Indirektni kolinomimetički lijekovi

Vidi također: izravni kolinomimetički lijekovi

Neizravni kolinimimetički lijekovi imaju drugačiji mehanizam djelovanja, koji uključuje reverzibilan (terapeutski učinak) ili ireverzibilan (toksični učinak) blok enzima odgovornog za razgradnju acetilkolina, kako bi se povećala njegova koncentracija na sinaptičkoj razini; stoga mogu ih definirati kao agoniste kolinergičkih receptora.

Da bi se razumio mehanizam djelovanja ove klase lijekova, prije svega je potrebno razjasniti funkcioniranje enzima acetilkolinesteraze: on ima dva mjesta, negativno nabijeno s kojim stupa u interakciju kationski dio acetilkolina, i mjesto odgovorno za esterazu za de -acetilaciju acetilkolina. Neizravni kolinski mimetici stoga imaju kationski dio koji stupa u interakciju s anionskim mjestom enziame i funkcionalnu skupinu sličnu mjestu esteraze; ovisno o tome koju funkcionalnu skupinu predstavljaju, inhibitori kolinesteraze se dijele na:

jednostavni alkoholi opremljen kvartarnom amonijevom skupinom koja se veže na aktivno mjesto enzima slabim vezama (ionskim ili vodikovim), poput edrofonija; kompleks enzima-inhibitora ne uključuje kovalentne veze, stoga se kratko opire;
esteri karbaminske kiseline obdaren alkoholima koji sadrže kvarterne amonijeve skupine ili tercijarne aminske skupine, poput neostigimina. Potonji prolazi hidrolizu sličnu onoj acetilkolina, iako je kovalentna veza karbamiliranog enzima vrlo otporna (do 6 sati); to je ipak reverzibilan proces;
organski derivati fosforne kiseline (organski fosfati), u početku se vežu za enzim i hidroliziraju; rezultat je fosforilirani enzim na aktivnom mjestu. Veza fosfor-enzim je izuzetno stabilna i hidroliza traje jako dugo (stotine sati); štoviše, fosforilirani enzim može proći proces "starenja", što podrazumijeva razbijanje jedne od dvije veze kisika i fosfora inhibitora i daljnje jačanje veze fosfor-enzim. Brzina starenja varira ovisno o kemijskoj prirodi fosfatnog organa, na primjer živčani plinovi, sastavni dijelovi najopasnijeg kemijskog oružja, imaju iznimno skraćeno vrijeme starenja. Snažno nukleofilne tvari, poput pralidoksima, mogu cijepati fosfor -enzimsku vezu, sve dok se primjenjuju prije nego što dođe do starenja. Mnogi organski fosfati visoko su topljivi u mastima, pa ih koža, pluća, gastrointestinalni trakt i konjunktiva dobro apsorbiraju; što ih čini vrlo opasnima za ljude, ali podjednako učinkovite kao insekticidi i pesticidi. Zbog značajnog trajanja djelovanja, koje se degenerira u toksično djelovanje, organsko-fosforni inhibitori ponekad se definiraju kao ireverzibilni inhibitori kolinesteraze, dok bi padali edrofonij i karbamati u kategoriju reverzibilnih inhibitora. Opijenost fosfornim organima ima središnje i periferne učinke: mentalnu zbunjenost, komu, pojačano lučenje, proljev, povraćanje, usporavanje srčane aktivnosti, suženje bronha, početne vaskularne fascikulacije i paralizu mišića; obično dolazi do smrti zbog začepljenja respiratornih mišića.

Glavne terapijske uporabe izravnih i neizravnih kolinergičkih agonista odnose se na:

terapija glaukoma, gdje smanjuju intraokularni tlak kontrakcijom cilijarnog mišića, olakšavajući odljev vodene vodice;
crijevna i postoperativna atonija mokraćnog mjehura, u ovom slučaju liječnik se najprije mora uvjeriti da nema mehaničkih prepreka, jer bi povećanje tlaka u traktu koje prethodi začepljenju moglo dovesti do perforacije;
kao protuotrovi u slučaju trovanja atropinom.

Inhibitori kolinesteraze također se široko koriste u vrlo ozbiljnim bolestima, poput miastenije i Alzheimerove bolesti; u potonjem slučaju, usporavaju pojavu demencije u bolesnika povećavajući koncentraciju acetilkolina u područjima mozga odgovornim za kognitivne funkcije. Miastenija je bolest neuromuskularnih spojeva skeletnih mišića, u kojoj autoimuni proces dovodi do kvara ili uništenja nikotinskih receptora; drugim riječima, mišići gube sposobnost kontrakcije, pa je valjana primjena kolino-mimetika koji neizravno povećavaju koncentraciju Ach.
Najčešće nuspojave povezane s primjenom kolino-mimetičkih lijekova posljedice su prekomjerne stimulacije muskarinskih receptora, stoga ih karakteriziraju: proljev, obilno znojenje, mioza, mučnina i urinarni nuždi.