Aktivni sastojci: Dronedaron
MULTAQ 400 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Multaq? Čemu služi?
MULTAQ sadrži djelatnu tvar koja se zove dronedaron. Pripada skupini lijekova koji se zovu antiaritmici i pomažu u regulaciji otkucaja srca.
MULTAQ se koristi ako imate problema s otkucajima srca, poput otkucaja srca s nepravilnim ritmom (atrijalna fibrilacija), a tretman koji se naziva kardioverzija vratio vam je broj otkucaja srca u normalu.
MULTAQ sprječava ponavljanje problema nepravilnog rada srca. Vaš liječnik će razmotriti sve dostupne mogućnosti liječenja prije nego što prepiše MULTAQ.
Kontraindikacije Kada se Multaq ne smije koristiti
Nemojte uzimati MULTAQ:
- ako ste alergični na dronedaron ili neki drugi sastojak ovog lijeka
- ako imate problem s utjecajem na živce srca (srčani blok). Srce vam može kucati vrlo sporo ili ćete imati vrtoglavicu. Ako vam je za ovu vrstu problema ugrađen pacemaker, možete uzeti MULTAQ
- ako imate vrlo spor puls (manje od 50 otkucaja u minuti),
- i EKG (elektrokardiogram) pokazao je srčani problem koji se naziva "rastegnuti QTc interval" (ovaj interval je veći od 500 milisekundi)
- ako imate vrstu atrijske fibrilacije (AF) koja se naziva trajna atrijska fibrilacija. Kod trajne atrijske fibrilacije AF je prisutan već duže vrijeme (najmanje 6 mjeseci) i liječnik je odlučio ne vratiti srčani ritam u normalan atrijski ritam tretmanom koji se naziva kardioverzija
- ako imate ili ste imali problem koji sprječava vaše srce da pumpa krv po tijelu kako bi trebalo (stanje koje se naziva zatajenje srca). Možda ćete osjetiti oticanje u stopalima ili nogama, probleme s disanjem pri ležanju ili spavanju ili otežano disanje pri kretanju
- ako je postotak krvi koja pumpa srce svaki put kad se stegne prenizak (stanje koje se naziva disfunkcija lijeve klijetke)
- ako ste prethodno uzimali amiodaron (drugi antiaritmički lijek) i imali ste probleme s plućima ili jetrom
- ako uzimate lijekove za "infekciju (uključujući gljivične infekcije ili sidu)", za alergije, za probleme s otkucajima srca, za depresiju ili nakon transplantacije (pogledajte "Ostali lijekovi i MULTAQ" u nastavku. omogućit će vam da dobijete više pojedinosti o vrsti lijekova koje ne možete uzimati zajedno s lijekom MULTAQ)
- ako imate ozbiljan problem s jetrom
- ako imate ozbiljan problem s bubrezima
- ako uzimate dabigatran (pogledajte donji dio "Ostali lijekovi i MULTAQ").
Ako se nešto od gore navedenog odnosi na vas, nemojte uzimati MULTAQ.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Multaq
Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete MUTAQ ako:
- imate problem koji uzrokuje niske razine kalija ili magnezija u krvi. Ovaj se problem mora riješiti prije početka liječenja MULTAQ -om
- ima više od 75 godina
- imaju stanje u kojem se koronarne arterije koje opskrbljuju krv srcem stvrdnjavaju i smanjuju po širini (koronarna bolest).
Dok se liječite lijekom MULTAQ, obavijestite svog liječnika ako
- atrijalna fibrilacija postaje trajna dok uzimate MULTAQ. Morate prestati uzimati MULTAQ
- patite od oticanja stopala ili nogu, poteškoća s disanjem pri ležanju ili spavanju, otežanog disanja pri kretanju ili povećanja tjelesne težine (koji su znakovi i simptomi zatajenja srca)
- Odmah obavijestite svog liječnika ako razvijete bilo koji od ovih znakova i simptoma problema s jetrom: bol u trbuhu (trbuh) ili nelagodu, gubitak apetita, mučnina, povraćanje, žutilo kože ili bjeloočnica (žutica), tamna boja urina neobične boje , umor (osobito u vezi s drugim gore opisanim simptomima), svrbež
- imate nedostatak daha ili suhi kašalj. Recite svom liječniku koji će vam pregledati pluća.
Ako se nešto od gore navedenog odnosi na vas (ili ako niste sigurni), razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete MULTAQ.
Testovi srca, pluća i krvi
Vaš liječnik može provesti pretrage dok uzimate MULTAQ kako bi provjerio vaše zdravstveno stanje i kako lijek djeluje na vas.
- Liječnik može provjeriti električnu aktivnost srca pomoću EKG -a (elektrokardiogram).
- Prije nego počnete uzimati MULTAQ i tijekom terapije, vaš će liječnik odrediti krvne pretrage radi provjere funkcije jetre.
- Ako uzimate određene lijekove koji sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka, poput varfarina, liječnik će vam propisati krvni test pod nazivom INR kako bi provjerio djeluje li lijek dobro
- Liječnik može provesti i druge pretrage krvi. Rezultati jednog od krvnih pretraga radi provjere bubrežne funkcije (razine kreatinina u krvi) mogu se promijeniti nakon primjene MULTAQ -a. Vaš će liječnik to uzeti u obzir pri provjeri vaših krvnih pretraga i upotrijebit će još jedno mjerilo "normalne" razine kreatinina u krvi.
- Vaš liječnik bi mogao provesti kliničku procjenu vaših pluća.
U nekim slučajevima može biti potrebno prekinuti terapiju lijekom MULTAQ.
Recite bilo kojoj osobi koja provjerava krvne pretrage da uzima MULTAQ.
Djeca i adolescenti
MULTAQ se ne preporučuje djeci i adolescentima mlađim od 18 godina.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Multaq
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
Ovisno o vašem stanju, liječnik vam može preporučiti uporabu lijeka protiv stvaranja krvnih ugrušaka (antikoagulansa).
MULTAQ i neki drugi lijekovi mogu međusobno djelovati i uzrokovati ozbiljne nuspojave. Vaš liječnik može odlučiti promijeniti dozu bilo kojih drugih lijekova koje uzimate.
Ne smijete uzimati jedan od sljedećih lijekova zajedno s lijekom MULTAQ:
- drugi lijekovi koji se koriste za kontrolu nepravilnog ili ubrzanog rada srca, poput flekainamida, propafenona, kinidina, disopiramida, dofetilida, sotalola, amiodarona
- neki lijekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija, poput ketokonazola, vorikanozola, itrakonazola ili posakonazola
- neki lijekovi za depresiju koji se nazivaju triciklički antidepresivi
- neki lijekovi za smirenje koji se nazivaju fenotiazini
- bepridil za bolove u prsima uzrokovane bolestima srca
- telitromicin, eritromicin ili klaritromicin (antibiotici za infekcije)
- terfenadin (lijek protiv alergija)
- nefazodon (lijek za depresiju)
- cisaprid (lijek za regurgitaciju hrane ili kisele tekućine iz želuca u usta)
- ritonavir (lijek protiv SIDE)
- dabigatran (lijek za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka).
Morate obavijestiti svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova:
- drugi lijekovi koji se koriste za visoki krvni tlak, bolove u prsima uzrokovane srčanim bolestima ili drugim srčanim problemima, poput verapamila, diltiazema, nifedipina, metoprolola, propranolola ili digoksina
- neki lijekovi koji se koriste za snižavanje razine kolesterola u krvi (poput simvastatina, lovastatina, atorvastatina ili rosuvastatina)
- neki lijekovi protiv stvaranja krvnih ugrušaka, poput varfarina
- neki lijekovi za epilepsiju koji se nazivaju fenobarbital, karbamazepin ili fenitoin
- sirolimus, takrolimus, everolimus i ciklosporin (koriste se nakon transplantacije)
- Gospina trava (gospina trava) - biljni lijek za depresiju
- rifampicin - za tuberkulozu.
MULTAQ uz hranu i piće
Nemojte piti sok od grejpa dok uzimate MULTAQ. Ovo piće može povećati razinu dronedarona u krvi i vjerojatnost nuspojava.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, pitajte svog liječnika za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.
- MULTAQ se ne preporučuje ako ste trudni ili mislite da ste trudni.
- Nemojte uzimati MULTAQ ako ste žena koja može imati djecu i ne koristite učinkovitu kontracepciju.
- Prestanite uzimati tablete i odmah se posavjetujte sa svojim liječnikom ako zatrudnite dok uzimate MULTAQ.
- Ako ste majka koja doji bebu, preporučuje se da se prije uzimanja MULTAQ -a posavjetujete sa svojim liječnikom.
Upravljanje vozilima i strojevima
MULTAQ obično ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, vaša sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima može biti narušena neželjenim učincima poput umora (ako ih ima).
MULTAQ sadrži laktozu
Laktoza je vrsta šećera. Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke vrste šećera, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Doziranje i način upotrebe Kako koristiti Multaq: Doziranje
Liječenje MULTAQ -om bit će pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju srčanih bolesti.
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Ako trebate prijeći s amiodarona (drugog lijeka za nepravilan rad srca) na MULTAQ, liječnik će s tom promjenom postupati oprezno.
Koliko lijekova treba uzeti
Uobičajena doza je jedna tableta od 400 mg dva puta dnevno. Uzeti:
- jedna tableta za vrijeme doručka e
- jedna tableta za vrijeme večere.
Ako mislite da je učinak lijeka prejak ili preslab, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika.
Kako uzimati ovaj lijek
Tabletu progutajte cijelu s pićem vode tijekom obroka. Tableta se ne smije podijeliti u jednake doze.
Ako ste zaboravili uzeti MULTAQ
Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu. Sljedeću dozu uzmite u doba dana kada je obično uzimate.
Ako prestanete uzimati MULTAQ
Nemojte prestati uzimati ovaj lijek bez prethodnog pregleda od svog liječnika ili ljekarnika.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Multaqa
Odmah se obratite svom liječniku ili najbližoj hitnoj službi ili bolnici. Ponesite sa sobom pakiranje lijeka.
Nuspojave Koje su nuspojave lijeka Multaq
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Sljedeće nuspojave zabilježene su pri uporabi ovog lijeka: Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava - možda će vam trebati hitna medicinska pomoć
Vrlo često (javljaju se u više od 1 na 10 pacijenata)
- bolest uzrokovana time što srce ne pumpa krv po tijelu kako treba (kongestivno zatajenje srca). U kliničkim ispitivanjima ova je nuspojava uočena sa sličnom učestalošću u bolesnika liječenih MULTAQ -om i u neliječenih pacijenata. Znakovi poremećaja uključuju oticanje stopala ili nogu, otežano disanje pri ležanju ili spavanju, otežano disanje tijekom kretanja ili povećanje tjelesne težine.
Česte (javljaju se u do 1 na 10 pacijenata)
- Proljev, povraćanje ako je prekomjerno jer može dovesti do problema s bubrezima.
- Sporo kucanje srca.
Manje često (javljaju se u do 1 na 100 pacijenata)
- Upala pluća (uključujući ožiljke i zadebljanje pluća). Znakovi uključuju otežano disanje ili neproduktivan kašalj.
Rijetke (javljaju se u do 1 na 1.000 pacijenata)
- Problemi s jetrom, uključujući zatajenje jetre opasno po život. Znakovi uključuju bol ili nelagodu u trbuhu (područje trbuha), gubitak apetita, mučninu, povraćanje, žutilo kože ili bjeloočnica (žutica), nenormalno zatamnjenje urina, umor (osobito u vezi s drugim simptomima navedenim gore) , svrbež.
- Alergijske reakcije, uključujući oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla.
Ostale nuspojave uključuju:
Vrlo često (javljaju se u više od 1 na 10 pacijenata)
- promjene u rezultatima krvnog testa: razina kreatinina u krvi
- promjene na EKG -u (elektrokardiogram), prema Bazettu nazvane produljeni QTc.
Česte (javljaju se u do 1 na 10 pacijenata)
- probavni problemi poput proljeva, mučnine, povraćanja i bolova u trbuhu
- osjećaj umora
- kožni problemi poput osipa ili svrbeža
- promjene u rezultatima krvnih pretraga koje se koriste za provjeru funkcije jetre.
Manje često (javljaju se u do 1 na 100 pacijenata)
- drugi kožni problemi poput crvenila kože ili ekcema (crvenilo, svrbež, peckanje ili stvaranje mjehurića)
- koža osjetljivija na sunce
- promjena okusa.
Rijetke (javljaju se u do 1 na 1.000 pacijenata)
- gubitak okusa
- upala krvnih žila (vaskulitis uključujući leukocitoklastični vaskulitis).
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi.
Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja.
Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza "EXP". Datum isteka odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite vidljive znakove pogoršanja (vidjeti dio 6 "Opis izgleda MULTAQ i sadržaj pakiranja").
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Druge podatke
Što MULTAQ sadrži
- Aktivni sastojak je dronedaron. Svaka filmom obložena tableta sadrži 400 mg dronedarona (u obliku hidroklorida).
- Ostali sastojci sadržani u jezgri tablete su: hipromeloza (E464), kukuruzni škrob, krospovidon (E1202), poloksamer 407, laktoza monohidrat, bezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat (E572).
- Ostali sastojci koji se nalaze u omotu tablete su: hipromeloza (E464), makrogol 6000, titanijev dioksid (E171), karnauba vosak (E903).
Opis izgleda MULTAQ i sadržaj pakiranja
MULTAQ je bijela, ovalna, filmom obložena tableta (tableta) s utisnutim dvostrukim valom na jednoj strani i brojem "4142" na drugoj strani.
MULTAQ filmom obložene tablete isporučuju se u neprozirnim PVC i aluminijskim blister pakiranjima od 20, 50, 60 tableta te u pakiranjima od 100x1 tableta u neprozirnim PVC i aluminijskim perforiranim blisterima s pojedinačnom dozom.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
MULTAQ 400 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tableta sadrži 400 mg dronedarona (u obliku hidroklorida).
Pomoćne tvari s poznatim učincima:
Svaka tableta također sadrži 41,65 mg laktoze (u obliku monohidrata).
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta (tableta).
Bijele, duguljaste tablete s ugraviranim dvostrukim valom s jedne strane i brojem "4142" s druge strane.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
MULTAQ je indiciran za održavanje sinusnog ritma nakon uspješne kardioverzije u klinički stabilnih odraslih pacijenata s paroksizmalnom ili perzistentnom atrijalnom fibrilacijom (AF). S obzirom na njegov sigurnosni profil (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4), MULTAQ se smije propisati tek nakon procjene alternativnih mogućnosti liječenja.
MULTAQ se ne smije davati bolesnicima sa sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke ili bolesnicima s prethodnim ili trenutnim zatajenjem srca.
04.2 Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom MULTAQ smije se započeti i pratiti samo pod nadzorom liječnika specijalista (vidjeti dio 4.4).
Liječenje MULTAQ -om može se započeti ambulantno.
Liječenje antiaritmičkim lijekovima klase I ili III (poput flekainida, propafenona, kinidina, disopiramida, dofetilida, sotalola, amiodarona) treba prekinuti prije početka liječenja MULTAQ -om.
Postoje ograničene informacije o optimalnom vremenu za prelazak s amiodarona na MULTAQ. Mora se uzeti u obzir da amiodaron može imati dugotrajno djelovanje nakon prekida zbog dugog poluživota. Ako se planira prebacivanje, to bi trebalo biti učinjeno pod nadzorom liječnika specijalista (vidjeti dijelove 4.3 i 5.1).
Doziranje
U odraslih je preporučena doza 400 mg dva puta dnevno. Preporučuje se uzimanje
• jedna tableta za vrijeme doručka e
• jedna tableta za vrijeme večere
Sok od grejpa ne smije se uzimati istovremeno s MULTAQ -om (vidjeti dio 4.5).
Ako se propusti doza, pacijent bi trebao uzeti sljedeću dozu u uobičajeno doba dana i ne smije uzeti dvostruku dozu.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost MULTAQ -a u djece mlađe od 18 godina još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Umirovljenici
Učinkovitost i sigurnost lijeka bili su usporedivi u starijih pacijenata koji nisu patili od drugih kardiovaskularnih poremećaja i u mlađih pacijenata. Treba biti oprezan u bolesnika ≥ 75 godina kad su prisutni popratni bolesti (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1) Iako je izloženost plazmi kod starijih žena bila veća u farmakokinetičkom ispitivanju na zdravim ispitanicima, prilagodba doze se ne smatra potrebnom (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Hepatična insuficijencija
Zbog nedostatka podataka, MULTAQ je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).
Zatajenja bubrega
MULTAQ je kontraindiciran u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina (CrCl))
Način primjene
Oralna upotreba
Preporučuje se da se tableta proguta cijela s čašom vode tijekom obroka.Tablica se ne može podijeliti u jednake doze.
04.3 Kontraindikacije
• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
• Atrioventrikularni blok drugog ili trećeg stupnja, potpuni blok grane, distalni blok, disfunkcija sinusnog čvora, defekti atrijalne provodljivosti ili bolest sinusnog čvora (osim ako se lijek koristi u kombinaciji s elektrostimulatorom srca).
• Bradikardija otkucaja u minuti (bpm)
• Trajna atrijska fibrilacija (trajanje AF ≥ 6 mjeseci ili nije poznata) i pokušaji vraćanja sinusnog ritma koje liječnik više ne smatra izvodljivim
• Nestabilna hemodinamska stanja
• Prethodno ili trenutno zatajenje srca ili disfunkcija lijeve klijetke
• Toksičnost za jetru i pluća povezana s prethodnom upotrebom amiodarona
• Istodobna primjena snažnih inhibitora citokroma P 450 (CYP) 3A4, poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola, posakonazola, telitromicina, klaritromicina, nefazodona i ritonavira (vidjeti dio 4.5)
• Lijekovi koji mogu izazvati "torsades de pointes", poput fenotiazina, cisaprida, bepridila, tricikličkih antidepresiva, terfenadina i nekih oralnih makrolida (poput eritromicina), antiaritmičkih lijekova klase I i III (vidjeti dio 4.5)
• QTc interval (Bazettova formula) ≥ 500 milisekundi
• Teška insuficijencija jetre
• Teška bubrežna insuficijencija (CrCl
• Istodobna primjena dabigatrana
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Tijekom primjene dronedarona preporučuje se pomno praćenje kroz povremenu procjenu srčane, jetrene i plućne funkcije (vidi dolje). Ako se fibrilacija atrija ponovi, potrebno je razmotriti prekid dronedarona. Liječenje dronedaronom treba prekinuti ako se kod pacijenta razvije bilo koje stanje koje može dovesti do bilo koje od kontraindikacija navedenih u dijelu 4.3. Potrebno je pratiti istodobnu primjenu lijekova poput digoksina i antikoagulansa.
Pacijenti koji tijekom liječenja razviju trajnu fibrilaciju atrija
Kliničko ispitivanje u bolesnika s trajnom atrijskom fibrilacijom (trajanje atrijske fibrilacije najmanje 6 mjeseci) i s kardiovaskularnim čimbenicima rizika prekinuto je prerano zbog viška smrtnih slučajeva povezanih s kardiovaskularnim uzrocima, moždanim udarom i zatajenjem srca u pacijenata koji su primali MULTAQ (vidi odjeljak 5.1). Preporučuje se periodično obavljanje EKG -a, barem svakih 6 mjeseci. Ako se kod pacijenata liječenih MULTAQ -om razvije trajna fibrilacija atrija, liječenje MULTAQ -om treba prekinuti.
Pacijenti s prošlim ili trenutnim zatajenjem srca ili sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke.
MULTAQ je kontraindiciran u bolesnika s hemodinamski nestabilnim stanjima, s prethodnim ili trenutnim zatajenjem srca ili sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke (vidjeti dio 4.3).
Pacijente treba pažljivo pregledati radi otkrivanja simptoma kongestivnog zatajenja srca. Tijekom liječenja lijekom MULTAQ spontano su prijavljene nove epizode srčanog zatajenja ili pogoršanje. Pacijente treba savjetovati da se posavjetuju sa svojim liječnikom ako razviju ili dožive znakove ili simptome zatajenja srca, poput povećanja tjelesne težine, edema ovisnog o zatajenju srca ili povećane dispneje. Ako se razvije zatajenje srca, liječenje lijekom MULTAQ treba prekinuti.
Bolesnike je potrebno pratiti tijekom liječenja zbog razvoja sistoličke disfunkcije lijeve klijetke. Ako se javi sistolička disfunkcija lijeve klijetke, liječenje s MULTAQ -om treba prekinuti.
Bolesnici s koronarnom bolešću
Potreban je oprez u bolesnika s koronarnom bolešću.
Umirovljenici
Potreban je oprez u starijih pacijenata ≥ 75 godina s više istovremenih bolesti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Oštećenje jetre
Slučajevi hepatocelularne ozljede, uključujući akutno zatajenje jetre opasno po život, zabilježeni su u bolesnika liječenih MULTAQ-om nakon njegova stavljanja na tržište. Prije početka liječenja dronedaronom, nakon tjedan dana i nakon mjesec dana od početka liječenja, potrebno je provesti testove funkcije jetre zatim se ponavlja mjesečno šest mjeseci, u 9. i 12. mjesecu i nakon toga povremeno.
Ako su razine alanin aminotransferaze (ALT) jednake ili veće od 3 puta gornje granice normale (ULN), razine ALT treba ponovno izmjeriti u roku od 48 do 72 sata. Ako se potvrdi da je razina ALT 3 x GNK ili veća, liječenje dronedaronom treba prekinuti.
Odgovarajuće istraživanje i pažljivo promatranje pacijenata treba nastaviti sve dok se razina ALT -a ne normalizira.
Pacijenti bi trebali odmah prijaviti svom liječniku sve simptome potencijalnog oštećenja jetre (kao što je nova pojava jakih bolova u trbuhu, anoreksija, mučnina, povraćanje, groznica, malaksalost, umor, žutica, urin tamne boje ili svrbež).
Upravljanje "povećanjem kreatininemije"
Povećanje kreatinina u krvi (prosječno povećanje od 10 μmol / L) primijećeno je kod zdravih ispitanika i pacijenata nakon primjene 400 mg dronedarona dva puta dnevno. U većine pacijenata to povećanje dolazi ubrzo nakon početka terapije i dostiže plato nakon 7 dana. Preporučuje se mjerenje vrijednosti kreatinina u plazmi prije i 7 dana nakon početka terapije dronedaronom. Ako se uoči povećanje serumskog kreatinina, potrebno je ponovno izmjeriti kreatinin u serumu nakon daljnjih 7 dana.Ako se ne primijeti daljnje povećanje serumskog kreatinina, ovu vrijednost treba upotrijebiti kao novu početnu referentnu vrijednost, uzimajući u obzir da se to povećanje moglo očekivati nakon primjene dronedarona. Ako se kreatinin u serumu nastavi povećavati, potrebno je razmotriti daljnje ispitivanje i prekid liječenja.
Povećanje kreatinina u krvi ne mora nužno dovesti do prekida liječenja ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzina II (sartani).
Veći porast razine kreatinina nakon početka terapije dronedaronom zabilježen je nakon stavljanja lijeka na tržište. Neki slučajevi također bilježe porast dušika uree u krvi vjerojatno zbog hipoperfuzije koja je posljedica razvoja kongestivnog zatajenja srca (predstadija dušika uree u krvi). Bubrezi) . U takvim slučajevima dronedaron treba prekinuti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Preporučuje se povremeno praćenje bubrežne funkcije i po potrebi razmatranje daljnjih ispitivanja.
Neravnoteža elektrolita
Budući da antiaritmički lijekovi mogu biti neučinkoviti ili aritmogeni u bolesnika s hipokalijemijom, svaki nedostatak kalija ili magnezija treba ispraviti prije početka i tijekom liječenja dronedaronom.
Produženje QT segmenta
Farmakološka aktivnost dronedarona može izazvati umjereno produljenje QTc izračunato prema Bazettovoj formuli (oko 10 milisekundi) u vezi s produljenom repolarizacijom. Ove su varijacije povezane s terapijskim učinkom dronedarona i ne odražavaju njegovu toksičnost. Tijekom liječenja preporučuje se praćenje, uključujući EKG (elektrokardiogram). Liječenje dronedaronom treba prekinuti ako je QTc interval (Bazettova formula) ≥ 500 milisekundi (vidjeti dio 4.3).
Na temelju kliničkog iskustva, dronedaron je pokazao niski proaritmički učinak i smanjenje aritmijske smrti u studiji ATHENA (vidjeti dio 5.1).
Međutim, proaritmički učinci mogu se pojaviti u posebnim situacijama, kao što je istodobna primjena lijekova koji potiču aritmiju i / ili poremećaje elektrolita (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma
Slučajevi intersticijske plućne bolesti, uključujući upalu pluća i plućnu fibrozu, zabilježeni su u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Pojava dispneje ili neproduktivnog kašlja može biti povezana s plućnom toksičnošću, a bolesnike treba pažljivo klinički procijeniti. Potvrđuje se plućna toksičnost, liječenje treba prekinuti .
Interakcije (vidjeti dio 4.5)
Digoksin.
Primjena dronedarona kod pacijenata na terapiji digoksinom može dovesti do povećanja koncentracije digoksina u plazmi i time pogoršati simptome i znakove povezane s toksičnošću digoksina.
Preporučuje se kliničko, biološko i EKG praćenje, a doza digoksina prepolovi. Osim toga, može doći do sinergijskog učinka na broj otkucaja srca i atrioventrikularnu provodljivost.
Suadministracija beta blokatori ili blokatori kalcijevih kanala koji imaju depresivan učinak na sinusni čvor i atrioventrikularni čvor treba poduzeti s oprezom. Ove lijekove treba u početku davati u malim dozama, a o povećanju doze treba odlučiti tek nakon procjene EKG -a. Preporučuje se provesti EKG i prilagoditi dozu ako je potrebno u pacijenata koji već primaju blokatore kalcijevih kanala ili beta blokatore prije početka liječenja dronedaronom .
Antikoagulansi
Bolesnike treba primjereno liječiti antikoagulantnom terapijom kako je navedeno u kliničkim smjernicama za liječenje AF. Međunarodni normalizirani omjer (INR) potrebno je pomno pratiti nakon početka terapije dronedaronom u pacijenata koji uzimaju antagoniste vitamina K, kako je navedeno u tiskanim materijalima za ove proizvode.
Ne preporučuje se uporaba induktora snažan CYP 3A4 kao što su rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin ili gospina trava (gospina trava).
Inhibitori monoaminooksidaze (MAO) može smanjiti klirens aktivnog metabolita dronedarona pa ga treba koristiti s oprezom.
Statini mora se koristiti s oprezom. Treba razmotriti niže početne doze i doze održavanja za statine, a bolesnike treba pratiti zbog kliničkih znakova mišićne toksičnosti.
Pacijente treba savjetovati da izbjegavaju pića koja sadrže Sok od grejpa tijekom primjene dronedarona.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Dronedaron se uglavnom metabolizira pomoću CYP 3A4 (vidjeti dio 5.2). Stoga inhibitori i induktori CPY 3A4 mogu stupiti u interakciju s dronedaronom.
Dronedaron je umjereni inhibitor CYP 3A4, CYP 2D6 i snažan inhibitor Pglikoproteina (P-gp). Stoga dronedaron može stupiti u interakciju s lijekovima koji su supstrati Pgp, CYP 3A4 ili CYP 2D6. Također je prikazan dronedaron i / ili njegovi metaboliti in vitro za inhibiranje transportnih proteina koji pripadaju obiteljima transportera organskih aniona (OAT), transportnih polipeptida organskih aniona (OATP) i transportera organskih kationa (OCT).
Dronedaron nema značajan potencijalni učinak na inhibiciju supstrata CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 i CYP 2B6.
Također se može očekivati moguća farmakodinamička interakcija s beta-blokatorima, blokatorima kalcijevih kanala i digitalisom.
Lijekovi koji mogu izazvati "torsades de pointes"
Lijekovi koji mogu izazvati "torsades de pointes", poput fenotiazina, cisaprida, bepridila, tricikličkih antidepresiva, nekih oralnih makrolida (poput eritromicina), terfenadina i antiaritmičkih lijekova klase I ili III (kontrastinirani) zbog potencijalnog rizika od razvoja proaritmije (vidi odlomak 4.3). Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni beta-blokatora ili digitalisa.
Učinak drugih lijekova na MULTAQ
Jaki inhibitori CYP 3A4
Ponovljene dnevne doze od 200 mg ketokonazola dovele su do 17 puta veće izloženosti dronedaronu. Stoga je istodobna primjena ketokonazola i drugih snažnih inhibitora CYP 3A4, poput itrakonazola, vorikonazola, posakonazola, ritonavira, telitromicina, klaritromicina ili nefazodona, kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Umjereni / slabi inhibitori CYP 3A4
• Eritromicin
Eritromicin, oralni makrolid, može izazvati torsades de pointes i kao takav je kontraindiciran (vidjeti dio 4.3). Ponovljene doze eritromicina (500 mg tri puta dnevno tijekom 10 dana) dovele su do povećane izloženosti dronedaronu u stanju ravnoteže za 3,8 puta .
• Antagonisti kalcija
Blokatori kalcijevih kanala, diltiazem i verapamil, umjereni su supstrati i / ili inhibitori CYP 3A4. Nadalje, s obzirom na njihovo bradikardirajuće djelovanje, verapamil i diltiazem mogu stupiti u interakciju s dronedaronom s farmakodinamičkog gledišta.
Ponovljene doze diltiazema (240 mg dva puta dnevno), verapamila (240 mg jednom dnevno) i nifedipina (20 mg dva puta dnevno) rezultirale su povećanjem izloženosti dronedaronu za 1,7 - 1,4 odnosno 1,2 puta. Dronedaron (400 mg dva puta dnevno) također rezultiralo je povećanom izloženošću blokatorima kalcijevih kanala (verapamil 1,4 puta i nisldipin 1,5 puta) .U kliničkim ispitivanjima 13% pacijenata primalo je blokatore kalcijevih kanala u kombinaciji s dronedaronom Nije bilo povećanog rizika od hipotenzije, bradikardije i zatajenja srca.
Općenito, zbog farmakokinetičkih interakcija i mogućih farmakodinamičkih interakcija, blokatori kalcijevih kanala koji ublažavaju sinusni čvor i atrioventrikularni čvor, poput verapamila i diltiazema, trebaju se koristiti s oprezom u kombinaciji s dronedaronom. Ovi lijekovi trebaju se u početku davati u niskim dozama, a povećanje doze treba izvršiti tek nakon procjene EKG -a. Preporučuje se napraviti EKG i prilagoditi dozu blokatora kalcijevih kanala ako je potrebno u pacijenata koji su već na liječenju kalcijem. Antagonisti prije početka terapije dronedaronom (vidjeti dio 4.4).
• Drugi slabi / umjereni inhibitori CYP 3A4
Drugi umjereni inhibitori CYP3A4 također će vjerojatno povećati izloženost dronedaronu.
Induktori CYP 3A4
Rifampicin (600 mg jednom dnevno) smanjuje izloženost dronedaronu za 80% bez značajne promjene izloženosti njegovom aktivnom metabolitu. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena rifampicina i drugih snažnih induktora CYP 3A4, poput fenobarbitala, karbamazepina, fenitoina ili gospine trave jer smanjuju izloženost dronedaronu.
MAO inhibitori
U studiju in vitro MAO su pridonijeli metabolizmu aktivnog metabolita dronedarona.
Klinička važnost ovog opažanja nije poznata (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Učinak MULTAQ -a na druge lijekove
Interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju pomoću CYP 3A4
• Statini
Dronedaron može povećati izloženost statinima koji su supstrati CYP 3A4 i / ili P-gp.
Dronedaron (400 mg dva puta dnevno) povećava izloženost simvastatinu i simvastatinskoj kiselini 4 puta odnosno 2 puta. Očekuje se i da će dronedaron povećati izloženost lovastatinu u istom rasponu kao i simvastatinska kiselina. Opažena je slaba interakcija između dronedarona i atorvastatina (što je rezultiralo povećanjem prosječne izloženosti atorvastatinu za 1,7 puta). Opažena je slaba interakcija između dronedarona i statina koje prenosi OATP, poput rovustatina (što je rezultiralo prosječnim porastom izloženosti rovustatinu 1,4 puta).
Kliničke studije nisu otkrile zabrinutost za sigurnost kada se dronedaron primjenjivao u kombinaciji sa statinima koji se metaboliziraju pomoću CYP 3A4. Međutim, spontano su prijavljeni slučajevi rabdomiolize kada se dronedaron primjenjivao u kombinaciji sa statinom (osobito simvastatinom), pa je istodobnu istodobnu primjenu statina potrebno poduzeti s oprezom.
Treba razmotriti niže početne doze i doze održavanja u skladu s SmPC -om pojedinih statina, a bolesnike treba pratiti zbog kliničkih znakova mišićne toksičnosti (vidjeti dio 4.4).
• Antagonisti kalcija
Međudjelovanje dronedarona s blokatorima kalcijevih kanala opisano je gore (vidjeti dio 4.4).
• Imunosupresivi
Dronedaron može povećati koncentraciju imunosupresiva u plazmi (takrolimus, sirolimus, everolimus i ciklosporin). Pri istodobnoj primjeni s dronedaronom preporučuje se praćenje koncentracija u plazmi i odgovarajuća prilagodba doze.
• Oralni kontraceptivi
U zdravih ispitanika koji su primali dronedaron (800 mg dva puta dnevno) u kombinaciji s oralnim kontraceptivima nije primijećeno smanjenje razine etinilestradiola i levonorgestrela.
Interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju pomoću CYP 2D6: beta blokatori, antidepresivi
• Beta blokatori
Sotalol treba prekinuti prije početka terapije MULTAQ -om (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Izloženost beta-blokatorima koji se metaboliziraju pomoću CYP 2D6 može se povećati dronedaronom. Nadalje, beta-blokatori mogu djelovati s dronedaronom s farmakodinamičkog gledišta. Dronedaron, davan u dozi od 800 mg dnevno, povećava izloženost. 1.6- preklopiti metoprolol i 1,3 puta propranolol (tj. mnogo manje od 6-godišnje razlike uočene između slabih metabolizatora i ekstenzivnih metabolizatora CYP 2D6). Epizode bradikardije češće su se opažale u kliničkim ispitivanjima kada se dronedaron davao u kombinaciji s beta-blokatorima.
Zbog farmakokinetičkih interakcija i mogućih farmakodinamičkih interakcija, beta-blokatore treba koristiti s oprezom kada se primjenjuju u kombinaciji s dronedaronom. Ove lijekove treba u početku davati u niskim dozama, a povećanje doze treba izvršiti tek nakon procjene EKG -a. Preporučuje se napraviti EKG i prilagoditi dozu beta blokatora, ako je potrebno, u pacijenata koji su već na beta terapiji. Blokatori prije početak terapije dronedaronom (vidjeti dio 4.4).
• Antidepresivi
Budući da je dronedaron slab inhibitor CYP 2D6 kod ljudi, pretpostavlja se da je interakcija s antidepresivima koji se metaboliziraju pomoću CYP 2D6 ograničena.
Interakcije supstrata P-gp
• Digoksin
Dronedaron (400 mg dva puta dnevno) povećava izloženost digoksinu za 2,5 puta inhibiranjem transportne funkcije P-gp. Osim toga, digitalis može djelovati s dronedaronom s farmakodinamičkog gledišta. Može se ustanoviti. Sinergistički učinak na broj otkucaja srca i atrioventrikularnu provodljivost . U kliničkim studijama primijećena je povećana razina digitalisa i / ili gastrointestinalnih smetnji pokazatelji toksičnosti digitalisa kada se dronedaron davao u kombinaciji s digitalisom.
Preporučuje se smanjenje doze digoksina za približno 50%, pomno praćenje razine digoksina u serumu te kliničko i EKG praćenje.
• Dabigatran
Kada se dabigatran eteksilat 150 mg jednom dnevno istodobno primjenjivao s dronedaronom 400 mg dva puta dnevno, AUC 0-24 i Cmax dabigatrana povećale su se za 100% odnosno 70%. Nema dostupnih kliničkih podataka o istodobnoj primjeni ovih lijekova u bolesnika s fibrilacijom atrija Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Interakcije s varfarinom i losartanom (supstrati CYP 2C9)
• Varfarin i drugi antagonisti vitamina K
Dronedaron (600 mg dva puta dnevno) povećava izloženost S-varfarinu za 1,2 puta bez promjena u R-varfarinu i samo sa povećanjem Međunarodnog normaliziranog omjera (INR) za samo 1,07 puta.
Međutim, zabilježen je klinički značajan porast INR -a (≥ 5), obično unutar 1 tjedna od početka terapije dronedaronom, u pacijenata koji su uzimali oralne antikoagulanse. Stoga je INR potrebno pažljivo pratiti nakon početka terapije dronedaronom u pacijenata liječenih antagonistima vitamina K u skladu s odobrenom literaturom.
• Losartan i drugi AIIRA (antagonisti receptora angiotenzina-II)
Nisu uočene interakcije između dronedarona i losartana, niti se očekuju interakcije između dronedarona i drugih AIIRA -a.
Interakcije s teofilinom (supstrat CYP 1A2)
Dronedaron koji se daje u dozi od 400 mg dva puta dnevno ne povećava izloženost teofilinu u stanju dinamičke ravnoteže.
Interakcije s metforminom (podstanje OCT1 i OCT2)
Nije primijećena interakcija između dronedarona i metformina, supstrata OCT1 i OCT2.
Interakcije s omeprazolom (supstratom citokroma CYP 2C19)
Dronedaron ne utječe na farmakokinetiku omeprazola, supstrata citokroma CYP 2C19.
Interakcije s klopidogrelom
Dronedaron ne utječe na farmakokinetiku klopidogrela i njegovog aktivnog metabolita.
Druge podatke
Pantoprazol (40 mg jednom dnevno), lijek koji povećava pH želuca bez ikakvog utjecaja na CYP, nema značajnu interakciju s farmakokinetikom dronedarona.
Sok od grejpa (inhibitor CYP 3A4)
Ponovljene doze od 300 ml soka od grejpa tri puta dnevno povećale su izloženost dronedaronu 3 puta. Stoga se pacijentima treba savjetovati da izbjegavaju napitke od soka grejpa pri primjeni dronedarona (vidjeti dio 4.4).
04.6 Trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnoj dobi i trudnoća
Podaci o uporabi dronedarona u trudnica ne postoje ili je njihov broj ograničen.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
MULTAQ se ne preporučuje tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste mjere kontracepcije.
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuju li se dronedaron i njegovi metaboliti u mlijeko. Dostupni farmakodinamički / toksikološki podaci u životinja pokazali su izlučivanje dronedarona i njegovih metabolita u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad / dojenčad.
Mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili će se prekinuti / suzdržati od terapije MULTAQ uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
Plodnost
Studije na životinjama nisu pokazale nikakva oštećenja plodnosti koja se mogu pripisati dronedaronu.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Multaq nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Međutim, sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima može biti narušena nuspojavama poput umora.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Procjena intrinzičnih čimbenika, kao što su spol ili dob, na učestalost bilo kakvih nuspojava koje su se pojavile tijekom liječenja pokazala je interakciju sa spolom (pacijentice) zbog učestalosti bilo kakvih nuspojava i ozbiljnih nuspojava.
U kliničkim ispitivanjima rani prekid liječenja zbog nuspojava dogodio se u 11,8% bolesnika liječenih dronedaronom i 7,7% u skupini koja je primala placebo. Najčešći razlozi za prekid terapije MULTAQ-om bili su gastrointestinalni poremećaji (3,2% pacijenata liječenih dronedaronom u odnosu na 1,8% pacijenata koji su primali placebo).
Najčešće opažene nuspojave u 5 studija provedenih s dronedaronom u dozi od 400 mg dva puta dnevno bile su: proljev, mučnina i povraćanje, umor i astenija.
Tablica nuspojava
Sigurnosni profil dronedarona u dozi od 400 mg dva puta dnevno primijenjenom u pacijenata s atrijskom fibrilacijom (AF) ili atrijalnim treperenjem (FLA) temelji se na 5 placebom kontroliranih studija u kojima je randomizirano ukupno 6 285 pacijenata (3 282 liječenih pacijenata s dronedaronom 400 mg dva puta dnevno i 2.875 pacijenata liječenih placebom). Prosječna izloženost u studijama bila je 13 mjeseci. U studiji ATHENA maksimalno praćenje bilo je 30 mjeseci. Neke su nuspojave identificirane tijekom postmarketinškog nadzora.
Nuspojave su klasificirane prema sustavima i organima.
Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥1 / 10); česte (≥1 / 100,
Tablica 1: Nuspojave
* (≥ 10%) 5 dana nakon početka terapije (vidjeti dio 4.4)
** (> 450 ms. Muški> 470 ms. Ženski) (vidi odjeljak 4.4)
Opis odabranih nuspojava
U 5 placebom kontroliranih studija otkriveno je kongestivno zatajenje srca u skupini s dronedaronom s usporedivom učestalošću u skupini koja je primala placebo (vrlo često, 11,2% naspram 10,9%). Ovaj postotak treba uzeti u obzir u kontekstu temeljne visoke učestalosti kongestivnog zatajenja srca u pacijenata s atrijskom fibrilacijom. Slučajevi kongestivnog zatajenja srca zabilježeni su i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet (učestalost nije poznata) (vidjeti dio 4.4).
U 5 placebom kontroliranih studija, plućni događaji dogodili su se u 0,6% bolesnika u skupini dronedarona u odnosu na 0,8% pacijenata na placebu. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća, uključujući upalu pluća i plućnu fibrozu (učestalost nije poznata). Određeni broj pacijenata prethodno je bio izložen amiodaronu (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvješćivanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je. Omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja. "Prilog V..
04.9 Predoziranje
Nije poznato mogu li se dronedaron i / ili njegovi metaboliti ukloniti dijalizom (hemodijalizom, peritonealnom dijalizom ili hemofiltracijom).
Ne postoji specifičan protuotrov. U slučaju predoziranja preporučuje se simptomatska potporna terapija usmjerena na ublažavanje simptoma.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: srčana terapija, klasa III antiaritmička.
ATC oznaka: C01BD07.
Mehanizam djelovanja
U životinja, dronedaron sprječava fibrilaciju atrija ili obnavlja normalni sinusni ritam ovisno o korištenom modelu. Dronedaron također sprječava tahikardiju i ventrikularnu fibrilaciju u nekoliko životinjskih modela. Ti učinci najvjerojatnije proizlaze iz njegovih elektrofizioloških svojstava koja pripadaju sva četiri. Vaughan-Williams klase Dronedaron je višekanalni blokator koji inhibira struje kalija (uključujući IK (Ach), IKur, IKr, IKs) čime se produljuje srčani akcijski potencijal i vatrostalna razdoblja (klasa III). Također inhibira struje natrija (klasa Ib) i kalcija (klasa IV). Dronedaron antagonizira adrenergičku aktivnost (klasa II) na nekonkurentni način.
Farmakodinamička svojstva
U životinjskim modelima, dronedaron smanjuje broj otkucaja srca. Produžava duljinu Wenckebachovog ciklusa i intervala AH, -PQ i -QT bez stvaranja izrazitog učinka ili uzrokovanja blagog povećanja QTc -intervala i bez mijenjanja intervala HV i -QRS. Dronedaron povećava efektivna refraktorna razdoblja (PRE) atrija, atrioventrikularnog čvora, a ventrikularni PRE je malo produžen s minimalnim stupnjem inverzne ovisnosti.
Dronedaron smanjuje krvni tlak i kontraktilnost miokarda (dP / dTmax) bez promjene frakcije izbacivanja lijeve klijetke i smanjuje potrošnju miokarda kisikom.
Dronedaron ima vazodilatacijska svojstva u koronarnim arterijama (u vezi s aktivacijom puta dušikovog oksida) i u perifernim arterijama.
Dronedaron pokazuje neizravne antiadrenergičke učinke i djelomični antagonizam prema adrenergičkoj stimulaciji. Smanjuje odgovor pritiska alfa-adrenergičkih receptora na adrenalin i reakcije beta1 i beta2 receptora na izoproterenol.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Smanjenje rizika od hospitalizacije povezane s AF-om
Učinkovitost dronedarona u smanjenju rizika od hospitalizacije povezane s AF-om dokazana je u pacijenata s AF-om ili s AF-om u anamnezi i s dodatnim čimbenicima rizika u studiji ATHENA, multicentričnoj, multinacionalnoj, dvostruko slijepoj, randomiziranoj, kontroliranoj studiji s placebom .
Pacijenti su morali imati najmanje jedan faktor rizika (uključujući dob, hipertenziju, dijabetes, prethodni cerebrovaskularni događaj, promjer lijevog atrija ≥ 50 mm ili LVEF
Četiri tisuće šest stotina dvadeset osam pacijenata (4.628) randomizirano je i liječeno do 30 mjeseci (prosječno praćenje: 22 mjeseca) ili dronedaronom, 400 mg dva puta dnevno (2.301 pacijent) ili placebom (2.327 pacijenata). , kao i primanje konvencionalne terapije koja je uključivala beta-blokatore (71%), ACE inhibitore ili AIIRA (69%), digitalis (14%), blokatore kalcijevih kanala (14%), statine (39%), oralne antikoagulante (60 %), kronična antitrombocitna terapija (6%) i / ili diuretici (54%).
Primarna krajnja točka studije bilo je vrijeme do prve hospitalizacije zbog kardiovaskularnih razloga ili smrti iz bilo kojeg uzroka.
Pacijenti su bili u dobi od 23 do 97 godina, a 42% je bilo starije od 75 godina. Četrdeset sedam posto (47%) pacijenata bile su žene, a većina su bili bijelci (89%).
Većina pacijenata imala je hipertenziju (86%) i strukturnu bolest srca (60%) (uključujući koronarnu bolest srca: 30%; kongestivno zatajenje srca (CHF): 30%; LVEF
Dvadeset pet posto (25%) pacijenata imalo je atrijalnu fibrilaciju na početku.
Dronedaron je smanjio učestalost kardiovaskularne hospitalizacije ili smrti iz bilo kojeg uzroka za 24,2% u usporedbi s placebom (str.
Smanjenje kardiovaskularne hospitalizacije ili smrti iz bilo kojeg uzroka bilo je usporedivo u svim podskupinama, bez obzira na početne karakteristike ili primijenjeni lijek (ACE inhibitori ili AIIRA; beta blokatori, digitalis, statini, blokatori kalcijevih kanala, diuretici).
Održavanje sinusnog ritma
U studijama EURIDIS i ADONIS, ukupno je 1.237 pacijenata s prethodnom epizodom AF ili FLA randomizirano u ambulantnim uvjetima i liječeno ili dronedaronom 400 mg dva puta dnevno (n = 828) ili placebom (n = 409) uz konvencionalne terapije (uključujući oralne antikoagulanse, beta blokatore, ACE inhibitore ili AIIRA, antiagregacijske lijekove koji se koriste u kroničnim, diuretike, statine, digitalis i blokatore kalcijevih kanala). Pacijenti koji su imali barem jednu epizodu AF / FLA dokumentiranu EKG -om tijekom posljednja 3 mjeseca i koji su bili u sinusnom ritmu najmanje jedan "sat praćeni su 12 mjeseci. Pacijenti na amiodaronu morali su na EKG otprilike 4 sata nakon prva primjena lijeka radi provjere njegove dobre podnošljivosti Ostali antiaritmički lijekovi morali su biti suspendirani na najmanje 5 poluživota u plazmi prije prve primjene lijeka.
Dob pacijenata bila je u rasponu od 20 do 88 godina, pretežno bijelci (97%), muškarci (69%). Najčešće promatrani komorbiditeti bili su: hipertenzija (56,8%) i strukturna bolest srca (41,5%) uključujući koronarno srce bolesti (21,8%).
Objedinjeni podaci iz studija EURIDIS i ADONIS, kao i oni iz pojedinačnih studija pokazali su da dronedaron dosljedno odgađa prvi relaps AF / FLA (primarna krajnja točka).
Dronedaron je smanjio rizik od prvog recidiva AF / FLA tijekom 12-mjesečnog ispitivanja za 25% (p = 0,00007) u usporedbi s placebom. Srednje vrijeme od randomizacije do prvog relapsa AF / FLA u skupini s dronedaronom bilo je 116 dana, što je 2,2 puta duže od onog u skupini koja je primala placebo (53 dana).
Studija DIONYSOS uspoređivala je učinkovitost i sigurnost dronedarona (400 mg dva puta dnevno) s amiodaronom (600 mg dnevno 28 dana, a zatim 200 mg dnevno) tijekom razdoblja od 6 mjeseci. Ukupno 504 bolesnika s dokumentiranom AF, 249 liječenih dronedaronom i 255 liječenih amiodaronom.Pacijenti su bili stari između 28 i 90 godina, 49% je bilo starije od 65 godina. Učestalost primarne krajnje točke učinkovitosti, definirane kao prvi recidiv AF -a ili prerano prekidanje lijeka zbog intolerancije ili nedostatka učinkovitosti nakon 12 mjeseci, bila je 75% u skupini koja je uzimala dronedaron i 59% u skupini koja je uzimala dronedaron. Liječeno amiodaronom (opasnost omjer = 1,59, log-rank p-vrijednost
Povraci AF -a (uključujući odsutnost kardioverzije) bili su češći u skupini koja je uzimala dronedaron, dok je prerani prekid ispitivanja lijeka zbog netolerancije bio češći u skupini koja je primala amiodaron. Incidencija glavne sigurnosne krajnje točke definirana kao pojava specifične štitnjače, jetrene , plućni, neurološki, kožni, okularni ili gastrointestinalni događaji ili prerani prekid ispitivanja lijeka nakon bilo kojeg nuspojave, smanjen je za 20% u skupini koja je dobivala dronedaron u usporedbi sa skupinom liječenom amiodaronom (p = 0,129). To smanjenje uglavnom je posljedica početka manjeg broja štitnjače i neuroloških događaja, tendencije za manje poremećaja kože i oka te manjeg preuranjenog prekida lijeka za ispitivanje nuspojava u usporedbi sa skupinom liječenom amiodaronom.
Više gastrointestinalnih nuspojava, uglavnom proljev, opaženo je u skupini koja je dobivala dronedaron (12,9% u odnosu na 5,1%).
Pacijenti sa simptomima zatajenja srca u mirovanju ili s minimalnim naprezanjem unutar mjesec dana prije hospitalizacije ili pacijenata koji su hospitalizirani zbog zatajenja srca tijekom mjeseca prethodni.
ANDROMEDA studija provedena je na 627 pacijenata s disfunkcijom lijeve klijetke, hospitaliziranim s novim ili pogoršanim zatajenjem srca i koji su imali barem jednu epizodu dispneje s minimalnim naporom ili u mirovanju (NYHA klasa III ili IV) ili paroksizmalnu noćnu dispneju do mjesec dana prije na prijem. Bolesnici su bili u dobi od 27 do 96 godina, 68% je bilo starijih od 65 godina. Studija je prerano prekinuta zbog neravnoteže u broju smrtnih slučajeva zabilježenih u skupini koja je dobivala dronedaron [n = 25 naspram 12 (placebo), p = 0,027] (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Pacijenti s trajnom atrijalnom fibrilacijom:
Studija PALLAS bila je randomizirana, placebom kontrolirana studija, koja je procjenjivala kliničku korist dronedarona 400 mg dva puta dnevno kao dodatak standardnoj terapiji u bolesnika s trajnom atrijskom fibrilacijom i dodatnim čimbenicima rizika (bolesnici sa kongestivnim zatajenjem srca? 69%, koronarna bolest srca) ? 41%, prethodni moždani udar ili TIA? 27%, LVEF ≤ 40%? 20.7%i bolesnici ≥ 75 godina s hipertenzijom i dijabetesom? 18%). Studija je prerano prekinuta nakon randomizacije 3.149 pacijenata (placebo = 1.577; dronedaron = 1.572) zbog značajnog povećanja zatajenja srca (placebo = 33; dronedaron = 80; HR = 2.49 (1.66-3, 74)]; moždanog udara) [placebo = 8; dronedaron = 17; HR = 2,14 (0,92-4,96)] i kardiovaskularne smrti [placebo = 6; dronedaron = 15; HR = 2, 53 (0,98-6,53)] (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4) .
05.2 Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Nakon oralne primjene, u uhranjenom stanju, dronedaron se dobro apsorbira (najmanje 70%). Međutim, apsolutna bioraspoloživost dronedarona (primijenjenog s hranom) iznosi 15% zbog metabolizma prvog prolaska lijeka. Istodobni unos hrane povećava bioraspoloživost dronedarona otprilike 2-4 puta. Najviše koncentracije dronedarona u plazmi i glavnog aktivnog metabolita u cirkulaciji (metabolit N-debutil) postižu se unutar 3-6 sati nakon oralne primjene. Ravnotežno stanje postiže se unutar 4 do 4 sata. 8 dana liječenja nakon ponovljenih doza od 400 mg dva puta dnevno, a prosječni omjer akumulacije dronedarona kreće se od 2,6 do 4,5. Srednja Cmax dronedarona u stanju dinamičke ravnoteže je 84-147 ng / ml, a izloženost glavnom metabolitu N-debutilu je slično onom u matičnom spoju. I farmakokinetika dronedarona i njegova metabolita N-debutila umjereno odstupaju od proporcionalnosti doze: dvostruko povećanje doze rezultira približno 2,5-3,0 puta povećanjem Cmax i "AUC".
Distribucija
In vitro, vezanje dronedarona za proteine plazme i njegovog metabolita N-debutila je 99,7% odnosno 98,5% i nije zasićeno. Oba spoja vežu se prvenstveno za albumin. Stacionarni volumen distribucije (Vss) kreće se od 1.200 do 1.400 L nakon intravenske (iv) primjene.
Biotransformacija
Dronedaron se opsežno metabolizira, uglavnom putem CYP 3A4 (vidjeti dio 4.5). Najvažniji metabolički put uključuje proces N-debutilacije kako bi se formirao glavni cirkulirajući aktivni metabolit, nakon čega slijedi oksidacija, oksidativna deaminacija kako bi nastao neaktivni metabolit propanske kiseline, nakon čega slijedi oksidacija i izravna oksidacija. MAO djelomično doprinose metabolizmu aktivnog metabolita dronedarona (vidjeti dio 4.5).
N-debutil metabolit pokazuje farmakodinamičko djelovanje koje je 3-10 puta manje moćno od dronedarona.Ovaj metabolit pridonosi farmakološkoj aktivnosti dronedarona u ljudi.
Uklanjanje
Nakon oralne primjene, približno 6% radioaktivno obilježene doze izlučuje se urinom uglavnom u obliku metabolita (spojevi se ne izlučuju u nepromijenjenom obliku u urinu), a 84% u stolici uglavnom u obliku metabolita. Plazma klirens dronedarona varira od 130 do 150 L / h nakon intravenske primjene.Terminalno poluvrijeme eliminacije dronedarona je približno 25-30 sati, a njegovog metabolita N-debutila oko 20-25 sati. U bolesnika se dronedaron i njegov metabolit potpuno uklanjaju iz plazme unutar 2 tjedna nakon prestanka terapije u dozi od 400 mg dva puta dnevno.
Posebne populacije
Farmakokinetika dronedarona u pacijenata s AF usporediva je s onom koja se opaža kod zdravih ispitanika. Spol, dob i tjelesna težina čimbenici su koji utječu na farmakokinetiku dronedarona.
Svaki od ovih čimbenika ima ograničen "utjecaj na dronedaron.
Seks
U žena, izloženost dronedaronu i njegovom metabolitu N-debutilu u prosjeku je 1,3-1,9 puta veća nego u muškaraca.
Umirovljenici
Ukupan broj ispitanika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima dronedarona sastojao se od 73% pacijenata u dobi od 65 godina (i više) i 34% ispitanika u dobi od 75 godina (i više). Izloženost dronedaronu bila je 23% veća u bolesnika u dobi od 65 godina (i starijih) u usporedbi s bolesnicima mlađim od 65 godina.
Hepatična insuficijencija
U ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre, izloženost slobodnoj frakciji dronedarona povećana je 2 puta; izloženost aktivnog metabolita smanjena je za 47% (vidjeti dio 4.2).
Učinak teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku dronedarona nije procijenjen (vidjeti dio 4.3).
Zatajenja bubrega
Učinak bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku dronedarona nije procijenjen u posebnoj studiji. Ne očekuje se da će bubrežno oštećenje promijeniti farmakokinetiku dronedarona jer se nepromijenjeni spojevi ne izlučuju urinom, a samo se približno 6% doze izlučuje urinom u obliku metabolita (vidjeti dio 4.2).
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Na temelju in vivo testa mikronukleusa miša i četiri testa in vitro, dronedaron nije pokazao genotoksične učinke.
U dvogodišnjim studijama karcinogenosti, najveća doza dronedarona primijenjena oralno tijekom 24 mjeseca bila je 70 mg / kg / dan kod štakora i 300 mg / kg / dan kod štakora.
Povećana incidencija tumora mliječnih žlijezda u ženki miševa, histiocitnog sarkoma u miševa i hemangioma mezenteričnih limfnih čvorova kod štakora opažena je samo pri najvećim testiranim dozama (što odgovara 5-10 puta većoj izloženosti u usporedbi s terapijskom dozom kod ljudi ).
Hemangiomi nisu prekancerozne promjene i ne evoluiraju u maligne hemangiosarkome niti kod životinja niti kod ljudi. Nijedno od ovih opažanja nije smatrano relevantnim za ljude.
U studijama kronične toksičnosti opažena je reverzibilna i blaga fosfolipidoza (nakupljanje pjenušavih makrofaga) u mezenterijskim limfnim čvorovima, uglavnom kod štakora. Ovaj se učinak smatra specifičnim za vrstu i nije relevantan za ljude.
Dronedaron je uzrokovao izrazite učinke na embrio-fetalni razvoj štakora nakon primjene visokih doza, poput povećanog gubitka nakon implantacije, smanjene težine fetusa i posteljice te vanjskih, visceralnih i koštanih malformacija.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra tableta:
hipromeloza (E464),
kukuruzni škrob,
krospovidon (E1202),
poloksamer 407,
laktoza monohidrat,
bezvodni koloidni silicijev dioksid,
magnezijev stearat (E572).
Oblaganje tableta:
hipromeloza (E464),
makrogol 6000,
titanov dioksid (E171),
karnauba vosak (E903).
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
• neprozirni PVC / aluminijski blisteri u pakiranjima koja sadrže 20, 50, 60 filmom obloženih tableta
• neprozirni PVC / aluminijski blister, perforiran za jedinicu doze, u pakiranjima koja sadrže 100x1 filmom obložene tablete
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Neiskorišteni lijek i otpad dobiven iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
sanofi-aventis grupa
54, rue La Boétie
F-75008 Pariz
Francuska
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/09/591/001 - Kutija s 20 filmom obloženih tableta
039589015
EU/1/09/591/002 - Kutija s 50 filmom obloženih tableta
039589027
EU/1/09/591/003 - Kutija sa 60 filmom obloženih tableta
039589039
EU/1/09/591/004 - Kutija filmom obloženih tableta 100x1
039589041
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 26. studenog 2009. godine
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
MIŠLJENJE 21.3.2017