80 mg tri puta dnevno (4 puta veća od preporučene doze od 20 mg). tri puta dnevno), a nakon 3 godine, 87% 183 pacijenta koji su bili na ispitivanom liječenju uzimali su Revatio 80 mg TID.

U placebom kontroliranoj studiji provedenoj s Revatioom kao dodatnim tretmanom za intravenozni epoprostenol kod plućne arterijske hipertenzije, ukupno 134 bolesnika liječeno je Revatioom (unaprijed postavljena titracija od 20 mg do 40 mg, a zatim do 80 mg, tri puta dnevno, na temelju podnošljivosti), a epoprostenol i 131 bolesnik liječeni su placebom i epoprostenolom. Liječenje je trajalo 16 tjedana. Ukupna učestalost prekida liječenja u bolesnika liječenih sildenafilom / epoprostenolom zbog nuspojava bila je 5,2% u usporedbi s 10,7% u bolesnika liječenih placebom / epoprostenolom. Ranije neprijavljene nuspojave, koje su se češće javljale u skupini liječenoj sildenafilom / epoprostenolom, bile su hiperemija oka, zamagljen vid, začepljenost nosa, noćno znojenje, bolovi u leđima i suha usta. Poznate nuspojave poput glavobolje, ispiranja lica, bolova u ekstremitetima i edema primijećene su češće u bolesnika liječenih sildenafilom / epoprostenolom nego u bolesnika liječenih placebom / epoprostenolom. Od ispitanika koji su završili početnu studiju, 242 je bilo uključeno u dugoročno produženo istraživanje. Primijenjene su doze do 80 mg TID, a nakon 3 godine 68% od 133 pacijenata koji su bili na ispitivanju uzimalo je Revatio 80 mg TID.

U dvije placebo kontrolirane studije, nuspojave su bile općenito blage do umjerene težine. Najčešće prijavljene nuspojave povezane s primjenom lijeka Revatio (postotak veći ili jednak 10%) u usporedbi s placebom bile su glavobolja, crvenilo, dispepsija, proljev i bol u ekstremitetima.

Tablica nuspojava

Nuspojave koje su se javile s> 1% u bolesnika liječenih lijekom Revatio i koje su bile češće (razlika> 1%) s lijekom Revatio u ključnoj ključnoj studiji ili objedinjenim podacima za lijek Revatio, koji su obuhvatili obje placebom kontrolirane studije plućne arterijske hipertenzije, pri doze od 20, 40 ili 80 mg TID, navedene su u donjoj tablici grupirane prema klasi i učestalosti (vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.

Izvješća o postmarketinškom iskustvu navedena su kurzivom.

Klasa organa MedDRA sustava (V.14.0) Negativna reakcija Infekcije i najezde uobičajen celulit, gripa, bronhitis, sinusitis, rinitis, gastroenteritis Poremećaji krvi i limfnog sustava uobičajen anemija Poremećaji metabolizma i prehrane uobičajen zadrzavanje tekucine Psihijatrijski poremećaji uobičajen nesanica, tjeskoba Poremećaji živčanog sustava Vrlo često glavobolja uobičajen migrena, drhtavica, parestezija, osjećaj pečenja, hipoestezija Poremećaji oka uobičajen krvarenje u mrežnici, oštećenje vida, zamagljen vid, fotofobija, kromatopsija, cijanopsija, iritacija oka, očna hiperemija Rijetko smanjena oštrina vida, diplopija, abnormalni osjećaj u očima Nepoznato Nearteritna prednja ishemijska optička neuropatija (NAION) *, retinalna vaskularna okluzija *, defekt vidnog polja * Poremećaji uha i labirinta uobičajen vrtoglavica Nepoznato nagli gubitak sluha Vaskularne patologije Vrlo često ispiranje lica Nepoznato hipotenzija Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma uobičajen epistaksa, kašalj, začepljenost nosa Gastrointestinalni poremećaji Vrlo često proljev, dispepsija uobičajen gastritis, gastroezofagealna refluksna bolest, hemoroidi, nadutost trbuha, suha usta Poremećaji kože i potkožnog tkiva uobičajen alopecija, eritem, noćno znojenje Nepoznato osip Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često bol u ekstremitetima uobičajen mijalgija, bolovi u leđima hematurija Poremećaji bubrega i mokraće Rijetko hematurija Bolesti reproduktivnog sustava i dojke Rijetko krvarenje penisa, hematospermija, ginekomastija Nepoznato priapizam, povećana erekcija Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene uobičajen pireksija

* Ovi nuspojave / reakcije zabilježene su u pacijenata koji su primali sildenafil zbog erektilne disfunkcije kod muškaraca (DEM).

Pedijatrijska populacija

U placebom kontroliranoj studiji lijeka Revatio u bolesnika u dobi od 1-17 godina s plućnom arterijskom hipertenzijom, ukupno 174 bolesnika liječeno je tri puta dnevno niskim dozama Revatio (10 mg u bolesnika> 20 kg; bez pacijenata ≤ 20 kg primili nisku dozu), srednju (10 mg u bolesnika ≥ 8-20 kg; 20 mg u bolesnika ≥ 20-45 kg; 40 mg u bolesnika> 45 kg) ili visoku (20 mg u bolesnika ≥ 8-20 kg; 40 mg u bolesnika ≥ 20-45 kg; 80 mg u bolesnika> 45 kg), a 60 je liječeno placebom.

Profil nuspojava uočen u ovoj pedijatrijskoj studiji općenito je dosljedan profilu odraslih (vidi gornju tablicu). Najčešće nuspojave koje su se javljale (s učestalošću ≥ 1%) u bolesnika liječenih Revatioom (kombinirane doze) i s učestalošću> 1% u bolesnika liječenih placebom bile su pireksija, infekcije gornjih dišnih putova (svaka po 11,5%), povraćanje ( 10,9%), povećana erekcija (uključujući spontane erekcije penisa kod muškaraca) (9,0%), mučnina, bronhitis (po 4,6%), faringitis (4,0%), rinoreja (3,4%) i upala pluća, rinitis (po 2,9%).

Od 234 pedijatrijska ispitanika liječenih u kratkotrajnoj placebo kontroliranoj studiji, 220 je ušlo u dugotrajnu produženu studiju. Ispitanici koji su primali aktivnu terapiju sildenafilom nastavili su s istim režimom liječenja, dok su oni u placebo skupini u kratkotrajnoj studiji ponovno randomizirani na liječenje sildenafilom. Najčešće nuspojave prijavljene tijekom trajanja kratkoročnih i dugoročnih studija općenito su bile slične onima zabilježenim u kratkotrajnoj studiji. Nuspojave prijavljene kod> 10%od 229 ispitanika liječenih sildenafilom (skupina kombiniranih doza, uključujući 9 pacijenata koji nisu nastavili s dugotrajnim ispitivanjem) bile su: infekcija gornjih dišnih putova (31%), glavobolja (26%), povraćanje ( 22%), bronhitis (20%), faringitis (18%), pireksija (17%), proljev (15%), gripa i epistaksa (po 12%). Smatralo se da su većina ovih nuspojava blage do umjerene težine.

Ozbiljni nuspojave zabilježene su u 94 (41%) od 229 ispitanika koji su primali sildenafil. Od 94 ispitanika koji su izvijestili o ozbiljnom štetnom događaju, 14/55 ispitanika (25,5%) bilo je u skupini s niskim dozama, 35/74 ispitanika (47,3%) u skupini sa srednjom dozom i 45/100 ispitanika (45%) u skupini s visokim dozama dozna skupina. Najčešći ozbiljni nuspojave prijavljene sa učestalošću ≥1% u bolesnika koji su primali sildenafil (kombinirane doze) bile su: upala pluća (7,4%), zatajenje srca, plućna hipertenzija (po 5,2%), infekcija gornjih dišnih putova (3,1%), desno ventrikularna insuficijencija, gastroenteritis (po 2,6%), sinkopa, bronhitis, bronhopneumonija, plućna arterijska hipertenzija (po 2,2%), bol u prsima, karijes (po 1,7% svaki), kardiogeni šok, virusni gastroenteritis, infekcija mokraćnog sustava (po 1,3%) .

Sljedeći ozbiljni nuspojave smatrane su povezanim s liječenjem: enterokolitis, napadaji, preosjetljivost, stridor, hipoksija, senzorineuralni gubitak sluha i ventrikularna aritmija.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja.

04.9 Predoziranje

U dobrovoljnim studijama s pojedinačnim dozama do 800 mg, nuspojave su bile slične onima zabilježenim pri nižim dozama, no povećana je učestalost i ozbiljnost događaja. Uz pojedinačne doze od 200 mg povećala se incidencija nuspojava (glavobolja, crvenilo, omaglica, dispepsija, začepljenost nosa i smetnje vida).

U slučaju predoziranja potrebno je poduzeti potrebne standardne mjere potpore.

Hemodijaliza ne ubrzava bubrežni klirens jer je sildenafil jako vezan za proteine plazme i ne eliminira se urinom.

05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

05.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Urološki lijekovi, Lijekovi za erektilnu disfunkciju, ATC oznaka: G04B E03

Mehanizam djelovanja

Sildenafil je snažan selektivni inhibitor cGMP-specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), enzima odgovornog za razgradnju cGMP-a. Osim prisutnosti ovog enzima u karvenskom tijelu penisa, PDE5 je prisutan i u glatkim mišićima krvnih žila Stoga sildenafil povećava cGMP u stanicama glatkih mišića plućnih krvnih žila što rezultira opuštanjem.U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom to može dovesti do vazodilatacije plućnog krvožilnog korita i, u manjoj mjeri, vazodilatacije sistemske cirkulacije.

Farmakodinamički učinci

Studije in vitro pokazala da sildenafil ima selektivnost za PDE5. Njegov učinak je veći za PDE5 nego za druge fosfodiesteraze. Ima 10 puta veću selektivnost od one za PDE6, koji je uključen u fototransdukciju mrežnice. Ima selektivnost 80 puta veću od one za PDE1 i preko 700 puta za PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Konkretno, selektivnost sildenafila za PDE5 je 4000 puta veća od one za PDE3, specifični izoenzim cAMP fosfodiesteraze uključen u kontrolu srčane kontraktilnosti.

Sildenafil uzrokuje blago i prolazno smanjenje sustavnog krvnog tlaka koje se u većini slučajeva ne pretvara u kliničke učinke. Nakon kronične primjene 80 mg tri puta dnevno u bolesnika sa sustavnom hipertenzijom, prosječna promjena sistoličkog i dijastoličkog tlaka u odnosu na početnu vrijednost bila je smanjenje za 9,4 mmHg odnosno 9,1 mmHg. Nakon kronične primjene 80 mg tri puta dnevno u bolesnika s plućnom arterijom arterijska hipertenzija uočeni su manji učinci smanjenja krvnog tlaka (smanjenje i sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za 2 mmHg). Pri preporučenoj dozi od 20 mg tri puta na dan, nisu primijećena smanjenja sistoličkog krvnog tlaka ili dijastoličkog.

Primjena pojedinačnih oralnih doza sildenafila do 100 mg zdravim dobrovoljcima nije imala klinički značajne učinke na EKG. Nakon kronične primjene 80 mg tri puta dnevno u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom nisu zabilježeni klinički značajni učinci na EKG.

U studiji o hemodinamskim učincima jedne oralne doze od 100 mg sildenafila u 14 pacijenata s teškom koronarnom arterijskom bolešću (Koronarna bolest, CAD) (stenoza najmanje jedne "koronarne arterije> 70%), srednje vrijednosti sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u mirovanju smanjene su za 7% odnosno 6% u odnosu na početnu vrijednost. Srednji sistolički plućni tlak smanjen za 9% Sildenafil se nije promijenio srčani minutni volumen i nije poremetio cirkulaciju krvi kroz stenotične koronarne arterije.

Kod nekih ispitanika, uz pomoć Farnsworth-Munsell 100 HUE testa, jedan "sat nakon primjene doze od 100 mg, otkrivene su blage i prolazne promjene u percepciji boje (plavo / zelena), bez evidentnih učinaka. 2 sata nakon uprave. Pretpostavlja se da je mehanizam na kojem se temelji ova promjena percepcije boja povezan s inhibicijom PDE6, koji je uključen u kaskadu fototransdukcije u mrežnici. Sildenafil ne mijenja vidnu oštrinu ili osjet boje. U placebo kontroliranoj studiji na malom broju pacijenata (n = 9) s dokumentiranom ranom starosnom makularnom degeneracijom, upotreba sildenafila (pojedinačna doza od 100 mg) nije pokazala klinički značajnu vrijednost izmjene provedenih ispitivanja vida (oštrina vida, Amslerova končanica, sposobnost uočavanja boja uz simulaciju semafora, Humphreyeva perimetrija i fotonaprezanje).

Klinička učinkovitost i sigurnost

Učinkovitost u odraslih pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH)

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno je na 278 pacijenata s primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom, plućnom arterijskom hipertenzijom povezanom s bolešću vezivnog tkiva i plućnom arterijskom hipertenzijom nakon kirurškog liječenja kongenitalnih lezija srca. Randomizirano u jednu od četiri liječene skupine : placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg ili sildenafil 80 mg, tri puta dnevno. Od 278 randomiziranih pacijenata, 277 je primilo barem jednu dozu ispitivanog lijeka. Ispitivanu populaciju činilo je 68 (25%) muškaraca i 209 ( 75%) žene sa prosječnom dobi od 49 godina (raspon: 18-81 godina) i sa 6-minutnim mjerenjem udaljenosti na početku između 100 i 450 metara (uključivo) (prosjek = 344 metra). Primarna plućna hipertenzija dijagnosticirana je u 175 pacijenata (63%), plućna arterijska hipertenzija s bolešću vezivnog tkiva dijagnosticirana je u 84 bolesnika (30%), a plućna arterijska hipertenzija nakon operacije dijagnosticirana je u 18 pacijenata (7%) sa reparacijom kongenitalnih malformacija srca . Većina pacijenata bila je u funkcionalnoj klasi II (107/277; 39%) ili III (160/277; 58%) SZO -a sa prosječnom pješačkom udaljenošću u 6 minuta pri početnoj vrijednosti od 378 odnosno 326 metara; manje pacijenata bilo je klase I (1/277; 0,4%) ili IV (9/277; 3%). Pacijenti s frakcijom izbacivanja lijeve klijetke lijeve klijetke

Sildenafil (ili placebo) dodan je pozadinskoj terapiji pacijenata koja je mogla uključivati kombinaciju antikoagulansa, digoksina, blokatora kalcijevih kanala, diuretika ili kisika. Korištenje prostaciklina, analoga prostaciklina i antagonista receptora endotelina nije dopušteno kao pomoćna terapija, a dodavanje arginina također nije dopušteno. Pacijenti koji nisu odgovorili na prethodno liječenje bosentanom bili su isključeni iz ispitivanja.

Primarna krajnja točka djelotvornosti bila je promjena u odnosu na početnu vrijednost u 6-minutnoj udaljenosti hoda (6MWD) nakon 12 tjedana. Statistički značajno povećanje 6MWD-a primijećeno je u sve 3. skupine liječene sildenafilom u odnosu na placebo. Povećanje 6MWD-a korigirano placebom bilo je 45 metara (str

Kada je analizirana prema funkcionalnoj klasi WHO -a, primijećeno je statistički značajno povećanje 6MWD u skupini koja je primala 20 mg. Za klase II i III primijećena su povećanja korigirana placebom za 49 metara (p = 0,0007) odnosno 45 metara (p = 0,0031).

Poboljšanje 6MWD bilo je evidentno nakon 4 tjedna liječenja, a taj se učinak zadržao u 8. i 12. tjednu. Rezultati su općenito bili dosljedni u podskupinama na temelju etiologije (primarna plućna arterijska hipertenzija i povezana s bolešću vezivnog tkiva), funkcionalnoj klasi WHO -a, spolu , rasa, zemljopisno područje, srednji plućni arterijski tlak (srednji plućni arterijski tlak - mPAP) i indeks plućne vaskularne rezistencije (Indeks plućne vaskularne rezistencije - PVRI).

Bolesnici sa svim dozama sildenafila postigli su statistički značajno smanjenje srednjeg plućnog arterijskog tlaka (mPAP) i plućnog vaskularnog otpora (PVR) u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom. Učinci liječenja korigiranog placebom na mPAP bili su - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) i - 5,1 mmHg (p

Veći udio pacijenata koji su primali svaku od doza sildenafila (tj. 28%, 36%i 42%ispitanika koji su uzimali sildenafil u dozama od 20 mg, 40 mg i 80 mg TID, respektivno) pokazao je poboljšanje u barem jednoj funkcionalnoj klasi WHO -a u 12 tjedana, u usporedbi s placebom (7%). Odgovarajući omjeri izgleda bili su 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) i 5,75 (p

Podaci o dugoročnom preživljavanju u naivnoj populaciji

Pacijenti uključeni u ključno ispitivanje imali su pravo sudjelovati u otvorenoj dugoročnoj produženoj studiji. Nakon 3 godine, 87% pacijenata uzimalo je dozu od 80 mg TID. Ukupno 207 pacijenata liječeno je Revatioom u glavnoj studiji, a njihovo dugoročno preživljavanje procjenjivano je na najmanje 3 godine. U ovoj populaciji Kaplan -Procjene preživljavanja Meiera na 1, 2 i 3 godine bile su 96%, 91%i 82%, respektivno. U bolesnika s funkcionalnom klasom II WHO -a na početku, preživljenje na 1, 2 i 3 godine bilo je 99%, 91%i 84% odnosno za pacijente s funkcionalnom klasom III SZO -a na početku bila je 94%, 90%i 81%.

Učinkovitost kod odraslih pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom (kada se Revatio koristi u kombinaciji s epoprostenolom)

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno je na 267 pacijenata s intravenskom plućnom arterijskom hipertenzijom stabiliziranom epoprostenolom. s bolešću vezivnog tkiva (55/267; 21%). Većina pacijenata bila je funkcionalne klase SZO II (68/267; 26%) ili III (175/267; 66%); jedan broj pacijenata bio je funkcionalne klase I (3/ 267; 1%) ili IV (16/267; 6%) na početku; za mali broj pacijenata (5/267; 2%) funkcionalna klasa SZO nije bila zabilježena.

Bolesnici su randomizirani na placebo ili sildenafil (s unaprijed određenom titracijom od 20 mg do povećanja do 40 mg do 80 mg, tri puta dnevno, na temelju podnošljivosti) kada su se koristili u kombinaciji s epoprostenolom intravenozno. Intravenozno.

Primarna krajnja točka djelotvornosti bila je promjena od početne vrijednosti do 16. tjedna u testu hoda od 6 minuta. Postojala je statistički značajna klinička korist sildenafila u odnosu na placebo na udaljenosti od 6 minuta hoda. Prosječno povećanje korigirano placebom na udaljenosti od 26 metara uočeno je u korist sildenafila (95% CI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009) .Za pacijente s početnom udaljenošću hodanja ≥ 325 metara, učinak liječenja bio je 38,4 metra u korist sildenafila; za pacijente s udaljenosti hodanja na početku

Bolesnici liječeni sildenafilom postigli su statistički značajno smanjenje srednjeg plućnog krvnog tlaka (mPAP) u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom. Prosječni učinak liječenja od -3,9 mmHg korigiran placebom uočen je u korist sildenafila (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Sekundarna krajnja točka je vrijeme do kliničkog pogoršanja, definirano kao vrijeme od randomizacija do početka prvog događaja kliničkog pogoršanja (smrt, transplantacija pluća, početak terapije bosentanom ili kliničko pogoršanje koje zahtijeva promjenu terapije epoprostenolom). Liječenje sildenafilom značajno je produžilo vrijeme do kliničkog pogoršanja plućne arterijske hipertenzije u usporedbi s placebom (p = 0,0074). Do kliničkih pogoršanja došlo je u 23 bolesnika u skupini koja je primala placebo (17,6%) u usporedbi s 8 bolesnika u skupini liječenoj sildenafilom (6,0 %).

Podaci o dugoročnom preživljavanju u pozadinskoj studiji s epoprostenolom

Pacijenti uključeni u studiju dodatne terapije epoprostenolom bili su podobni za uključivanje u otvorenu dugotrajnu produženu studiju. Nakon 3 godine 68% pacijenata uzimalo je dozu od 80 mg TID. Ukupno je liječeno 134 pacijenta s Revatioom u početnoj studiji, a njihovo dugoročno preživljavanje procjenjivano je na najmanje 3 godine. U ovoj populaciji procjene preživljavanja od 1, 2 i 3 godine prema Kaplan-Meieru bile su 92%, odnosno 81%, odnosno 74% .

Učinkovitost i sigurnost u odraslih pacijenata s PAH (uporaba u kombinaciji s bosentanom)

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno je na 103 klinički stabilna ispitanika s PAH (SZO funkcionalna klasa II i III) koji su bili na bosentanu najmanje tri mjeseca. Pacijenti s PAH uključivali su ispitanike s PAH. povezane s bolešću vezivnog tkiva. Pacijenti su randomizirani na placebo ili sildenafil (20 mg tri puta dnevno) u kombinaciji s bosentanom (62,5-125 mg dvaput na dan).

Primarna krajnja točka učinkovitosti bila je promjena u 6MWD u odnosu na početnu vrijednost u 12. tjednu. Rezultati pokazuju da nema značajne razlike u srednjoj promjeni u odnosu na početnu vrijednost u 6MWD pronađenoj između sildenafila (20 mg tri puta dnevno) i placeba (13, 62 m (95) % CI: -3,89 do 31,12) i 14,08 m (95% CI: -1,78 do 29,95)).

Uočene su razlike u 6MWD između pacijenata s primarnim PAH -om i bolesnika s PAH -om povezanim s bolešću vezivnog tkiva. Za ispitanike s primarnim PAH -om (67 ispitanika), srednje promjene u odnosu na početnu vrijednost bile su 26,39 m (95% CI: 10,70 do 42,08) i 11,84 m (95% CI: -8,83 do 32,52), za sildenafil i placebo grupu. Međutim, za ispitanike s PAH -om povezanim s bolešću vezivnog tkiva (36 ispitanika), srednje promjene u odnosu na početnu vrijednost bile su -18,32 m (95% CI: -65,66 do 29,02) i 17,50 m (95% CI: -9,41 do 44,41), za sildenafil i placebo grupe.

Sveukupno, nuspojave su općenito bile slične između dvije skupine liječenja (sildenafil plus bosentan nasuprot samo bosentana) i u skladu s poznatim sigurnosnim profilom sildenafila uzetog kao monoterapija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Ukupno 234 ispitanika u dobi od 1 do 17 godina liječeno je u randomiziranoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj, placebom kontroliranoj studiji s promjenjivim dozama paralelne skupine. Ispitanici (38% muškaraca i 62% žena) imali su tjelesnu težinu ≥ 8 kg, a imali su primarnu plućnu hipertenziju (PPH) [33%] ili plućnu arterijsku hipertenziju (PAH) sekundarnu zbog urođene srčane bolesti [sistemski-plućni šant 37% , kirurški popravak 30%]. U ovom ispitivanju, 63 od 234 pacijenata (27%) bilo je u dobi, a 171 od 234 bolesnika (73%) bilo je 7 godina ili starije (niske doze sildenafila = 40; srednje doze = 38; i visoke doze = 49; placebo = 44) . Većina ispitanika pripadala je funkcionalnoj klasi WHO -a I (75/234; 32%) ili klasi II (120/234; 51%) na početku; manji broj pacijenata pripadao je klasi III (35/234; 15%) ili klasi IV (1/ 234; 0,4%); za neke bolesnike (3/234; 1,3%) funkcionalna klasa WHO -a nije bila poznata.

Pacijenti nikada nisu primali specifičnu terapiju za PAH, a upotreba prostaciklina, analoga prostaciklina i antagonista receptora endotelina nije bila dopuštena u studiji, a niti dopuna argininom, nitratima, alfa blokatorima i snažnim inhibitorima. CYP450 3A4. cilj studije bio je procijeniti učinkovitost 16 tjedana kroničnog oralnog liječenja sildenafilom u pedijatrijskih pacijenata radi poboljšanja sposobnosti vježbanja, prema testu.

Kardiopulmonalne vježbe (Test kardiopulmonalne vježbe, CPET) u bolesnika koji su se razvili dovoljno da omoguće testiranje (n = 115). Sekundarne krajnje točke uključivale su hemodinamičko praćenje, procjenu simptoma, funkcionalnu klasu WHO -a, promjene u pozadinskom liječenju i mjerenje kvalitete života.

Ispitanici su raspoređeni u jednu od tri skupine liječenih sildenafilom: davali su tri puta dnevno režime lijeka Revatio u niskim (10 mg), srednjim (10-40 mg) ili visokim (20-80 mg) dozama ili placebu. Stvarne doze primijenjene u jednoj skupini ovisile su o tjelesnoj težini (vidjeti dio 4.8). Postotak pacijenata liječenih podržavajućim lijekovima na početku (antikoagulansi, digoksin, blokatori kalcijevih kanala, diuretici i / ili kisik) bio je sličan u skupini liječenoj kombiniranom sildenafilom (47,7%) i u skupini koja je primala placebo (41,7%).

Primarni krajnji cilj bila je placebom korigirana postotna promjena vršne vrijednosti VO2 od početne vrijednosti do 16. tjedna, na temelju CPET-a u skupinama kombiniranih doza (Tablica 2.) Ukupno 106 od 234 ispitanika (45 %), uključujući djecu stariju od 7 godina u dobi koja je dovoljno razvijena da omogući testiranje. Djeca koja su konzumirala kisik (VO2) bila su usporediva u svim skupinama liječenih sildenafilom (17,37 do 18,03 ml / kg / min), a nešto veća u skupini koja je primala placebo (20,02 ml / kg / min). Rezultati glavne analize (skupine kombiniranih doza u odnosu na placebo) nisu bili statistički značajni (p = 0,056) (vidi tablicu 2). Procijenjena razlika između srednje doze sildenafila i placeba bila je 11,33 % (95 % CI: 1,72 do 20,94) ) (vidi tablicu 2).

Tablica 2: Placebo korigirana postotna promjena vršne vrijednosti VO2 u odnosu na početnu vrijednost prema aktivnim skupinama liječenih

Skupina za liječenje Procijenjena razlika 95% interval povjerenja Niska doza (n = 24) 3,81 -6,11; 13,73 Prosječna doza (n = 26) 11,33 1,72; 20,94 Visoka doza (n = 27) 7,98 -1,64; 17,60 Kombinirane dozne skupine (n = 77) 7,71 (p = 0,056) -0,19; 15,60

n = 29 za placebo skupinu

Procjene temeljene na ANCOVA -i s prilagodbama za kovarijate VO2, osnovnu vrijednost vrha, etiologiju i skupine tjelesne težine

Poboljšanja povezana s dozom primijećena su s indeksom plućne vaskularne rezistencije (Indeks plućne vaskularne rezistencije, PVRI) i srednji plućni arterijski tlak (srednji plućni arterijski tlak, mPAP). Skupine srednje i visoke doze sildenafila pokazale su smanjenje PVRI u usporedbi s placebom, za 18% (95% CI: 2% do 32%) odnosno 27% (95% CI: 14% do 39%); dok skupina s niskim dozama nije pokazala značajnu razliku u usporedbi s placebom (razlika od 2%). Skupine srednje i visoke doze sildenafila pokazale su promjene u mPAP -u od početne vrijednosti u usporedbi s placebom od -3,5 mmHg (95% CI: -8,9, 1,9) i -7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2,1), respektivno; dok je skupina s niskim dozama pokazala malu razliku u usporedbi s placebom (razlika od 1,6 mmHg). S srčanim indeksom, poboljšanja su uočena u sve tri skupine sildenafila u usporedbi s placebom, 10%, 4% i 15% u skupinama s niskim, srednjim i visokim dozama.

Značajno poboljšanje funkcionalne klase pokazano je samo kod ispitanika s visokom dozom sildenafila u usporedbi s placebom. Omjeri vjerojatnosti za skupine niskih, srednjih i visokih doza sildenafila u odnosu na placebo bili su 0,6 (95% CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75, 6)., 69) i 4,52 (95% CI: 1,56; 13,10).

Podaci dugoročnih produženih studija

Od 234 pedijatrijska ispitanika liječenih u kratkotrajnoj placebo kontroliranoj studiji, 220 je ušlo u dugotrajnu produženu studiju. Ispitanici koji su u kratkotrajnoj studiji bili dodijeljeni placebo skupini ponovno su randomizirani na liječenje sildenafilom; ispitanici tjelesne težine ≤ 20 kg ušli su u skupine sa srednjom ili visokom dozom (1: 1), dok su ispitanici s težinom> 20 kg ušli u skupine s niskim, srednjim ili visokim dozama (1: 1: 1). Od 229 ispitanika koji su ukupno primali sildenafil, 55, 74 i 100 ispitanika bili su u skupinama niske, srednje i visoke doze. Tijekom kratkotrajnih i dugotrajnih studija, ukupno trajanje liječenja od dvostruko slijepog početka za svakog pojedinog subjekta kretalo se od 3 do 3 129 dana. U skupinama liječenih sildenafilom, srednje trajanje liječenja sildenafilom bilo je 1696 dana (isključujući 5 ispitanika koji su primali dvostruko slijepi placebo i koji nisu bili liječeni u dugotrajnoj produženoj studiji).

Kaplan-Meier trogodišnje preživljenje u bolesnika> 20 kg težine na početku iznosilo je 94%, 93%, odnosno 85%u skupinama s niskim, srednjim i visokim dozama; za bolesnike s ≤ 20 kg težine na početku, procjene preživljavanja bile su 94%, odnosno 93% za ispitanike u skupinama srednje i visoke doze (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.).

Tijekom studija zabilježena su ukupno 42 smrtna slučaja, kako u liječenju, tako i tijekom praćenja preživljavanja. 37 smrtnih slučajeva dogodilo se prije odluke Odbora za praćenje podataka o smanjenju doze u pacijenata na nižu dozu, na temelju neravnoteže u podacima o mortalitetu pronađenih s povećanjem doza sildenafila. Među tih 37 smrtnih slučajeva, broj (%) smrtnih slučajeva bio je 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) i 22/100 (22%) u skupinama s niskim, srednjim i visokim dozama.5 smrtnih slučajeva Uzroci smrti bili su povezani s plućnom arterijskom hipertenzijom. Doze veće od preporučenih ne smiju se primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Vršni VO2 procjenjivan je godinu dana od početka ispitivanja kontroliranog placebom. Od ispitanika liječenih sildenafilom koji su se razvili kako bi omogućili CPET, 59/114 ispitanika (52%) nije pokazalo pogoršanje vršnog VO2 od početka liječenja sildenafilom. Slično, 191 od 229 ispitanika (83%) koji su primali sildenafil zadržalo je ili poboljšalo svoju funkcionalnu klasu WHO-a tijekom jednogodišnje procjene.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata studija Revatio kod novorođenčadi s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).

05.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Sildenafil se brzo apsorbira. Maksimalne koncentracije u plazmi postižu se unutar 30 do 120 minuta (medijan 60 minuta) nakon oralne primjene natašte. Prosječna apsolutna bioraspoloživost nakon oralne primjene je 41% (raspon 25-63%). Nakon oralne primjene tri puta dnevno, AUC i C se proporcionalno povećavaju u rasponu doza od 20-40 mg. Nakon oralne primjene od 80 mg tri puta dnevno, primijećeno je povećanje razine sildenafila u plazmi veće od proporcionalnog povećanja doze. U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom, oralna bioraspoloživost sildenafila nakon primjene 80 mg tri puta dnevno bila je u prosjeku 43% (90% CI: 27% -60%) veća nego u nižim dozama.

Kada se sildenafil uzima s obrocima, brzina apsorpcije se smanjuje sa prosječnim kašnjenjem u T od 60 minuta i srednjim smanjenjem C od 29%. Međutim, opseg apsorpcije nije bio značajno pogođen (AUC je smanjena za 11%).

Distribucija

Prosječni volumen distribucije sildenafila u stabilnom stanju (Vss), tj. Raspodjela tkiva, iznosi 105 l. Nakon primjene oralnih doza od 20 mg tri puta dnevno, srednja do maksimalna ukupna koncentracija sildenafila u plazmi u stanju ravnoteže iznosi približno 113 ng / ml.

Sildenafil i njegov glavni cirkulirajući metabolit N-desmetil vezani su za 96% na proteine plazme. Vezanje na proteine neovisno je o ukupnim koncentracijama lijeka.

Biotransformacija

Sildenafil se uglavnom metabolizira putem jetrenih mikrosomalnih izoenzima CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sekundarni put). Glavni metabolit je izveden iz N-demetilacije sildenafila. Ovaj metabolit ima profil selektivnosti za fosfodiesterazu sličan onom sildenafila i potenciju in vitro za PDE5 otprilike 50% nepromijenjenog lijeka.

N-desmetil metabolit se dalje metabolizira, s terminalnim poluvrijemem od približno 4 sata.

U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom, koncentracija N-desmetil metabolita u plazmi približno je 72% koncentracija sildenafila nakon primjene 20 mg tri puta dnevno (što ima 36% doprinos farmakološkim učincima sildenafila). Rezultirajući učinak na učinkovitost nije poznat.

Uklanjanje

Ukupni tjelesni klirens sildenafila je 41 l / h, a poluvrijeme eliminacije 3-5 sati. Nakon oralne ili intravenske primjene sildenafil se eliminira kao metaboliti, uglavnom u fecesu (približno 80% primijenjene oralne doze). manje u urinu (približno 13% primijenjene oralne doze).

Farmakokinetika u određenim skupinama pacijenata

Umirovljenici

Smanjenje klirensa sildenafila opaženo je kod starijih zdravih dobrovoljaca (≥ 65 godina), pri čemu su koncentracije sildenafila i aktivnog metabolita N-desmetila u plazmi približno 90% veće od onih u mlađih zdravih dobrovoljaca (18-45 godina). Zbog razlika u vezivanju dobi vezanih za vezanje na proteine plazme, odgovarajuće povećanje koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi bilo je približno 40%.

Oštećenje bubrega

U dobrovoljaca s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina = 30-80 ml / min) nisu primijećene promjene u farmakokinetici sildenafila nakon primjene pojedinačne oralne doze od 50 mg. U dobrovoljaca s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina

Osim toga, AUC i Cmax N-desmetil metabolita značajno su povećane za 200% odnosno 79%, kod ispitanika s teškim oštećenjem bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom.

Oštećenje jetre

U dobrovoljaca s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) primijećeno je smanjenje klirensa sildenafila, što je rezultiralo povećanjem AUC (85%) i Cmax (47%), u usporedbi s starijim dobrovoljcima. nemaju oštećenje jetre. Osim toga, AUC i Cmax N-desmetil metabolita značajno su povećane za 154% odnosno 87% u bolesnika s cirozom u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Farmakokinetika sildenafila u bolesnika s teškim oštećenjem jetre nije proučavana.

Farmakokinetika stanovništva

U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom, srednje koncentracije u ravnotežnom stanju bile su 20-50% više u ispitivanom rasponu doza od 20-80 mg tri puta dnevno u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Udvostruči Cmin u odnosu na zdrave dobrovoljce. Oba ova podatka ukazuju na manji klirens i / ili veću oralnu bioraspoloživost sildenafila u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima.

Pedijatrijska populacija

Analizom farmakokinetičkog profila sildenafila u pacijenata uključenih u pedijatrijska klinička ispitivanja pokazalo se da je tjelesna težina dobar prediktor izloženosti lijeku u djece. Vrijednosti poluvremena eliminacije sildenafila u plazmi izračunate su u rasponu od 4,2 do 4,4 sata u rasponu tjelesne težine od 10 do 70 kg i nisu pokazale nikakve razlike koje bi se mogle učiniti klinički značajnima. Cmax nakon jedne oralne doze od 20 mg sildenafila procijenjen je na 49, 104 i 165 ng / ml za 70, 20 i 10 kg pacijenata. C nakon jedne oralne doze od 10 mg sildenafila procijenjena je na 24, 53 i 85 ng / ml za 70, 20 i 10 kg pacijenata. T je izračunat otprilike 1 sat i bio je gotovo neovisan o tjelesnoj težini.

05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti

Neklinički podaci ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih studija farmakološke sigurnosti, toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Kod mladunaca miševa liječenih sa 60 mg / kg sildenafila prije i nakon rođenja, smanjenje veličine mladunaca, smanjenje težine mladunaca 1. dana i smanjenje preživljavanja 4. dana s "izloženošću lijeku približno pedeset puta većom od očekivane izloženost dozi od 20 mg tri puta dnevno. Učinci u nekliničkim ispitivanjima opaženi su pri izloženostima za koje se smatra da su dovoljno veće od maksimalne izloženosti ljudima, što ukazuje na malu važnost za kliničku uporabu.

Nije bilo nuspojava, mogućih za kliničku uporabu, kod životinja na klinički relevantnim razinama izloženosti koje također nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima.