Aktivni sastojci: Rivaroxaban
Xarelto 2,5 mg filmom obložene tablete
Ulošci za paket Xarelto dostupni su za veličine pakiranja:- Xarelto 2,5 mg filmom obložene tablete
- Xarelto 10 mg filmom obložene tablete
- Xarelto 15 mg filmom obložene tablete, Xarelto 20 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Xarelto? Čemu služi?
Primili ste Xarelto jer vam je dijagnosticiran akutni koronarni sindrom (skup stanja koja uključuju srčani udar i nestabilnu anginu, teški oblik boli u prsima) i vidjeli ste porast nekih srčanih markera u krvnim pretragama.
U odraslih Xarelto smanjuje rizik od drugog srčanog udara ili rizik od umiranja od bolesti povezane sa srcem ili krvnim žilama.
Xarelto sadrži djelatnu tvar rivaroksaban i pripada skupini lijekova koji se zovu antitrombotički agensi. Njegovo djelovanje posljedica je blokiranja faktora zgrušavanja (faktor Xa) nakon čega slijedi smanjena sklonost krvi da stvara ugruške.
Xarelto nećete dobiti sami. Liječnik će vam također propisati:
- acetilsalicilna kiselina (poznata i kao aspirin) ili
- acetilsalicilna kiselina plus klopidogrel ili tiklopidin.
Kontraindikacije Kada se Xarelto ne smije koristiti
Nemojte uzimati Xarelto
- ako ste alergični na rivaroksaban ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6)
- ako imate prekomjerno krvarenje (krvarenje)
- ako imate bolest ili stanje u dijelu tijela koje povećava rizik od teškog krvarenja (npr. čir na želucu, rane ili krvarenje u mozgu, nedavna operacija mozga ili oka)
- ako uzimate lijekove za sprječavanje zgrušavanja (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim ako promijenite antikoagulantnu terapiju ili ako primate heparin kroz venski ili arterijski kateter kako biste ga držali otvorenim.
- ako imate akutni koronarni sindrom i prethodno ste imali krvarenje ili krvni ugrušak u mozgu (moždani udar)
- ako imate bolest jetre koja povećava rizik od krvarenja,
- tijekom trudnoće ili dojenja
Nemojte uzimati Xarelto i obavijestite svog liječnika ako se neko od opisanih stanja odnosi na vas.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Xarelto
Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Xarelto
Budite posebno oprezni s lijekom Xarelto
- ako imate povećan rizik od krvarenja, što bi moglo biti ako imate:
- teška bubrežna bolest jer bubrežna funkcija može promijeniti količinu lijeka koji je aktivan u tijelu
- ako uzimate druge lijekove za sprječavanje zgrušavanja (npr. varfarin, dabigatraneteksilat, apiksaban ili heparin), ako promijenite antikoagulantnu terapiju ili ako primate heparin kroz venski ili arterijski kateter kako biste ga držali otvorenim (vidjeti dio "Ostali lijekovi i Xarelto" ")
- poremećaji krvarenja
- vrlo visok krvni tlak, koji se ne kontrolira lijekovima
- bolesti želuca ili crijeva koje bi mogle uzrokovati krvarenje, kao što je upala crijeva ili želuca ili upala jednjaka, na primjer uzrokovana gastroezofagealnom refluksnom bolešću (bolest u kojoj kiselost želuca raste do jednjaka)
- poremećaj krvnih žila u stražnjem dijelu oka (retinopatija)
- plućna bolest s uvećanim broncima ispunjenim gnojem (bronhiektazije) ili prethodno krvarenje iz pluća
- tumor koji se nalazi u kritičnom organu tijela
- ima više od 75 godina
- teži 60 kg ili manje
Ako se nešto od gore navedenog odnosi na vas, obavijestite svog liječnika prije nego uzmete Xarelto. Vaš liječnik će odlučiti trebate li se liječiti ovim lijekom i trebate li biti pod strogim nadzorom.
Ako trebate na operaciju:
- Vrlo je važno da Xarelto uzmete prije i nakon operacije točno u vrijeme koje vam je odredio liječnik.
Djeca i adolescenti
Xarelto se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o njegovoj primjeni u djece i adolescenata.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Xarelta
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i lijekove koji se mogu nabaviti bez recepta.
- Ako uzimate:
- neki lijekovi za gljivične infekcije (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se ne nanose samo na kožu
- neki antivirusni lijekovi za HIV / AIDS (npr. ritonavir)
- drugi lijekovi koji se koriste za inhibiciju zgrušavanja (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagonisti vitamina K, poput varfarina i acenokumarola)
- protuupalni i lijekovi protiv boli (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina)
- dronedaron, lijek za liječenje atrijske fibrilacije
Ako se bilo koje od opisanih stanja odnosi na vas, obavijestite svog liječnika prije nego uzmete Xarelto, jer se učinak Xarelta može pojačati. Vaš će liječnik odlučiti trebate li se liječiti ovim lijekom i trebate li biti pod strogim nadzorom.
Ako vaš liječnik misli da imate povećan rizik od razvoja čira na želucu ili crijevu, može propisati preventivno liječenje čira.
- Ako uzimate:
- neki lijekovi za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital)
- Gospina trava (Hypericum perforatum), biljni lijek koji se koristi za depresiju
- rifampicin, antibiotik
Ako se bilo koji od opisanih stanja odnosi na vas, obavijestite svog liječnika prije nego uzmete Xarelto, jer se učinci Xarelta mogu smanjiti. Vaš će liječnik odlučiti trebate li se liječiti lijekom Xarelto i trebate li biti pod strogim nadzorom.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Nemojte uzimati Xarelto ako ste trudni ili dojite.Ako postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdanu metodu kontrole rađanja tijekom uzimanja Xarelta. Ako zatrudnite tijekom uzimanja ovog lijeka, odmah obavijestite svog liječnika koji će odlučiti kako nastaviti liječenje.
Upravljanje vozilima i strojevima
Xarelto može uzrokovati omaglicu (česta nuspojava) ili nesvjesticu (rijetka nuspojava) (vidjeti dio 4, "Moguće nuspojave"). Ako se pojave ovi simptomi, nemojte upravljati vozilima i strojevima.
Xarelto sadrži laktozu.
Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Xarelto: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Koju dozu uzeti
Preporučena doza je jedna tableta od 2,5 mg dva puta dnevno. Xarelto uvijek uzimajte u isto doba dana (na primjer, jednu tabletu ujutro i jednu navečer). Ovaj lijek se može uzimati sa ili bez obroka.
Ako imate poteškoća s gutanjem cijele tablete, pitajte svog liječnika kako drugačije uzeti Xarelto. Tableta se može zdrobiti i pomiješati s malo vode ili pirea od jabuka neposredno prije uzimanja.
Ako je potrebno, liječnik vam može dati zdrobljenu tabletu Xarelto kroz cijev umetnutu u želudac.
Xarelto nećete dobiti sami. Liječnik će vam također propisati:
- acetilsalicilna kiselina (poznata i kao aspirin) ili
- acetilsalicilna kiselina plus klopidogrel ili tiklopidin.
Vaš će liječnik propisati točnu dozu ovih lijekova (obično 75 do 100 mg acetilsalicilne kiseline dnevno ili dnevnu dozu od 75 - 100 mg acetilsalicilne kiseline plus dnevnu dozu od 75 mg klopidogrela ili standardnu dnevnu dozu tiklopidina. ).
Kada započeti s Xareltom
Liječenje Xareltom treba započeti što je prije moguće nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma, najranije 24 sata nakon hospitalizacije i kada bi se parenteralna antikoagulacija (injekcijom) normalno prekinula. Dugo nastavite s liječenjem.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Xarelta
Ako ste uzeli više Xarelta nego što je trebalo
Odmah se obratite svom liječniku ako ste uzeli previše Xarelto tableta. Ako ste uzeli previše Xarelta, povećava se rizik od krvarenja.
Ako ste zaboravili uzeti Xarelto
Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Ako propustite dozu, uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.
Ako prestanete uzimati Xarelto
Redovito uzimajte Xarelto onoliko koliko vam je propisao liječnik.
Nemojte prestati uzimati Xarelto bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom. Ako prestanete uzimati ovaj lijek, to može povećati rizik od novog srčanog ili moždanog udara ili smrti od bolesti srca ili krvnih žila.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Xarelta
Kao i svi drugi lijekovi, Xarelto može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Kao i drugi slični lijekovi (antitrombotički lijekovi), Xarelto može uzrokovati potencijalno životno opasno krvarenje. Masivno krvarenje može uzrokovati nagli pad krvnog tlaka (šok). U nekim slučajevima krvarenje se možda neće pojaviti. Biti očito.
Moguće nuspojave koje mogu ukazivati na krvarenje:
Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite neku od sljedećih nuspojava:
- dugotrajan ili prekomjeran gubitak krvi
- neuobičajena slabost, umor, blijedilo, vrtoglavica, glavobolja, oticanje nepoznatog podrijetla, nedostatak daha, bol u prsima ili angina pektoris, koji mogu biti znakovi krvarenja,
Vaš liječnik može odlučiti da vas pomno prati ili promijeni vrstu liječenja.
Opći popis mogućih nuspojava:
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 korisnika)
- krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilne menstruacije), krvarenje iz nosa, krvarenje gingive
- krvarenje u oku (uključujući krvarenje u bjeloočnici)
- krvarenje u tkivima ili šupljini tijela (hematom, modrice)
- iskašljavanje krvi
- krvarenje iz kože ili ispod kože
- krvarenje nakon operacije
- gubitak krvi ili tekućine iz kirurške rane
- oteklina u udovima
- bol u udovima
- groznica
- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, što može uzrokovati blijedilo i slabost ili nedostatak daha
- bol u trbuhu, probavne smetnje, mučnina ili povraćanje, zatvor, proljev
- nizak krvni tlak (simptomi uključuju omaglicu ili nesvjesticu pri stajanju)
- smanjena snaga i energija (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica,
- osip, svrbež
- kvar bubrega (može se utvrditi liječničkim pretragama)
- povećanje nekih jetrenih enzima u krvnim pretragama
Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 korisnika)
- krvarenje u mozgu ili unutar lubanje
- krvarenje u jednom zglobu, uzrokujući bol i oticanje
- nesvjestica
- slabost
- suha usta
- ubrzan rad srca
- alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži
- urtikarija
- kvar jetre (to se može utvrditi pretragama koje je obavio liječnik)
- krvni testovi mogu pokazati povećanje bilirubina, nekih enzima u gušterači ili jetri ili broj trombocita
Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1.000 korisnika)
- krvarenje u mišiću
- lokalizirano oticanje
- žutilo kože i očiju (žutica)
- stvaranje nakupljanja krvi (hematom) u preponama kao komplikacija srčanog zahvata koji uključuje umetanje katetera u arteriju noge (pseudoaneurizma)
Učestalost nije poznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)
- povećan pritisak u mišićima nogu ili ruku nakon "krvarenja, što uzrokuje bol, oteklinu, promjene osjeta, utrnulost ili paralizu (sindrom kompartmenta nakon" krvarenja)
- oštećenje bubrega nakon jakog krvarenja
Od odobrenja lijeka primijećene su sljedeće nuspojave: angioedem i alergijski edem (oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla).
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i svakom blisteru iza EXP / EXP. Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Sastav i farmaceutski oblik
Što Xarelto sadrži
- Aktivni sastojak je rivaroksaban. Svaka tableta sadrži 2,5 mg rivaroksabana.
- Ostali sastojci su:
Jezgra tablete: mikrokristalna celuloza, natrij kroskarmeloza, laktoza monohidrat, hipromeloza, natrij lauril sulfat, magnezijev stearat.
Prekrivanje tablete: makrogol 3350, hipromeloza, titanov dioksid (E 171), žuti željezov oksid (E 172).
Kako Xarelto izgleda i sadržaj pakiranja
Xarelto 2,5 mg filmom obložene tablete su svijetložute, okrugle, bikonveksne, s utisnutim križem BAYER na jednoj strani i "2,5" te trokutom na drugoj strani.
Tablete se isporučuju u blisterima u kartonskim kutijama od 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 ili 196 filmom obloženih tableta ili perforiranim blisterima za pojedinačne doze u kartonima od 10 x 1 ili 100 x 1 filmom obloženih tableta ili u pakiranju višestruke veličine koje sadrže 10 pakiranja od kojih svaka sadrži 10 x 1 filmom obložene tablete.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
XARELTO 2,5 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
▼ Lijek podliježe dodatnom nadzoru. To će omogućiti brzu identifikaciju novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu. Pogledajte odjeljak 4.8 za informacije o tome kako prijaviti nuspojave.
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg rivaroksabana.
Pomoćna tvar s poznatim učincima:
svaka filmom obložena tableta sadrži 33,92 mg laktoze (u obliku monohidrata), vidjeti dio 4.4.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta (tableta).
Okrugle, bikonveksne, svijetložute tablete (promjera 6 mm, polumjera zakrivljenosti mm), s utisnutim križem BAYER na jednoj strani i "2,5" te trokutom s druge strane.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Xarelto, davan zajedno s acetilsalicilnom kiselinom (acetilsalicilna kiselina, ASA) ili s ASA i klopidogrelom ili tiklopidinom, indicirano je za prevenciju aterotrombotičnih događaja u odraslih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (ACS) s povišenim srčanim biomarkerima (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je 2,5 mg dva puta dnevno.
Osim toga, pacijenti bi trebali uzimati dnevnu dozu od 75-100 mg ASA ili dnevnu dozu od 75-100 mg ASA uz dnevnu dozu od 75 mg klopidogrela ili standardnu dnevnu dozu tiklopidina.
Liječenje se mora redovito ocjenjivati kod pojedinog pacijenta uzimajući u obzir s jedne strane rizik od ishemijskih događaja, a s druge rizik od krvarenja. Produženje liječenja duže od 12 mjeseci mora se procijeniti na temelju svakog pojedinog pacijenta, jer se iskustva ograničena su do 24 mjeseca (vidjeti dio 5.1)
Liječenje lijekom Xarelto trebalo bi započeti što je prije moguće nakon stabilizacije događaja ACS -a (uključujući postupke revaskularizacije); najranije 24 sata nakon hospitalizacije i u vrijeme kada bi se parenteralna antikoagulacija normalno prekinula.
Ako se propusti doza, pacijent treba nastaviti s preporučenom redovitom dozom prema utvrđenom rasporedu doziranja. Ne smije se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadila zaboravljena doza.
Prelazak s antagonista vitamina K (AVK) na Xarelto
U pacijenata koji su prešli s VKA na Xarelto, nakon uzimanja XareltaMeđunarodni normalizirani omjer (INR) bit će lažno visoki. INR nema namjeru mjeriti antikoagulantnu aktivnost lijeka Xarelto, pa se stoga ne smije koristiti (vidjeti dio 4.5).
Prelazak s Xarelta na antagoniste vitaminaK (AVK)
Tijekom prijelaza s Xarelta na AVK postoji mogućnost neadekvatnog antikoagulantnog učinka. Kad god se promijeni drugi antikoagulant, mora se osigurati odgovarajuća i kontinuirana razina antikoagulansa. Imajte na umu da Xarelto može pomoći u povećanju INR -a.
U bolesnika koji prelaze s Xarelta na VKA, VKA se trebaju davati u kombinaciji sve dok INR ne bude ≥2.0. U prva dva dana prijelazne faze, doziranje VKA treba biti početni standard, a nakon toga će se temeljiti na "INR. U fazi istodobnog liječenja Xareltom i AVK -om, INR se mora odrediti najranije 24 sata nakon prethodne doze Xarelta, već prije sljedeće doze. Nakon prestanka uzimanja Xarelta, INR se može pouzdano odrediti. Nakon najmanje 24 sata nakon proteklo od zadnje doze (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).
Prelazak s parenteralnih antikoagulansa na Xarelto
U bolesnika koji se liječe parenteralnim antikoagulansom, prekinuti liječenje parenteralnim antikoagulansom i započeti terapiju Xareltom 0 do 2 sata prije sljedećeg dolaska parenteralnog lijeka (npr. Heparin niske molekularne mase).) Ili nakon prekida kontinuiranog parenteralnog lijeka proizvoda (npr. intravenski nefrakcionirani heparin).
Prelazak s Xarelta na parenteralne antikoagulanse
Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa primijenite kada je trebalo dati sljedeću dozu Xarelta.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Ograničeni klinički podaci u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml / min) ukazuju na značajno povećanje koncentracije rivaroksabana u plazmi. Stoga se Xarelto u ovih bolesnika mora koristiti s oprezom. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s klirensom kreatinina
Nisu potrebne prilagodbe doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50-80ml / min) ili umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-49ml / min) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetre
Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s jetrenom bolesti povezanom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući cirotične bolesnike s Child Pugh B i C (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).
Starije stanovništvo
Nema prilagodbe doze ù (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Tjelesna težina
Nema prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Seks
Nema prilagodbe doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu utvrđene. Nema podataka, stoga se Xarelto ne preporučuje za uporabu u djece mlađe od 18 godina.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Xarelto se može uzimati sa ili bez hrane (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).
Za pacijente koji ne mogu progutati cijele tablete, tabletu Xarelto može se zdrobiti i pomiješati s malo vode ili pirea od jabuke neposredno prije uporabe i primijeniti oralno.
Jednom zdrobljena, tableta Xarelto može se primijeniti i pomoću sonde, uz potvrdu ispravnog postavljanja epruvete. Zdrobljenu tabletu treba dati s malom količinom vode kroz sondu, koju zatim treba isprati vodom (vidjeti dio 5.2).
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
U tijeku je klinički značajno krvarenje.
Ozljede ili stanja koja predstavljaju značajan rizik od velikog krvarenja. To može uključivati nedavne ili tekuće ulkuse želuca, prisutnost malignih novotvorina s visokim rizikom od krvarenja, nedavne ozljede mozga ili kralježnice, moždane, kralježnične ili oftalmološke operacije, nedavne intrakranijalne krvarenja, poznate ili sumnjive varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne disfunkcije.
Istodobno liječenje drugim antikoagulansima, poput nefrakcioniranih heparina, heparina niske molekularne mase (enoksaparin, dalteparin itd.), Derivata heparina (fondaparinuks, itd.), Oralnih antikoagulansa (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.), Osim u specifičan slučaj promjene u antikoagulantnoj terapiji (vidjeti dio 4.2.) ili kada se nefrakcionirani heparini primjenjuju u dozama potrebnim za održavanje otvorenog središnjeg katetera, venskog ili arterijskog (vidjeti dio 4.5).
Istodobno liječenje ACS -a s antiagregacijskom terapijom u bolesnika s prethodnim moždanim udarom ili prolaznim ishemijskim napadom (prolazni ishemijski napad, TIA) (vidjeti dio 4.4).
Jetreni poremećaji povezani s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući cirotične bolesnike s Child PughB i C (vidjeti dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Učinkovitost i sigurnost lijeka Xarelto ispitivani su u kombinaciji s antiagregacijskim lijekovima aspirinom i klopidogrelom / tiklopidinom.Liječenje drugim antiagregacijskim sredstvima, kao što je npr. prasugel ili tikagrelor nisu proučavani i ne preporučuju se.
Tijekom cijelog trajanja liječenja preporučuje se nadzor prema uobičajenoj praksi u bolesnika na terapiji antikoagulansima.
Rizik od krvarenja
Kao i kod drugih antikoagulansa, bolesnike koji uzimaju Xarelto potrebno je pomno pratiti zbog znakova krvarenja. Preporuča se oprezna uporaba u uvjetima povećanog rizika od krvarenja. Primjena lijeka Xarelto mora se prekinuti u slučaju teškog krvarenja.
U kliničkim studijama, tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom, uz jednokratnu ili dvostruku antitrombocitnu terapiju, češće su prijavljivana krvarenja sluznice (npr. Epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno i genitourinarno krvarenje) i anemija. Stoga, osim odgovarajućeg kliničkog nadzora, može biti važno, ako se smatra prikladnim, provesti laboratorijske provjere hemoglobina / hematokrita radi otkrivanja okultnog krvarenja.
Nekoliko subpopulacija pacijenata, dolje detaljno opisanih, imaju povećan rizik od krvarenja. Stoga bi primjenu Xarelta u kombinaciji s dvojnom antitrombocitnom terapijom u pacijenata za koje se zna da imaju povećan rizik od krvarenja trebalo odvagnuti u odnosu na korist u smislu sprječavanja aterotrombotičnih događaja. Osim toga, takve bolesnike treba pažljivo pratiti radi pojave. te simptomi komplikacija krvarenja i anemije nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).
Smanjenje hemoglobina ili krvnog tlaka nepoznatog podrijetla trebalo bi dovesti do potrage za hemoragijskim žarištem.
Iako liječenje rivaroksabanom ne zahtijeva stalno praćenje izloženosti, mjerenje razine rivaroksabana kalibriranom kvantitativnom analizom anti-faktora Xa može biti korisno u iznimnim situacijama kada znanje o izloženosti rivaroksabanu može biti od pomoći pri donošenju kliničke odluke, primjerice u slučajevima predoziranja i hitna operacija (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje bubrega
U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (razina klirensa kreatinina u plazmi može se značajno povećati (rikoksaban) u prosjeku 1,6 puta), što može povećati rizik od krvarenja. Xarelto treba koristiti s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina između 15 i 29 ml / min. preporučuje se za uporabu u bolesnika s klirensom kreatinina
U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml / min) koji uzimaju druge lijekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi, Xarelto se mora koristiti s oprezom (vidjeti dio 4.5).
Interakcije s drugim lijekovima
Primjena lijeka Xarelto ne preporučuje se u bolesnika koji se istodobno liječe sustavnim azolnim antimikoticima (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitorima proteaze HIV-a (npr. Ritonavir). Te su aktivne tvari snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp i stoga može povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi do klinički relevantne mjere (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Budite oprezni ako se bolesnici istodobno liječe lijekovima koji utječu na hemostazu, poput nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID), acetilsalicilne kiseline i antiagregacijskih sredstava. Odgovarajući profilaktički tretman može se razmotriti kod pacijenata u riziku od peptičkog ulkusa (vidjeti dio 4.5).
Nakon akutnog koronarnog sindroma, bolesnik koji se liječi Xareltom i ASA -om ili Xareltom i ASA -om te klopidogrelom / tiklopidinom trebao bi primati istodobnu terapiju NSAIL -om samo ako korist nadmašuje rizik od krvarenja.
Drugi čimbenici rizika od krvarenja
Kao i drugi antitrombotici, rivaroksaban se ne preporučuje u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, kao što su:
• urođeni ili stečeni poremećaji krvarenja
• teška nekontrolirana arterijska hipertenzija
• druge gastrointestinalne bolesti bez aktivnog ulkusa koje potencijalno mogu dovesti do komplikacija krvarenja (na primjer upalna bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)
• vaskularna retinopatija
• bronhiektazije ili povijest plućnog krvarenja
Treba ga koristiti s oprezom u bolesnika s ACS -om:
•> 75 godina starosti kada se daje zajedno s ASA samim ili s ASA plus klopidogrelom ili tiklopidinom
• s malom tjelesnom težinom (
Pacijenti s prethodnim moždanim udarom ili TIA -om
Xarelto 2,5 mg kontraindiciran je za liječenje ACS -a u bolesnika s prethodnim moždanim udarom ili TIA -om (vidjeti dio 4.3). Proučavani su neki bolesnici s ACS -om s prethodnim moždanim udarom ili TIA -om, ali ograničeni dostupni podaci o učinkovitosti ukazuju na to da ti pacijenti nemaju koristi od liječenja.
Spinalna / epiduralna anestezija ili punkcija
U slučaju neuraksijalne anestezije (spinalna / epiduralna anestezija) ili spinalne / epiduralne punkcije, pacijenti liječeni antitrombotičkim lijekovima za sprječavanje tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku od epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može uzrokovati dugotrajnu ili trajnu paralizu. Ovaj se rizik može povećati u slučaju postoperativne uporabe stalnih epiduralnih katetera ili kombinirane primjene lijekova koji mijenjaju hemostazu. Rizik se također može povećati u slučaju traumatske ili ponovljene epiduralne ili spinalne punkcije. Bolesnike je potrebno često pratiti. znakovi i simptomi neuroloških promjena (npr. utrnulost ili slabost u donjim udovima, disfunkcija crijeva ili mjehura). Potrebna je hitna dijagnoza i liječenje u prisutnosti neuroloških oštećenja. odnos između očekivane koristi i rizika prisutnog u bolesnika na terapiji antikoagulansima ili u bolesnika za koje je predviđena antikoagulantna terapija za antitrombotičku profilaksu. Nema kliničkog iskustva s primjenom 2,5 mg rivaroksabana samo s ASA ili s ASA plus klopidogrelom ili tiklopidinom u tim situacijama.
Kako bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezanog s istodobnom primjenom rivaroksabana i neuraksijalnom (epiduralnom / spinalnom) anestezijom ili spinalnom punkcijom, potrebno je razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Poželjno je postaviti ili ukloniti epiduralni kateter ili izvesti punkciju lumbalnu kralježnicu kada se procjenjuje da je antikoagulantni učinak rivaroksabana nizak (vidjeti dio 5.2). Međutim, točno vrijeme za postizanje dovoljno niskog antikoagulantnog učinka kod svakog pacijenta nije poznato.
Lijekove protiv trombocita treba prekinuti prema uputama proizvođača.
Preporuke za doziranje prije i poslije invazivnih zahvata i operacija
Ako je potreban invazivni postupak ili operacija, liječenje s Xareltom 2,5 mg treba prekinuti, ako je moguće i na temelju liječničke kliničke procjene, najmanje 12 sati prije operacije. poželjno, primjenu antitrombocitnih sredstava treba prekinuti prema uputama proizvođača.
Ako se postupak ne može odgoditi, povećani rizik od krvarenja mora se procijeniti u odnosu na hitnost intervencije.
Liječenje lijekom Xarelto treba nastaviti što je prije moguće nakon invazivnog zahvata ili operacije, čim to klinička situacija dopusti i postigne se odgovarajuća hemostaza, na temelju procjene liječnika (vidjeti dio 5.2).
Starije stanovništvo
Starija dob može uzrokovati povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).
Podaci o pomoćnim tvarima
Xarelto sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Inhibitori CYP3A4 i P-gp
Istodobna primjena rivaroksabana i ketokonazola (400 mg jednom dnevno) ili ritonavira (600 mg dva puta dnevno) rezultirala je povećanjem prosječne AUC rivaroksabana za 2,6 / 2,5 puta i prosječnom Cmax rivaroksabana za 1,7 / 1,6 puta, uz značajno povećanje farmakodinamičke vrijednosti učinci: to može biti posljedica povećanog rizika od krvarenja. Stoga se uporaba Xarelta ne preporučuje u bolesnika koji se istodobno sustavno liječe azolnim antimikoticima, poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola, ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne tvari snažni su inhibitori CYP3A4 i P-gp (vidjeti dio 4.4).
Smatra se da aktivne tvari koje značajno inhibiraju samo jedan od metaboličkih puteva rivaroksabana, CYP3A4 ili P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na primjer, klaritromicin (500 mg dva puta dnevno), koji se smatra snažnim inhibitorom CYP3A4 i slabim do umjerenim inhibitorom P-gp, inducirao je 1,5 puta povećanje srednje AUC rivaroksabana i jednokratno povećanje. 4 puta Cmax Ovo povećanje je ne smatra se klinički značajnim (za bolesnike s oštećenjem bubrega: vidjeti dio 4.4).
Eritromicin (500 mg tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, rezultirao je povećanjem prosječne AUC i srednje vrijednosti rivaroksabana 1,3 puta. Ovo povećanje se ne smatra klinički relevantnim.
U ispitanika s blagim oštećenjem bubrega, eritromicin (500 mg tri puta dnevno) inducirao je prosječno 1,8 puta povećanje srednje AUC rivaroksabana i 1,6 puta povećanje C u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom. U ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega, eritromicin je inducirao prosječno 2,0 puta povećanje srednje AUC rivaroksabana i 1,6 puta povećanje C u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Učinak eritromicina aditivan je učinku bubrežne insuficijencije (vidjeti dio 4.4).
Flukonazol (400 mg jednom dnevno), koji se smatra umjerenim inhibitorom CYP3A4, povećao je srednju AUC rivaroksabana za 1,4 puta, a srednju C za 1,3 puta. Ovo povećanje se ne smatra klinički relevantnim. Bubrežna insuficijencija: vidjeti dio 4.4).
Zbog ograničenih kliničkih podataka s dronedaronom, potrebno je izbjegavati njegovu istodobnu primjenu s rivaroksabanom.
Antikoagulansi
Nakon istodobne primjene enoksaparina (pojedinačna doza od 40 mg) i rivaroksabana (pojedinačna doza od 10 mg) primijećen je aditivni učinak na aktivnost anti-faktora Xa u nedostatku drugih učinaka na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije promijenio farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez u slučaju istodobnog liječenja bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
NSAID / antiagregacijski agensi
Nakon istodobne primjene rivaroksabana (15 mg) i naproksena (500 mg) nije primijećeno klinički značajno povećanje vremena krvarenja. Međutim, neki ljudi mogu imati izraženiji farmakodinamički odgovor.
Nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije pri istodobnoj primjeni s rivaroksabanom i 500 mg acetilsalicilne kiseline.
Klopidogrel (300 mg učitavajuće doze, nakon čega slijedi 75 mg doze održavanja) nije pokazao nikakvu farmakokinetičku interakciju s rivaroksabanom (15 mg), već značajno povećanje vremena krvarenja, neovisno o stupnju agregacije trombocita ili razinama P-selektina ili GPIIb / IIIa receptora.
Budite oprezni ako se bolesnici istodobno liječe nesteroidnim protuupalnim lijekovima (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i antitrombocitnim lijekovima jer ti lijekovi obično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Varfarin
Prijelaz s antagonista vitamina K varfarina (INR između 2,0 i 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili s rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR između 2,0 i 3,0) rezultirao je povećanjem protrombinskog vremena / INR (neoplastin), a ne dodatkom (mogu se primijetiti pojedinačne vrijednosti INR do 12), dok su učinci na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal (ETP) bili aditivni.
Ako se žele farmakodinamički učinci rivaroksabana tijekom prijelaznog razdoblja, mogu se koristiti testovi na aktivnost anti-faktora Xa, PiCT-a i Heptesta, jer na njih ne utječe varfarin. Četvrti dan nakon posljednje doze varfarina, svi testovi ( uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti Xa i ETP) samo odražavaju učinak rivaroksabana.
Ako se želi ispitati farmakodinamički učinak varfarina tijekom prijelaznog razdoblja, INR se može upotrijebiti pri najnižoj koncentraciji (Cvalle) rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog unosa rivaroksabana) jer u to vrijeme na ovaj test minimalno utječe rivaroksaban.
Nisu uočene farmakokinetičke interakcije između varfarina i rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istodobna primjena rivaroksabana i snažnog induktora CYP3A4 rifampicina rezultirala je približno 50% smanjenjem srednje AUC rivaroksabana, uz paralelno smanjenje njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena rivaroksabana i drugih snažnih induktora CYP3A4 (npr. Fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili fenobarbital Gospina trava (Hypericum perforatum)) može smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Stoga se istodobna primjena jakih induktora CYP3A4 treba izbjegavati osim ako se pacijent pažljivo prati zbog znakova i simptoma tromboze.
Druge popratne terapije
Nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije pri istodobnoj primjeni rivaroksabana i midazolama (supstrat CYP3A4), digoksina (supstrat P-gp), atorvastatina (supstrat CYP3A4 i P-gp) ili omeprazola (inhibitora protonske pumpe). Rivaroksaban ne inhibira niti inducira niti jedan od glavnih izoformi CYP -a, poput CYP3A4.
Nisu uočene klinički značajne interakcije s hranom (vidjeti dio 4.2).
Laboratorijski parametri
Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) predvidljivo su promijenjeni zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u trudnica nisu utvrđene. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.) Za potencijalnu reproduktivnu toksičnost, inherentni rizik od krvarenja i dokaze da rivaroksaban prelazi placentu., Xarelto je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).
Žene u reproduktivnoj dobi trebaju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja rivaroksabanom.
Vrijeme za hranjenje
Sigurnost i djelotvornost Xarelta u žena koje doje nisu utvrđene. Podaci na životinjama ukazuju na to da se rivaroksaban izlučuje u majčino mlijeko. Stoga je Xarelto kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili će se prekinuti / suzdržati od terapije.
Plodnost
Nisu provedena posebna istraživanja s rivaroksabanom kako bi se utvrdio njegov učinak na plodnost kod muškaraca i žena. Nisu uočeni učinci u ispitivanju plodnosti na mužjacima i ženkama na štakorima (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Xarelto ima manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prijavljene su nuspojave kao što su sinkopa (učestalost: rijetko) i omaglica (učestalost: često) (vidjeti dio 4.8). Pacijenti u kojih se ove pojave. voziti ili upravljati strojevima.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost rivaroksabana utvrđena je u jedanaest studija faze III u kojima je sudjelovalo 32.625 pacijenata izloženih rivaroksabanu (vidi tablicu 1).
Tablica 1: Broj ispitanih pacijenata, najveća dnevna doza i trajanje liječenja u studijama faze III
* Pacijenti izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana
Najčešće prijavljene nuspojave u pacijenata liječenih rivaroksabanom bile su krvarenje (vidjeti dio 4.4 i "Opis pojedinih nuspojava" u nastavku). Najčešće prijavljena krvarenja (≥4%) bila su epistaksa (5,9%) i krvarenje u gastrointestinalnom traktu (4,2%).
Ukupno, nuspojave povezane s liječenjem zabilježene su u približno 67% pacijenata izloženih najmanje jednoj dozi rivaroksabana. Približno 22% pacijenata doživjelo je nuspojave za koje se smatralo da su ih istraživači liječili.U bolesnika liječenih 10 mg Xarelta i podvrgnutih operaciji zamjene kuka ili koljena te u bolesnika hospitaliziranih iz medicinskih razloga, krvarenje se dogodilo u 6,8% odnosno 12,6% pacijenata, a anemija se pojavila u 5,9% odnosno 2,1% pacijenata. Do krvarenja je došlo u bolesnika liječenih sa 15 mg Xarelta dva puta dnevno, nakon čega je slijedilo 20 mg jednom dnevno za liječenje DVT ili PE, ili 20 mg jednom dnevno za sprječavanje ponavljanja DVT i PE. U približno 27,8% pacijenata, a anemija se javila u približno 2,2 % pacijenata. U bolesnika liječenih radi prevencije moždanog udara i sustavne embolije prijavljeno je krvarenje bilo koje vrste ili opsega s učestalošću 28 na 100 bolesničkih godina i anemija s učestalošću 2,5 na 100 bolesničkih godina. U bolesnika liječeni za prevenciju aterotrombotičnih događaja nakon akutnog koronarnog sindroma (ACS), prijavljeno je krvarenje bilo koje težine s učestalošću 22 na 100 bolesničkih godina. Anemija je prijavljena s učestalošću 1,4 na 100 bolesničkih godina.
Tablica nuspojava
Nuspojave uočene s lijekom Xarelto navedene su u donjoj tablici 2, razvrstane prema organskim sustavima (prema MedDRA -i) i prema učestalosti.
Učestalosti su definirane na sljedeći način:
vrlo često (≥1 / 10)
česte (≥1 / 100,
rijetko (≥1 / 1.000,
rijetko (≥1 / 10.000,
vrlo rijetko (
nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2: Sve nuspojave povezane s liječenjem prijavljene u bolesnika u studijama faze III
Uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) u odraslih pacijenata na operaciji zamjene kuka ili koljena
B uočena u liječenju DVT i PE i u prevenciji recidiva kao vrlo česta kod žena
C primijećen kao neuobičajen u prevenciji aterotrombotičnih događaja u bolesnika nakon ACS -a (nakon perkutane koronarne intervencije)
Opis posebnih nuspojava
Zbog farmakološkog mehanizma djelovanja, uporaba Xarelta može biti povezana s povećanim rizikom od otvorenog ili okultnog krvarenja u bilo kojem tkivu ili organu, što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikuju se ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja i / ili anemije (vidjeti dio 4.9 Liječenje krvarenja). U kliničkim studijama, krvarenje sluznice (npr. Epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno i genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće u usporedbi s liječenjem VKA-om tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom. Do odgovarajućeg kliničkog nadzora može biti važno, ako se smatra prikladno, provesti laboratorijske provjere hemoglobina / hematokrita radi otkrivanja okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može se povećati u određenim kategorijama pacijenata, npr. u bolesnika s teškom nekontroliranom arterijskom hipertenzijom i / ili koji su podvrgnuti istovremenim tretmanima s učincima na hemostazu (vidi rizik od krvarenja u odjeljku 4.4). Menstruacija može biti duljeg intenziteta i / ili trajati. Komplikacije krvarenja mogu se očitovati kao slabost, blijedilo, vrtoglavica, glavobolja ili oticanje nepoznatog podrijetla, dispneja i šok nepoznatog podrijetla.U nekim slučajevima simptomi srčane ishemije, poput boli u prsima ili angine pektoris, primijećeni su kao posljedica anemije.
Uz Xarelto su zabilježene poznate komplikacije teškog krvarenja, poput kompartmentnog sindroma i oštećenja bubrega zbog hipoperfuzije. Stoga bi pri procjeni stanja pacijenata na terapiji antikoagulansima trebalo razmotriti mogućnost krvarenja.
Opaske post-marketing
Sljedeće nuspojave prijavljene su nakon stavljanja lijeka u promet u vremenskoj povezanosti s uporabom Xarelta. Učestalost ovih nuspojava zabilježenih u iskustvu post-marketing ne može se procijeniti.
Poremećaji imunološkog sustava: angioedem i alergijski edem (u objedinjenim studijama faze III, ti su događaji bili rijetki (≥1 / 1.000,
Hepatobiliarni poremećaji: kolestaza, hepatitis (uključujući hepatocelularnu ozljedu) (u objedinjenim studijama faze III, ti su događaji bili rijetki (≥ 1/10 000,
Poremećaji krvi i limfnog sustava: Trombocitopenija (u objedinjenim studijama faze III, ti su događaji bili rijetki (≥ 1/1000,
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu putem Talijanske agencije za lijekove. , web stranica: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje
Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja do 600 mg bez komplikacija krvarenja ili drugih nuspojava. Zbog ograničene apsorpcije, očekuje se gornji učinak bez daljnjeg povećanja srednje izloženosti plazmi pri supraterapeutskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.
Ne postoje specifični protuotrovi koji bi mogli antagonizirati farmakodinamičke učinke rivaroksabana.
U slučaju predoziranja rivaroksabanom, može se razmotriti uporaba aktivnog ugljena za smanjenje apsorpcije.
Liječenje krvarenja
Ako se pojavi komplikacija krvarenja u bolesnika liječenog rivaroksabanom, potrebno je odgoditi naknadnu primjenu rivaroksabana ili, prema potrebi, prekinuti liječenje. Poluživot rivaroksabana je približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Liječenje bolesnika treba individualizirati ovisno o ozbiljnosti i mjestu krvarenja. Po potrebi se može provesti prikladno simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (na primjer u slučaju teške epistaksije), kirurške hemostaze s postupcima kontrole krvarenja, obnavljanja tekućine i hemodinamske potpore, davanja krvnih proizvoda (koncentrira eritrocite ili svježe smrznutu plazmu, ovisno o pridruženoj anemiji ili koagulopatiji) ili trombocita.
Ako se krvarenje ne može kontrolirati opisanim mjerama, potrebno je specifično prokoagulantno sredstvo za poništavanje antikoagulantnog učinka, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa).
Međutim, do danas postoji vrlo ograničeno kliničko iskustvo s uporabom ovih proizvoda kod osoba liječenih rivaroksabanom. Preporuka se također temelji na ograničenim predkliničkim podacima. Treba razmotriti ponovnu primjenu rekombinantnog faktora VIIa, prilagođavajući dozu na temelju poboljšanja krvarenja.Ovisno o lokalnoj dostupnosti, treba se obratiti stručnjaku za koagulaciju u slučaju velikog krvarenja (vidjeti dio 5.1).
Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utječu na antikoagulacijsko djelovanje rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo s traneksaminskom kiselinom kod ispitanika liječenih rivaroksabanom, dok nema iskustva s aminokaproinskom kiselinom i aprotininom. Ne postoje znanstveni razlozi za moguću korist ili iskustvo sa sistemskim hemostatskim desmopresinom kod osoba liječenih rivaroksabanom. Zbog visokog vezanja na proteine plazme, rivaroksaban vjerojatno neće biti dijaliziran.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Izravni inhibitor faktora Xa, ATC oznaka: B01AF01
Mehanizam djelovanja
Rivaroksaban je izravan i visoko selektivan inhibitor Xa faktora, s oralnom bioraspoloživošću. Inhibicija faktora Xa remeti unutrašnje i vanjske putove koagulacijske kaskade te inhibira stvaranje trombina i razvoj tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nije se pokazalo da ima bilo kakav učinak na trombocite.
Farmakodinamički učinci
Kod ljudi je primijećena dozno ovisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Ako se testira s Neoplastinom, rivaroksaban utječe na protrombinsko vrijeme (PT) na način ovisan o dozi, s bliskom korelacijom s koncentracijama u plazmi (vrijednost r jednaka 0.98). S drugim reagensima dobivaju se različiti rezultati. PT se mora izraziti u sekundama jer je INR (međunarodni normalizirani omjer) kalibriran i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.
U kliničkoj farmakološkoj studiji koja istražuje potencijal antagoniziranja farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana na zdrave odrasle osobe (n = 22), učinke pojedinačnih doza (50 IU / kg) dviju različitih vrsta PCC -a, jednog PCC -a na 3 čimbenika (čimbenici II, IX i X) i 4-faktorski PCC (Faktori II, VII, IX i X). 3-faktorski PCC smanjio je srednje vrijednosti PT s neoplastinom za približno 1,0 sekundu u roku od 30 minuta, u usporedbi sa smanjenjem od približno 3,5 sekunde koje je viđeno kod 4-faktorskog PCC-a. Nasuprot tome, 3-faktorski PCC imao je veći i brži ukupni učinak antagonizirajućih promjena u stvaranju endogenog trombina od 4-faktorskog PCC-a (vidjeti dio 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) i HepTest povećani su na način ovisan o dozi; međutim, ne preporučuju se za utvrđivanje farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana. Tijekom liječenja rivaroksabanom praćenje parametara koagulacije nije potrebno u kliničkoj praksi. Međutim, gdje je klinički naznačeno, razine rivaroksabana mogu se mjeriti odgovarajućim kalibriranim kvantitativnim testom protiv faktoraXa (vidjeti dio 5.2).
Klinička učinkovitost i sigurnost
Klinički program rivaroksabana kreiran je kako bi pokazao učinkovitost lijeka Xarelto u sprječavanju kardiovaskularne (CV) smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara u ljudi s nedavnim ACS-om (infarkt miokarda sa elevacijom ST). Infarkt, STEMI], infarkt miokarda bez povišenja ST [ infarkt miokarda bez elevacije ST, NSTEMI] ili nestabilna angina [nestabilna angina, UA]). U ključnoj dvostruko slijepoj studiji ATLAS SCA 2 TIMI 51, 15.526 pacijenata randomizirano je u omjeru 1: 1: 1 prema jednom od tri terapijske skupine: Xarelto 2,5 mg oralno dva puta dnevno, 5 mg oralno dva puta dnevno ili placebo dva puta dnevno, istodobno primijenjeno samo s ASA ili s ASA plus tienopiridin (klopidogrel ili tiklopidin). Bolesnici s ACS-om i mlađi od 55 godina morali su imate dijabetes melitus ili prethodni infarkt miokarda. Srednje vrijeme liječenja bilo je 13 mjeseci, a trajanje maksimalno trajanje liječenja bilo je približno 3 godine. 93,2% pacijenata primalo je ASA zajedno s tienopiridinom zajedno, a 6,8% samo ASA. Od pacijenata liječenih dvostrukom antitrombocitnom terapijom, 98,8% je primalo klopidogrel, 0,9% je primalo tiklopidin, a 0,3% prasugrel. Pacijenti su primili prvu dozu lijeka Xarelto najranije 24 sata i do 7 dana (u prosjeku 4,7 dana) nakon hospitalizacije, ali što je prije moguće nakon stabilizacije događaja ACS -a, uključujući postupke revaskularizacije, te u to vrijeme parenteralnu antikoagulantnu terapiju bi bio suspendiran.
Oba režima rivaroksabana, 2,5 mg dva puta dnevno i 5 mg dva puta dnevno, bili su učinkoviti u daljnjem smanjenju incidencije kardiovaskularnih događaja uz standardno liječenje trombocitima. Režim 2,5 mg dva puta dnevno smanjio je smrtnost i postoje dokazi o smanjenom riziku od krvarenja niža doza: stoga se preporučuje rivaroksaban 2,5 mg dva puta dnevno, davan zajedno s acetilsalicilnom kiselinom (ASA) samim ili s ASA i tienopiridinom (klopidogrel ili tiklopidin) za sprječavanje aterotrombotičnih događaja u odraslih pacijenata nakon ACS -a s povišenim srčanim biomarkerima.
U usporedbi s placebom, Xarelto je značajno smanjio primarni kompozitni krajnji rezultat CV smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara. Korist je određena smanjenjem CV smrti i infarkta miokarda koji su se pojavili u kratkom vremenu i uz dosljedno liječenje. Bili su učinkoviti tijekom cijelog razdoblja liječenja (vidi tablicu 3 i sliku 1). Prva sekundarna krajnja točka (smrt iz bilo kojeg uzroka, infarkt miokarda ili moždani udar) također je značajno smanjena. "Daljnja retrospektivna analiza pokazala je nominalno značajno smanjenje učestalosti tromboze stenta u usporedbi s placebom" (vidi tablicu 3). Stope incidencije primarnog sigurnosnog ishoda (velika krvarenja koja nisu uzrokovana CABG TIMI-jem) bile su veće u bolesnika liječenih lijekom Xarelto u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (vidjeti tablicu 5). Međutim, stope incidencije bile su slične u odnosu na Xarelto i placebo u smislu smrtonosnih krvarenja, hipotenzije koja zahtijeva liječenje intravenoznim inotropnim lijekovima i operacije trajnog krvarenja.
Tablica 4 prikazuje rezultate učinkovitosti kod pacijenata na perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI). Sigurnosni rezultati u ovoj podskupini pacijenata bili su usporedivi s ukupnim sigurnosnim rezultatima.
Pacijenti s povišenim biomarkerima (troponin ili CK-MB) i bez prethodnog moždanog udara / TIA-e činili su 80% ispitivane populacije. Rezultati ove populacije pacijenata također su bili u skladu s ukupnom učinkovitošću i rezultatima sigurnosti.
b) vs. placebo; Log-Rank p-vrijednost * statistički superiorno ** nominalno značajno
b) vs. placebo; Log-Rank p-vrijednost ** nominalno značajno
a) populacija koja se može procijeniti iz sigurnosnih razloga, pod tretmanom
b) vs. placebo; Log-Rank p-vrijednost
* Statistički značajno
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata studija s Xareltom u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju tromboembolijskih događaja. Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s lijekom Xarelto u svim podskupinama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o uporabi u djece).
05.2 Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Rivaroksaban se brzo apsorbira, a najveće koncentracije (Cmax) postižu se 2-4 sata nakon uzimanja tablete.
Oralna apsorpcija rivaroksabana gotovo je potpuna, a oralna bioraspoloživost za tablete od 2,5 mg i 10 mg je visoka (80-100%), bez obzira na post ili unos hrane. Unos s hranom ne utječe na AUC ili Cmax rivaroksabana u dozama od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzimati s hranom ili bez nje.
Farmakokinetika rivaroksabana otprilike je linearna do približno 15 mg jednom dnevno. Pri većim dozama apsorpcija je ograničena otapanjem, sa smanjenjem bioraspoloživosti i brzine apsorpcije s povećanjem doze. Ovaj aspekt je izraženiji u uvjetima posta nego nakon jela. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena, s međuindividualnom varijabilnošću (CV%) u rasponu od 30%do 40%.
Apsorpcija rivaroksabana ovisi o mjestu otpuštanja u gastrointestinalnom traktu. Zabilježeno je smanjenje AUC i Cmax od 29% i 56% u usporedbi s tabletom kada se granule rivaroksabana oslobode u proksimalno tanko crijevo. Izloženost se dodatno smanjuje kada se rivaroksaban oslobodi u distalno tanko crijevo ili uzlazno debelo crijevo. Stoga je potrebno izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno u želudac jer se apsorpcija rivaroksabana i stoga može smanjiti izloženost.
Bioraspoloživost (AUC i Cmax) bila je usporediva za 20 mg rivaroksabana koji se primjenjuje oralno kao zdrobljena tableta pomiješana s pireom od jabuke ili resuspendirana u vodi te primijenjena sokom nakon čega slijedi tekući obrok, u usporedbi s cijelom tabletom. S obzirom na predvidljiv i proporcionalno dozi farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti dobiveni u ovoj studiji vjerojatno će se primijeniti čak i na niže doze rivaroksabana.
Distribucija
U ljudi je vezivanje za proteine plazme visoko i doseže približno 92% -95% .Glavna komponenta vezanja je serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, s Vss od oko 50 litara.
Biotransformacija i eliminacija
Otprilike 2/3 primijenjene doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj razgradnji; jedna polovica se zatim izlučuje bubrezima, a druga polovicom fekalnim putem.Ostatak 1/3 primijenjene doze izlučuje se izravno putem bubrega, kao nepromijenjeni aktivni sastojak u urinu, uglavnom aktivnom bubrežnom sekrecijom.
Rivaroksaban se metabolizira putem CYP3A4, CYP2J2 i mehanizmima neovisnim o CYP. Oksidativna razgradnja morfolinonske skupine i hidroliza amidnih veza glavna su mjesta biotransformacije. Na temelju dobivenih podataka in vitro, rivaroksaban je supstrat transportnih proteina P-gp (P-glikoprotein) i Bcrp (protein rezistencije na rak dojke).
Nepromijenjeni rivaroksaban glavni je spoj prisutan u ljudskoj plazmi u kojem se ne otkrivaju važni ili aktivni cirkulirajući metaboliti. Uz sustavni klirens od približno 10 l / h, rivaroksaban se može opisati kao tvar s niskim klirensom. Nakon intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije je približno 4,5 sata, a nakon oralne primjene eliminacija je ograničena brzinom apsorpcije. Izlučivanje rivaroksabana iz plazme događa se s terminalnim poluživotom od 5-9 sati u mladih ispitanika i 11-13 sati u starijih osoba.
Posebne populacije
Seks
Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između muških i ženskih pacijenata.
Starije stanovništvo
U starijih su bolesnika primijećene veće koncentracije u plazmi nego u mladih bolesnika, sa prosječnim vrijednostima AUC približno 1,5 puta većim, uglavnom zbog (prividnog) smanjenja ukupnog i bubrežnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.
Težinske kategorije
Ekstremi tjelesne težine (120 kg) imali su samo "smanjeni" utjecaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.
Međuetničke razlike
Nisu uočene klinički značajne međuetničke razlike između kavkaskih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih ili kineskih pacijenata u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike rivaroksabana.
Oštećenje jetre
U cirotičnih bolesnika s blagim oštećenjem jetre (klasificirano kao Child Pugh A), primijećene su samo male promjene u farmakokinetici rivaroksabana (prosječno 1,2 puta povećanje AUC rivaroksabana), gotovo usporedivo s onima u zdravoj kontrolnoj skupini. klasificiran kao Child Pugh B), srednja AUC rivaroksabana značajno je povećana 2,3 puta u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Nevezana AUC povećana je 2,6 puta. Ti su bolesnici također imali smanjenu renalnu eliminaciju rivaroksabana, slično kao i bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega. Nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećana je 2,6 puta u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima; Produženje PT također je povećano 2,1 puta. Bolesnici s umjerenim oštećenjem jetre bili su osjetljiviji na rivaroksaban, što je rezultiralo povećanjem nagiba korelacijske linije PK / PD između koncentracije i PT.
Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s jetrenom bolešću povezanom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući cirotične bolesnike s Child Pugh B i C (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje bubrega
Došlo je do povećanja izloženosti rivaroksabanu povezanog sa smanjenom bubrežnom funkcijom, na temelju određivanja klirensa kreatinina. U ispitanika s blagim (klirens kreatinina 50-80 ml / min), umjerenim (klirens kreatinina 30-49 ml / min) i teškim (klirens kreatinina 15- 29 ml / min), koncentracije rivaroksabana u plazmi (AUC) povišene su 1,4, 1,5 odnosno 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamičkih učinaka bilo je izraženije. U ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećan za 1,5, 1,9 i 2,0 puta, u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima; slično, PT je povećan za 1,3, 2,2 i 2,4 puta. Nema podataka o bolesnicima s klirensom kreatinina.
Zbog visokog vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da se rivaroksaban može dijalizirati.
Ne preporučuje se primjena u bolesnika s klirensom kreatinina
Farmakokinetički podaci u bolesnika
U bolesnika koji su primali 2,5 mg rivaroksabana 2,5 mg dva puta dnevno radi sprječavanja aterotrombotičnih događaja u bolesnika s ACS-om, srednja geometrijska koncentracija (raspon predviđanja 90%) nakon 2-4 sata i približno 12 sati nakon doziranja (što otprilike predstavlja najveću i minimalnu koncentraciju u raspon unosa) iznosio je 47 (13-123) odnosno 9,2 (4,4-18) mcg / l.
Farmakokinetički / farmakodinamički odnos
Farmakokinetički / farmakodinamički (FC / FD) odnos između koncentracije rivaroksabana u plazmi i različitih krajnjih točaka FD (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) procijenjen je nakon primjene širokog spektra doza (5 - 30 mg dva puta dnevno) dnevno). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje je opisan Emax modelom. Za PT model linearne regresije općenito najbolje opisuje podatke. Ovisno o različitim upotrijebljenim reagensima, nagib se značajno razlikuje. Kada se za PT koristio Neoplastin, početni PT bio je oko 13 s, a nagib oko 3-4 s / (100 mcg / l). Rezultati analize FC / FD u fazi II i III usporedivi su s podacima dobivenim kod zdravih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost u djece i adolescenata do 18 godina nisu provjereni.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Neklinički podaci ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih studija farmakološke sigurnosti, toksičnosti pri jednoj dozi, fototoksičnosti, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i juvenilne toksičnosti.
Učinci uočeni u studijama toksičnosti pri ponovljenim dozama uglavnom su posljedica prekomjerne farmakodinamičke aktivnosti rivaroksabana, a kod štakora su primijećene povećane razine IgG i IgA u plazmi na klinički relevantnim razinama izloženosti.
Kod štakora nisu uočeni učinci na plodnost mužjaka ili ženke. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost povezanu s farmakološkim mehanizmom djelovanja rivaroksabana (npr. Komplikacije krvarenja). Kod klinički značajnih koncentracija u plazmi primijećena je embrio-fetalna toksičnost (gubitak nakon implantacije, odgođena / progresivna okoštavanje). ), povećana učestalost čestih malformacija i abnormalnosti posteljice U pre- i postnatalnom ispitivanju na štakorima primijećeno je smanjenje održivosti potomstva pri dozama toksičnim za majku.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra tableta
Mikrokristalna celuloza
Kroskarmeloza natrij
Laktoza monohidrat
Hipromeloza
Natrijev lauril sulfat
Magnezijev stearat
Premazni film
Makrogol 3350
Hipromeloza
Titanov dioksid (E 171)
Žuti željezov oksid (E 172)
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Mjehurići od PP / aluminija u kutijama od 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 ili 196 filmom obloženih tableta ili perforirani blisteri za pojedinačnu dozu u kartonima od 10x1 ili 100x1 ili u više pakiranjima sa 100 film tableta (10 pakiranja 10x1).
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa za odlaganje.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Njemačka
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
14 tableta u blisteru (PP / alu) EU / 1/08/472/025 038744254 / E
28 tableta u blisteru (PP / alu) EU / 1/08/472/026 038744266 / E
Blister od 56 tableta (PP / alu) EU / 1/08/472/027 038744278 / E
60 tableta u blisteru (PP / alu) EU / 1/08/472/028 038744280 / E
98 tableta u blisteru (PP / alu) EU / 1/08/472/029 038744292 / E
168 tableta u blisteru (PP / alu) EU / 1/08/472/030 038744304 / E
Blister od 196 tableta (PP / alu) EU / 1/08/472/031 038744316 / E
10 x 1 tableta u blisteru (PP / alu) EU / 1/08/472/032 038744328 / E
100 x 1 tableta u blisteru (PP / alu) EU / 1/08/472/033 038744330 / E
10 x 10 x 1 tableta u blisteru (PP/alu) EU/1/08/472/034
30 tableta u blisteru (PP/alu) EU/1/08/472/035
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 30. rujna 2008
Datum posljednje obnove: 22. svibnja 2013
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
05/2015
