Aktivni sastojci: Mirabegron
Betmiga 25 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Betmiga 50 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Zašto se koristi Betmiga? Čemu služi?
Betmiga sadrži aktivni sastojak mirabegron. To je relaksant mišića mjehura (tzv. Agonist beta 3 adrenergičkih receptora), koji smanjuje aktivnost preaktivnog mjehura i liječi njegove simptome.
Betmiga se koristi za liječenje simptoma sindroma prekomjerno aktivnog mjehura kod odraslih, kao što su:
- iznenadna potreba za pražnjenjem mjehura (tzv. hitnost)
- potreba za pražnjenjem mjehura češće nego uobičajeno (tzv. povećana učestalost mokrenja)
- nemogućnost kontrole pražnjenja mjehura (tzv. urgentna inkontinencija).
Kontraindikacije Kada se Betmiga ne smije koristiti
Nemojte uzimati Betmigu:
- ako ste alergični na mirabegron ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
- ako imate nekontrolirano vrlo visok krvni tlak.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Betmigu
Prije upotrebe Betmige razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom:
- ako imate problema s pražnjenjem mjehura ili ako imate slabu mlaz mokraće ili ako uzimate druge lijekove za preaktivan mjehur, poput antimuskarinskih lijekova
- ako imate problema s bubrezima ili jetrom Vaš će liječnik možda morati smanjiti dozu ili vam može reći da ne koristite Betmigu, osobito ako uzimate druge lijekove poput itrakonazola, ketokonazola, ritonavira ili klaritromicina. Obavijestite svog liječnika ako uzimate druge lijekove.
- ako imate vrlo visok nekontroliran krvni tlak.
- ako imate "abnormalnost EKG -a" (praćenje srčane aktivnosti) poznato kao produljenje QT intervala ili ako uzimate lijekove za koje je poznato da uzrokuju ovu abnormalnost, kao što su: lijekovi za liječenje poremećaja srčanog ritma, poput kinidina, sotalola, prokainamida, ibutilida , flekainid, dofetilid i amiodaron; lijekovi koji se koriste za liječenje alergijskog rinitisa; antipsihotični lijekovi (lijekovi za liječenje mentalnih bolesti), poput tioridazina, mezoridazina, haloperidola i klorpromazina; antiinfektivni lijekovi, poput pentamidina, moksifloksacina, eritromicina.
Ako osjetite visok krvni tlak, mirabegron može povećati ili pogoršati vaš krvni tlak. Preporučuje se da vaš liječnik provjeri vaš krvni tlak dok uzimate mirabegron.
Djeca i adolescenti
Nemojte davati ovaj lijek djeci i adolescentima mlađim od 18 godina jer sigurnost i djelotvornost Betmige u ovoj dobnoj skupini još nisu dokazani.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Betmiga
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako koristite, nedavno ste koristili ili biste mogli koristiti bilo koje druge lijekove.
Betmiga može utjecati na djelovanje nekih drugih lijekova, a neki drugi lijekovi mogu utjecati na djelovanje Betmige.
- Obavijestite svog liječnika ako uzimate tioridazin (lijek za liječenje mentalnih bolesti), propafenon ili flekainid (lijekove za liječenje poremećaja srčanog ritma), imipramin ili desipramin (lijekove za liječenje depresije). Ovi specifični lijekovi mogu zahtijevati da vam liječnik prilagodi dozu.
- Obavijestite svog liječnika ako uzimate digoksin, lijek koji se koristi za liječenje zatajenja srca ili smetnji srčanog ritma. Razine ovog lijeka u krvi mjeri vaš liječnik. Ako su vaše razine u krvi abnormalne, liječnik će možda htjeti prilagoditi dozu digoksina .
- Obavijestite svog liječnika ako uzimate dabigatran eteksilat (lijek koji se koristi za smanjenje rizika začepljenja krvnih žila u mozgu ili tijelu uzrokovanih stvaranjem ugrušaka u odraslih pacijenata s abnormalnim srčanim ritmom (fibrilacija atrija) i s rizikom od drugih čimbenika) . Ovaj lijek može zahtijevati prilagodbu doze od strane vašeg liječnika.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, ne biste trebali koristiti Betmigu.
Ako dojite, prije upotrebe ovog lijeka pitajte liječnika ili ljekarnika za savjet. Ovaj lijek će vjerojatno prijeći u majčino mlijeko. Zajedno sa svojim liječnikom morat ćete odlučiti hoćete li uzimati Betmigu ili dojiti. Nije moguće učiniti oboje.
Upravljanje vozilima i strojevima
Nema dostupnih podataka koji ukazuju na to da ovaj lijek umanjuje sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Betmiga: Doziranje
Uvijek koristite ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Preporučena doza je jedna tableta od 50 mg koja se uzima oralno jednom dnevno. Ako imate problema s bubrezima ili jetrom, liječnik će možda morati smanjiti dozu na jednu tabletu od 25 mg koja se uzima oralno jednom dnevno. Uzmite ovaj lijek s tekućinom i progutajte cijelu tabletu. Nemojte lomiti ili žvakati tabletu. Betmiga se može uzimati prije, za vrijeme ili nakon jela.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Betmige
Ako uzmete više Betmige nego što je trebalo
Ako ste uzeli više tableta od propisanog ili ako je netko drugi slučajno uzeo vaše tablete, odmah se obratite svom liječniku, ljekarniku ili bolnici.
Simptomi predoziranja mogu uključivati ubrzan rad srca, povećanje pulsa ili povećanje krvnog tlaka.
Ako ste zaboravili uzeti Betmigu
Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite, osim ako ima 6 sati ili manje do sljedeće doze. Zatim nastavite uzimati lijek u uobičajeno vrijeme.
Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Ako ste zaboravili uzeti više doza, obratite se svom liječniku i slijedite njegove savjete.
Ako prestanete uzimati Betmigu
Nemojte prerano prestati uzimati Betmigu ako ne vidite trenutni učinak. Mjehuru će možda trebati neko vrijeme za prilagodbu. Nastavite uzimati tablete.
Nemojte prekidati liječenje kada se stanje mokraćnog mjehura poboljša. Prekid liječenja može uzrokovati povratak simptoma sindroma prekomjerno aktivnog mjehura. Nemojte prestati uzimati Betmigu bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom jer se simptomi sindroma prekomjerno aktivnog mjehura mogu vratiti.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Betmige
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Najozbiljnije nuspojave mogu uključivati nepravilan rad srca (fibrilacija atrija). Ovo je neuobičajena nuspojava (može se javiti u do 1 na 100 osoba), ali ako se pojavi ova nuspojava, prestanite uzimati lijek i odmah se obratite liječniku.
Ostale nuspojave uključuju:
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)
- Ubrzani rad srca (tahikardija)
- Infekcija kanala koji prenose urin (infekcije mokraćnog sustava) - Mučnina
Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)
- Infekcija mjehura (cistitis)
- Svijest o otkucajima srca (lupanje srca)
- Vaginalna infekcija
- Probavne smetnje (dispepsija)
- Infekcija želuca (gastritis)
- Oticanje zglobova
- Svrab vulve ili rodnice (vulvovaginalni svrbež)
- Povećan krvni tlak
- Povišeni jetreni enzimi (GGT, AST i ALT)
- Svrab, osip ili osip (osip, osip, makularni osip, papularni osip, pruritus)
Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba)
- Oticanje kapka (edem kapka)
- Oticanje usana (edem usana)
- Oticanje dubljih slojeva kože uzrokovano povećanjem tekućine koje može zahvatiti bilo koji dio tijela, uključujući lice, jezik ili grlo, te može uzrokovati poteškoće pri disanju.
- Mali ljubičasti kožni osip (purpura)
- Upala malih krvnih žila koje uglavnom utječu na kožu (leukocitoklastični vaskulitis)
- Nemogućnost potpunog pražnjenja mjehura (retencija mokraće)
Nije poznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)
- Nesanica
Betmiga vam može otežati pražnjenje mjehura ako imate opstrukciju mjehura ili ako uzimate druge lijekove za liječenje preaktivnog mjehura. Odmah se obratite svom liječniku ako ne možete isprazniti mjehur.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, blisteru ili bočici iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan u tom mjesecu.
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Nakon prvog otvaranja bočice, tablete se trebaju upotrijebiti u roku od 6 mjeseci.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Sastav i farmaceutski oblik
Što Betmiga sadrži
- Aktivni sastojak je mirabegron. Svaka tableta sadrži 25 mg ili 50 mg mirabegrona.
- Pomoćni sastojci su: Jezgra tablete: Makrogol, hidroksipropilceluloza, butilhidroksitoluen, magnezijev stearat.Premaz: hipromeloza, makrogol, žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172) (samo tablete od 25 mg).
Opis izgleda Betmige i sadržaj pakiranja
Betmiga 25 mg filmom obložene tablete su smeđe i ovalne tablete, s ugraviranim logotipom tvrtke i "325" na istoj strani. Betmiga 50 mg filmom obložene tablete su žute i ovalne tablete, s ugraviranim logotipom tvrtke i "355" na istoj strani.
Betmiga je dostupna u alu-alu blisterima koji sadrže 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ili 200 tableta i u bočicama od polietilena velike gustoće (HDPE) sa sredstvom za sušenje silikagela i zatvaračem za djecu, koji sadrže 90 tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja. Boce možda nisu dostupne u vašoj zemlji.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
BETMIGA 25 MG TABLETE ZA PRODUŽENO OTPUŠTANJE
▼ Lijek podliježe dodatnom nadzoru. To će omogućiti brzu identifikaciju novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu. Pogledajte odjeljak 4.8 za informacije o tome kako prijaviti nuspojave.
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tableta sadrži 25 mg mirabegrona.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta s produljenim oslobađanjem.
Smeđa, ovalna tableta, s ugraviranim logotipom tvrtke i "325" na istoj strani.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Simptomatsko liječenje hitnosti, povećane učestalosti mokrenja i / ili urgentne inkontinencije do kojih može doći u odraslih pacijenata sa sindromom preaktivnog mjehura (OAB).
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli (uključujući starije pacijente)
Preporučena doza je 50 mg jednom dnevno uzeta sa ili bez hrane.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega i jetre
Betmiga nije ispitivana u bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti (GFR 2 ili bolesnici koji zahtijevaju hemodijalizu) ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C), pa se stoga ne preporučuje za upotrebu u ovih populacija pacijenata (vidjeti stavke 4.4. I 5.2.).
Sljedeća tablica daje preporuke za dnevne doze u bolesnika s oštećenjem jetre ili bubrega u prisutnosti ili odsutnosti snažnih inhibitora CYP3A (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).
1. Blago: brzina glomerularne filtracije (GFR) od 60 do 89 ml / min / 1,73 m2; umjereno: GFR 30 do 59 mL / min / 1,73m2; ozbiljna: GFR 15 do 29 mL / min / 1,73m2.
2. Blago: Child-Pugh klasa A; Umjereno: Child-Pugh klasa B.
3. Za snažne inhibitore CYP3A vidjeti dio 4.5.
Seks
Ovisno o spolu, nije potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost mirabegrona u djece mlađe od 18 godina još nisu utvrđene.
Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Tabletu treba uzeti jednom dnevno, s tekućinom, progutati cijelu i ne smije se žvakati, dijeliti ili lomiti.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Oštećenje bubrega
Betmiga nije ispitivana u bolesnika s završnim stadijem bubrežne bolesti (GFR 2 ili u bolesnika koji zahtijevaju hemodijalizu) pa se stoga ne preporučuje za upotrebu u ovoj populaciji pacijenata. Podaci u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (GFR 15 do 29 mL / min / 1,73 m2) su ograničeni; na temelju farmakokinetičkih studija (vidjeti dio 5.2.) u ovoj populaciji preporučuje se smanjenje doze na 25 mg. Ne preporučuje se primjena Betmige u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (GFR 15 do 29 ml / min / 1,73 m2) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje jetre
Betmiga nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) pa se stoga ne preporučuje za upotrebu u ovoj populaciji pacijenata. Primjena Betmige se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klasa B po Child-Pughu ) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.5).
Hipertenzija
Betmiga nije evaluirana u bolesnika s teškom nekontroliranom hipertenzijom (sistolički krvni tlak ≥ 180 mmHg i / ili dijastolički krvni tlak ≥ 110 mmHg); stoga se uporaba u ovih bolesnika ne preporučuje.U bolesnika s hipertenzijom 2. stupnja (sistolički krvni tlak ≥ 160 mmHg i / ili dijastolički krvni tlak ≥ 100 mmHg) postoje ograničeni podaci.
Bolesnici s urođenim ili stečenim produljenjem QT intervala
U kliničkim ispitivanjima primjena Betmige u terapijskim dozama nije uzrokovala klinički značajno produljenje QT intervala (vidjeti dio 5.1) .bolesnici koji uzimaju lijekove za koje je poznato da produljuju QT interval, stoga učinak mirabegrona u ovih pacijenata nije poznat. Oprez treba koristiti prilikom primjene mirabegrona kod ovih pacijenata.
Pacijenti s opstrukcijom uretre vrata maternice koji uzimaju antimuskarinske lijekove za OAB
U postmarketinškom razdoblju zabilježeni su slučajevi zadržavanja mokraće u bolesnika koji su uzimali mirabegron u osoba s opstrukcijom izlaza mokraćnog mjehura (BOO) i u ispitanika koji su uzimali antimuskarinske lijekove za liječenje OAB -a. Kontrolirana sigurnost u kliničkih studija bolesnika s BOO -om nije pokazala povećanu retenciju urina u pacijenata liječen Betmigom; s druge strane, međutim, Betmigu treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s klinički značajnom BOO. Betmiga se također treba davati s oprezom u pacijenata koji uzimaju antimuskarinske lijekove za liječenje OAB -a.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Podaci in vitro
Mirabegron se transportira i metabolizira na više načina. Mirabegron je supstrat za citokrom P450 CYP3A4, CYP2D6, butirilholinesterazu, uridin difosfat glukuronosiltransferazu (UGT), prijenosnik izvanstanične membrane P-glikoprotein (P-gp) i unutarstanični organski kationski transporter (OCT) OCT, OCT, OCT . Studije s mirabegronom u mikrosomima jetre čovjeka i rekombinantnim ljudskim CYP-ovima pokazale su da je mirabegron umjeren i vremenski ovisan inhibitor CYP2D6 i slab inhibitor CYP3A. U visokim koncentracijama mirabegron je inhibirao transport lijekova posredstvom P-gp.
Podaci in vivo
CYP2D6 polimorfizam
Genetski polimorfizam CYP2D6 ima minimalan utjecaj na prosječnu izloženost mirabegrona u plazmi (vidjeti dio 5.2). Ne očekuje se interakcija mirabegrona s poznatim inhibitorom CYP2D6 i nije proučavana. Nije potrebno prilagođavanje doze mirabegrona kada se daje s inhibitorima CYP2D6 ili u pacijenata koji loše metaboliziraju CYP2D6.
Interakcija između lijekova
Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku mirabegrona i učinak mirabegrona na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova ocjenjivan je u studijama s jednom dozom i ponovljenim dozama. Većina interakcija s lijekovima proučavana je primjenom mirabegrona u dozi od 100 mg u obliku tablete s kontroliranim oralnim apsorpcijskim sustavom (OCAS).
Studije interakcije mirabegrona s metoprololom i metforminom koristile su 160 mg mirabegrona s trenutnim oslobađanjem (IR).
Ne očekuju se klinički značajne interakcije između mirabegrona i lijekova koji inhibiraju, induciraju ili su supstrati za jedan od izoenzima ili transportera CYP, osim inhibicijskog učinka mirabegrona na metabolizam supstrata CYP2D6.
Učinak inhibitora enzima
Izloženost Mirabegronu (AUC) povećana je 1,8 puta u prisutnosti snažnih inhibitora CYP3A / P-gp ketokonazola u zdravih dobrovoljaca. Kada se Betmiga daje u kombinaciji s inhibitorima CYP3A i / ili P-gp, nije potrebno prilagođavanje doze. D "s druge strane, u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (GFR 30 do 89 ml / min / 1,73 m2) ili umjerenim oštećenjem jetre (klasa A po djetetu) koji su istodobno primali snažne inhibitore CYP3A, poput itrakonazola, ketokonazola, ritonavira i klaritromicin, preporučena dnevna doza je 25 mg jednom dnevno sa ili bez hrane (vidjeti dio 4.2). Betmiga se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (GFR 15 do 29 mL / min / 1,73 m2) ili u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pough klasa B) koji istodobno primaju inhibitore CYP3A (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Učinak induktora enzima
Tvari koje su induktori CYP3A ili P-gp smanjuju koncentraciju mirabegrona u plazmi. Nisu potrebne prilagodbe doze kada se mirabegron primjenjuje s rifampicinom ili drugim induktorima CYP3A ili P-gp u terapijskim dozama.
Učinak mirabegrona na supstrate CYP2D6
U zdravih dobrovoljaca, inhibitorna moć mirabegrona protiv CYP2D6 je umjerena, a aktivnost CYP2D6 se obnavlja unutar 15 dana nakon prestanka uzimanja mirabegrona. Ponovljena primjena dnevne doze mirabegrona IR uzrokuje 90 % povećanje Cmax i 229 % AUC od pojedinačna doza metoprolola. Ponovljena primjena dnevne doze mirabegrona rezultira povećanjem Cmax za 79% i AUC za 241% u jednoj dozi desipramina.
Potreban je oprez ako se mirabegron primjenjuje istodobno s lijekovima s uskim terapijskim indeksom koji se značajno metabolizira pomoću CYP2D6, poput tioridazina, antiaritmika tipa C1 (npr. Flekainid, propafenon) i tricikličkih antidepresiva (npr. Imipramin, desipramin). Također je potreban oprez ako se mirabegron primjenjuje istodobno sa supstratima CYP2D6 čija se doza treba individualno titrirati.
Učinak mirabegrona na transportere
Mirabegron je slab inhibitor P-gp. U zdravih dobrovoljaca, mirabegron povećava Cmax i AUC za 29% i 27% supstrata digoksina P-gp supstrata. U bolesnika koji počinju uzimati kombinaciju Betmige i digoksina, u početku je potrebno propisati nižu dozu digoksina.
Koncentraciju digoksina u serumu treba pratiti i koristiti za titraciju doze digoksina kako bi se postigao željeni klinički učinak. Treba uzeti u obzir inhibitorni potencijal mirabgrona protiv P-gp kada se Betmiga kombinira s podpočinjem osjetljivim na P-gp. P-gp, npr. Dabigatran .
Ostale interakcije
Nisu uočene klinički značajne interakcije pri istodobnoj primjeni mirabegrona s terapijskim dozama solifenacina, tamsulozina, varfarina, metformina ili kombiniranih oralnih kontracepcijskih lijekova koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.
Povećana izloženost mirabegronu uzrokovana interakcijom lijeka može biti povezana s povećanom brzinom pulsa.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o uporabi Betmige u trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Betmiga se ne preporučuje tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste mjere kontracepcije.
Vrijeme za hranjenje
Mirabegron se izlučuje u mlijeko glodavaca pa se stoga očekuje da će biti prisutan u majčinom mlijeku (vidjeti dio 5.3). Nisu provedena istraživanja koja bi istraživala utjecaj mirabegrona na proizvodnju majčinog mlijeka kod ljudi, njegovu prisutnost u majčinom mlijeku ili njegov učinak na dojenčad. Betmiga se ne smije davati tijekom dojenja.
Plodnost
U životinja nisu uočeni učinci liječenja mirabegronom na plodnost (vidjeti dio 5.3). Učinak mirabegrona na plodnost ljudi nije utvrđen.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Betmiga nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost Betmige procijenjena je kod 8.433 bolesnika s OAB -om, od kojih je 5.648 primilo najmanje jednu dozu mirabegrona tijekom 2/3 faze kliničkog programa, a 622 pacijenta su primali Betmigu najmanje 1 godinu (365 dana). U tri dvostruko slijepe, placebo kontrolirane, 12-tjedne studije faze 3, 88% pacijenata je završilo liječenje Betmigom, a 4% ga je prekinulo zbog nuspojava. Većina reakcija bila je blage do umjerene.
Najčešće nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih Betmigom 50 mg tijekom tri faze 3, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane, 12-tjedne studije bile su tahikardija i infekcije mokraćnog sustava. Učestalost tahikardije bila je 1,2% u bolesnika koji su primali Betmigu u dozi od 50 mg. Tahikardija je uzrokovala prekid liječenja u 0,1% pacijenata koji su primali Betmigu u dozi od 50 mg. Učestalost infekcija mokraćnog sustava bila je 2,9% u bolesnika koji su primali Betmigu u dozi od 50 mg. Infekcije mokraćnog sustava nisu uzrokovale prekid liječenja ni u jednog bolesnika koji je primao Betmigu u dozi od 50 mg. Ozbiljne nuspojave uključivale su atrijsku fibrilaciju (0,2%).
Nuspojave uočene tijekom jednogodišnje (dugotrajne) studije o aktivnoj tvari (muskarinski antagonist) bile su slične vrste i ozbiljnosti onima zabilježenima u tri 12-tjedne dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije 3.
Tablica nuspojava
U donjoj tablici navedene su nuspojave uočene u tri 12-tjedne, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije 3.
Učestalost nuspojava definirana je kako slijedi: vrlo često (≥1 / 10); česte (≥1 / 100,
Unutar iste skupine učestalosti, nuspojave su navedene prema padajućem redoslijedu ozbiljnosti.
* uočeno u postmarketinškom iskustvu
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvješćivanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja.
04.9 Predoziranje
Mirabegron je davan zdravim dobrovoljcima u pojedinačnim dozama do 400 mg. Kod ove doze zabilježeni nuspojave uključivale su lupanje srca (1 od 6 ispitanika) i povećani puls iznad 100 otkucaja u minuti (bpm) (3 od 6 ispitanika). Višestruke doze mirabegrona do 300 mg dnevno tijekom 10 dana pokazale su porast pulsa i sistoličkog krvnog tlaka kada su se davale zdravim dobrovoljcima.
Liječenje predoziranja treba biti simptomatsko i podržavajuće. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje pulsa, krvnog tlaka i EKG -a.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Urološki, urinarni spazmolitici. ATC oznaka: G04BD12.
Mehanizam djelovanja
Mirabegron je snažan i selektivan agonist adrenergičkih receptora beta 3. Mirabegron je rezultirao opuštanjem glatkih mišića mjehura u izoliranom tkivu štakora i čovjeka, povećanom koncentracijom cikličkog adenozin monofosfata (cAMP) u tkivu mjehura štakora i pokazao je opuštajući učinak na mjehur. u modelima mokraćnog mjehura štakora.
Mirabegron je povećao prosječni volumen mokrenja po mokrenju i smanjio učestalost kontrakcija koje ne dovode do mokrenja, bez utjecaja na pritisak mokrenja ili zaostali urin u modelima mjehura sa preaktivnim mokrenjem štakora. U modelu majmuna, mirabegron je pokazao smanjenu učestalost mokrenja Ovi rezultati ukazuju da mirabegron poboljšava funkciju skladištenja urina poticanjem beta 3 adrenergičkih receptora u mjehuru.
Tijekom faze nakupljanja, odnosno kada se urin nakuplja u mjehuru, prevladava stimulacija simpatičkih živaca. Noradrenalin se oslobađa iz živčanih završetaka, određujući uglavnom aktivaciju beta-adrenergičkih receptora mišića mjehura, a time i opuštanje glatki mišići mjehura. Tijekom faze pražnjenja mjehur uglavnom kontrolira parasimpatički živčani sustav. Acetilkolin, oslobođen iz živčanih završetaka zdjelice, stimulira kolinergičke receptore M & SUP2; i M & SUP3;, izazivajući kontrakciju mjehura. također inhibira povećanje cAMP izazvano adrenergičkim receptorima beta 3. Stoga, stimulacija beta 3 adrenergičkih receptora ne bi trebala ometati proces pražnjenja, što je potvrđeno kod štakora s djelomičnom opstrukcijom uretre, gdje je mirabegron smanjio učestalost kontrakcija. ne izazivajući mokrenje, bez utjecaja na volumen mokrenja po mokrenju, pritisak pražnjenja ili preostali volumen urina.
Farmakodinamički učinci
Urodinamika
Betmiga u dozama od 50 mg i 100 mg koja se primjenjuje jednom dnevno tijekom 12 tjedana kod muškaraca s simptomima donjih mokraćnih putova (LUTS) i opstrukcijom vrata maternice (BOO) nije pokazala učinak na cistometrijske parametre i bila je sigurna i dobro se podnosi. Učinci mirabegrona na maksimalnu brzinu protoka i tlak detruzora pri maksimalnoj brzini protoka ocijenjeni su u urodinamičkoj studiji na 200 pacijenata muškog spola s LUTS -om i BOO -om. Primjena mirabegrona u dozama od 50 mg i 100 mg jednom dnevno tijekom 12 tjedana nije negativno utjecala na maksimalnu brzinu protoka ili tlak detruzora pri maksimalnoj brzini protoka. U ovoj studiji na muškim pacijentima s LUTS / BOO, prilagođena srednja promjena (SE) od početne do kraja liječenja u zaostalom volumenu nakon mokrenja (mL) bila je 0,55, 17,89, 30,77 za placebo skupine., Mirabegron 50 mg i mirabegron 100 mg.
Učinak na QT interval
Betmiga u dozama od 50 mg i 100 mg nije imala utjecaja na individualno korigirani QT interval za broj otkucaja srca (QTcI interval) procijenjen za spol ili cijelu skupinu.
Detaljna studija QT (TQT) (n = 164 zdravih muških dobrovoljaca i n = 153 zdravih dobrovoljaca u prosječnoj dobi od 33 godine) ocijenila je učinak ponovljenih oralnih doza mirabegrona u naznačenoj dozi. (50 mg jednom dnevno) i dvije supraterapeutske doze (100 mg i 200 mg jednom dnevno) tijekom QTcI intervala .. Supraterapeutske doze su približno 2,6, odnosno 6,5 puta veće od izloženosti terapijskoj dozi. Kao pozitivna kontrola korištena je pojedinačna doza moksifloksacina od 400 mg. Svaka razina doze mirabegrona i moksifloksacina procjenjivana je u odvojenim krakovima liječenja, oba s placebom kontrolom (paralelni cross-over dizajn). Za ispitanike muškog i ženskog pola koji su primali mirabegron u dozama od 50 mg i 100 mg, gornja granica 95% intervala pouzdanosti, jednostrani test, nije prelazila 10 ms u bilo kojem trenutku za povezanu najveću srednju razliku. Vrijeme u odnosu na placebo u QTcI intervalu. U ženskih ispitanika koji su primali mirabegron u dozi od 50 mg, srednja razlika u odnosu na placebo u QTcI intervalu 5 sati nakon doze bila je 3,67 msec (gornja granica jednostranog testa intervala pouzdanosti od 95%, 5,72 msec). Kod muških ispitanika razlika je bila 2,89 msec (gornja granica intervala pouzdanosti od 95%, jednostrani test, 4,90 msec). U dozi od 200 mg mirabegrona, interval QTcI nijednom nije prelazio 10 msec kod muškaraca , dok je kod ženskih ispitanika gornja granica jednostranog intervala pouzdanosti od 95% prelazila 10 msec između 0,5 i 6 sati, s maksimalnom razlikom u odnosu na placebo nakon 5 sati gdje je srednji učinak bio 10,42 msec (gornja granica pouzdanosti od 95% interval, jednostrano ispitivanje, 13,44 msec) Rezultati za QTcF i QTcIf bili su u skladu s QTcI intervalom.
U ovoj TQT studiji, mirabegron je rezultirao dozno ovisnim povećanjem otkucaja srca na EKG-u u ispitivanom rasponu doza od 50 mg do 200 mg. Maksimalna srednja razlika u odnosu na placebo u brzini otkucaja srca kretala se od 6,7 otkucaja u minuti s 50,3 mg mirabegrona pri 17,3 bpm sa mirabegronom 200 mg u zdravih ispitanika.
Učinci na puls i krvni tlak u bolesnika s OAB -om
U tri faze 3, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih, 12-tjednih studija na bolesnicima s OAB-om (prosječna dob: 59 godina) koji su primali Betmigu 50 mg jednom dnevno, primijećeno je povećanje srednje razlike u odnosu na. 1 otkucaja u minuti za puls i približno 1 mmHg ili manje za sistolički krvni tlak / dijastolički krvni tlak (SBP / DBP). Promjene pulsa i krvnog tlaka reverzibilne su po prestanku liječenja.
Učinak na intraokularni tlak (IOP)
Mirabegron 100 mg primijenjen jednom dnevno nije pokazao povećanje IOP -a u zdravih ispitanika nakon 56 dana liječenja. U studiji prve faze koja je procjenjivala učinak Betmige na IOP pomoću Goldmannove aplanacijske tonometrije kod 310 zdravih ispitanika, doza mirabegrona od 100 mg nije bila inferiorna u odnosu na placebo za primarnu krajnju točku razlike u srednjoj promjeni od početne do 56. dana u prosjeku / predmet IOP; gornja granica intervala pouzdanosti od 95%, dvostrani test razlike u liječenju između 100 mg mirabegrona i placeba bio je 0,3 mmHg.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Učinkovitost lijeka Betmiga procijenjena je u tri randomizirane, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane, 12-tjedne studije faze 3 za liječenje sindroma prekomjerno aktivnog mjehura povezane sa simptomima hitnosti i učestalošću sa ili bez inkontinencije, uključujući žene (72%) i muški (28%) bolesnici u prosječnoj dobi od 59 godina (dobni raspon: 18-95 godina). Ispitivana populacija se sastojala od približno 48% pacijenata koji prethodno nisu bili na antimuskarinskoj terapiji i približno 52% pacijenata koji su prethodno bili liječeni antimuskarinicima. U jednoj studiji, 495 pacijenata je dobilo lijek za aktivnu kontrolu (formulacija s produženim oslobađanjem tolterodina).
Ko-primarne krajnje točke učinkovitosti sastojale su se od: promjene u odnosu na početni prosječni broj epizoda inkontinencije tijekom 24 sata na kraju liječenja; promjena u odnosu na početnu vrijednost do kraja liječenja u prosječnom broju mokrenja u 24 sata na temelju ispunjenog dnevnika mokrenja tijekom 3 dana. Mirabegron je pokazao statistički značajna poboljšanja u odnosu na placebo i za primarne i za sekundarne krajnje točke (vidi tablice 1 i 2) .
Tablica 1: Ko-primarne i sekundarne krajnje točke učinkovitosti odabrane na kraju liječenja za objedinjene studije
Objedinjene studije sastojale su se od studija 046 (EU / Australija), 047 (Sjeverna Amerika [NA]) i 074 (EU / NA).
† Prosječni najmanji kvadrati prilagođeni za početnu vrijednost, spol i studiju.
* Značajno viši statistički od placeba na razini 0,05 bez korekcije višestrukosti.
# Statistički značajno veći od placeba na 0,05 ispravljenoj razini za višestrukost.
FAS: Kompletan set analiza, svi randomizirani pacijenti koji su primili najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka u dvostruko slijepoj radnji i s mjerenjem mikcije u osnovnom dnevniku i najmanje 1 dnevniku posjete nakon mjerenja mokrenja.
FAS-I: Podgrupa FAS-a s najmanje 1 epizodom inkontinencije u dnevniku na početku.
CI: Interval povjerenja
Tablica 2: Krajnje točke primarne i sekundarne učinkovitosti odabrane na kraju liječenja za studije 046, 047 i 074
† Prosječni najmanji kvadrati prilagođeni za osnovnu, spolnu i geografsku regiju.
* Značajno viši statistički od placeba na razini 0,05 bez korekcije višestrukosti.
# Statistički značajno veći od placeba na 0,05 ispravljenoj razini za višestrukost.
‡ Sa statističkog gledišta, neznatna superiornost u odnosu na placebo na razini korigiranoj za 0,05.
FAS: Kompletan skup analiza, svi randomizirani pacijenti koji su primili najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka u dvostruko slijepi dnevnik i dnevnik mokrenja na početku i najmanje 1 dnevnik posjeta nakon polazne točke s računanjem mokrenja.
FAS-I: Podgrupa FAS-a s najmanje 1 epizodom inkontinencije u dnevniku na početku.
Betmiga 50 mg primijenjena jednom dnevno bila je učinkovita pri prvom otkrivanju u 4. tjednu, a učinkovitost se održavala tijekom 12-tjednog razdoblja liječenja. Dugotrajna randomizirana studija aktivne kontrole pokazala je da se učinkovitost održavala tijekom jednogodišnjeg razdoblja liječenja.
Subjektivno poboljšanje parametara kvalitete života u odnosu na zdravlje
U tri faze 3, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane, 12-tjedne studije, liječenje simptoma OAB-a mirabegronom primijenjenom jednom dnevno rezultiralo je statistički značajnim poboljšanjem u odnosu na placebo u sljedećim parametrima kvalitete života povezanim sa zdravljem: zadovoljstvo liječenje i uznemiravanje simptoma.
Učinkovitost u pacijenata koji su prethodno ili nisu bili podvrgnuti antimuskarinskim terapijama za liječenje OAB -a
Učinkovitost je dokazana u bolesnika koji su bili podvrgnuti ili nisu prethodno primali antimuskarinsku terapiju za liječenje OAB -a. Mirabegron se također pokazao učinkovitim u bolesnika koji su prethodno prekinuli liječenje antimuskarinskom terapijom za liječenje OAB -a zbog nedovoljne učinkovitosti (vidi tablicu 3).
Tablica 3: Ko-primarne krajnje točke učinkovitosti za pacijente koji su prethodno primali antimuskarinsku terapiju za liječenje OAB-a
Objedinjene studije sastojale su se od studija 046 (EU / Australija), 047 (Sjeverna Amerika [NA]) i 074 (EU / NA).
† Prosječni najmanji kvadrati prilagođeni za osnovnu vrijednost, spol, studiju, podskupinu, podgrupu interakcije liječenja za Objedinjene studije, a najniži kvadrati srednju vrijednost korigiranu za osnovnu liniju, spol i geografsko područje, podskupinu, podgrupu interakcije liječenja za studiju 046.
FAS: Kompletan skup analiza, svi randomizirani pacijenti koji su primili najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka u dvostruko slijepi dnevnik i dnevnik mokrenja na početku i najmanje 1 dnevnik posjete nakon polaska s mjerenjem mokrenja.
FAS-I: Podgrupa FAS-a s najmanje 1 epizodom inkontinencije u dnevniku na početku.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata studija s Betmigom u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u oznakama "Liječenje idiopatskog sindroma prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura" i "Liječenje" prekomjerne aktivnosti neurogenih detruzora "(vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).
05.2 Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Nakon oralne primjene u zdravih dobrovoljaca, mirabegron se resorbira kako bi dosegao najveću koncentraciju u plazmi (Cmax) između 3 i 4 sata. Apsolutna bioraspoloživost povećala se s 29% u dozi od 25 mg na 35% u dozi od 50 mg. Prosječne Cmax i AUC povećavale su se više od doze proporcionalno u rasponu doza. U ukupnoj muškoj i ženskoj populaciji, dvostruko povećanje doze mirabegrona, sa 50 mg na 100 mg, rezultiralo je povećanjem Cmax i AUCtau za približno 2,9 odnosno 2,6 puta, dok je 4-kratno povećanje doze mirabegrona, sa 50 mg na 200 mg, rezultiralo povećanjem Cmax i AUCtau za približno 8,4 i 6,5 puta. Koncentracije pri stacionarno stanje postižu se unutar 7 dana od primjene mirabegrona jednom dnevno. Nakon doziranja jednom dnevno, izloženost mirabegrona u ravnoteži u plazmi približno je dvostruko veća od one primijećene nakon primjene pojedinačne doze.
Učinak hrane na apsorpciju
Istodobna primjena tablete od 50 mg i obroka s visokim udjelom masti rezultirala je smanjenjem Cmax i AUC mirabegrona za 45% odnosno 17%. Obrok s niskim udjelom masti rezultirao je smanjenjem Cmax i AUC mirabegrona za 75% i 51%, respektivno.U studijama faze 3, mirabegron je davan sa ili bez hrane, što se pokazalo sigurnim i učinkovitim. Stoga se Mirabegron može uzimati s hranom ili bez nje u preporučenoj dozi.
Distribucija
Mirabegron je široko rasprostranjen. Volumen distribucije pri stacionarno stanje (Vss) je približno 1670 L. Mirabegron se veže (približno 71%) na proteine humane plazme i pokazuje umjeren afinitet prema albuminu i kiselom glikoproteinu alfa-1. Mirabegron se distribuira u eritrocitima. Eritrocitima in vitro 14C-mirabegrona bili približno 2 puta veći od onih u plazmi.
Biotransformacija
Mirabegron se metabolizira na više načina uključujući dealkiliranje, oksidaciju, (izravnu) glukuronidaciju i hidrolizu amida. Mirabegron je glavna cirkulirajuća komponenta nakon primjene jedne doze 14C-mirabegrona. U ljudskoj plazmi primijećena su dva glavna metabolita; oba su glukuronidi faze 2 koji predstavljaju 16% odnosno 11% ukupne izloženosti. Ovi metaboliti nisu farmakološki aktivni.
Na temelju studija in vitro, čini se da mirabegron ne inhibira metabolizam lijekova koji se istodobno primjenjuju s enzimima citokroma P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1 budući da mirabegron ne inhibira aktivnost ovih enzima u klinički neodrživim koncentracijama. o CYP3A Mirabe ne očekuje se da izazove klinički značajnu inhibiciju transportera lijekova posredovanih OKT-om.
Iako su studije in vitro ukazuju na ulogu CYP2D6 i CYP3A4 u oksidativnom metabolizmu mirabegrona, rezultati in vivo pokazuju da ti izoenzimi imaju ograničenu ulogu u ukupnoj eliminaciji in vitro i ex vivo pokazala je uključenost butirilholinesteraze, UGT -a i moguće alkohol dehidrogenaze (ADH) u metabolizam mirabegrona, pored CYP3A4 i CYP2D6.
CYP2D6 polimorfizam
U zdravih ispitanika koji su genetski loši metabolizatori supstrata CYP2D6 (koji se koriste kao zamjena za inhibiciju CYP2D6), prosječni Cmax i AUCinf jedne doze od 160 mg formulacije mirabegron IR bili su 14% i 19% veći nego u jakih metabolizatora, što ukazuje na to da genetski polimorfizam CYP2D6 ima minimalan utjecaj na prosječnu izloženost mirabegrona u plazmi. Interakcija mirabegrona s poznatim inhibitorom CYP2D6 nije predvidljiva i nije proučavana. Nije potrebna prilagodba doze za mirabegron kada se daje s inhibitorima CYP2D6 ili u pacijenata sa slabim metabolizatorima CYP2D6.
Uklanjanje
Ukupni tjelesni klirens (CLtot) plazme je približno 57 L / h. Terminalno poluvrijeme eliminacije (t½) iznosi približno 50 sati. Bubrežni klirens (CLR) je približno 13 L / h, što odgovara gotovo 25% CLtot-a. Bubrežno uklanjanje mirabegrona događa se uglavnom aktivnom tubularnom sekrecijom zajedno s glomerularnom filtracijom. Izlučivanje nepromijenjenog mirabegrona mokraćom ovisi o dozi i kreće se od približno 6,0% nakon dnevne doze od 25 mg do 12,2% nakon dnevne doze od 100 mg. Nakon primjene 160 mg 14C-mirabegrona u zdravih dobrovoljaca, približno 55% radiooznačivač je pronađen u urinu, a 34% u izmetu. Nepromijenjeni Mirabegron činio je približno 45% radioaktivnosti urina, što ukazuje na prisutnost metabolita. Nepromijenjeni Mirabegron činio je većinu fekalne radioaktivnosti.
Dob
Cmax i AUC mirabegrona i njegovih metabolita nakon više oralnih doza u starijih dobrovoljaca (u dobi ≥ 65 godina) bile su slične onima u mlađih dobrovoljaca (u dobi od 18-45 godina).
Seks
Cmax i AUC su približno 40-50% veće u žena nego u muškaraca. Razlike u Cmax i AUC prema spolu pripisuju se razlikama u tjelesnoj težini i bioraspoloživosti.
Utrka
Na farmakokinetiku mirabegrona ne utječe rasa.
Oštećenje bubrega
Nakon primjene pojedinačne doze od 100 mg Betmige kod dobrovoljaca s blagim oštećenjem bubrega (eGFR 60 do 89 ml / min / 1,73 m2, procijenjeno u studiji Modifikacija prehrane kod bubrežnih bolesti (MDRD)), srednja Cmax i AUC mirabegrona su
povećana za 6% odnosno 31% u usporedbi s dobrovoljcima s normalnom bubrežnom funkcijom. U dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem bubrega (eGFR-MDRD 30 do 59 ml / min / 1,73 m2), Cmax i AUC porasle su za 23% odnosno 66% .U dobrovoljaca s teškim oštećenjem bubrega (eGFR-MDRD 15 do 29 mL / min / 1,73 m2), srednji Cmax i AUC bili su 92% odnosno 118% veći. Mirabegron nije ispitivan u bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti (GFR 2 ili bolesnici koji zahtijevaju hemodijalizu).
Oštećenje jetre
Nakon primjene jedne doze od 100 mg Betmige kod dobrovoljaca s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa A), srednja Cmax i AUC mirabegrona porasle su za 9% odnosno 19%, u usporedbi s dobrovoljcima s normalnom funkcijom jetre. U dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B), prosječne Cmax i AUC bile su 175%, odnosno 65% više. Mirabegron nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C).
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Pretkliničke studije identificirale su ciljne organe toksičnosti kompatibilne s kliničkim opažanjima. Kod štakora je uočeno prolazno povećanje jetrenih enzima i promjena hepatocita (nekroza i smanjenje čestica glikogena). Povećanje brzine otkucaja srca primijećeno je kod štakora, kao i zečeva, pasa i majmuna. Studije genotoksičnosti i karcinogenosti nisu otkrile genotoksični ili kancerogeni potencijal in vivo.
Pri subletalnim dozama (19 puta od maksimalne preporučene ekvivalentne doze za čovjeka, najveće preporučene doze za čovjeka MHRD) nije primijećeno oštećenje plodnosti. Kardiomegalija) pri sistemskoj izloženosti 36 puta većoj od one primijećene kod MHRD -a. Nadalje, malformacije pluća (nedostatak pribora plućni režanj) i povećani gubici implantacije primijećeni su kod kunića pri sistemskoj izloženosti 14 puta većoj nego u "MHRD -u", dok su reverzibilni učinci na okoštavanje (valovita rebra, odgođena okoštalost, smanjeni broj okoštalih segmenata u prsnoj kosti, metakarpusu ili metatarzusu) zabilježeni u štakor na 22 puta većoj sistemskoj izloženosti nego u MHRD -u. Toksičnost za embriofetal otkrivena je u dozama povezanim s toksičnošću za majku. Pokazalo se da su kardiovaskularne malformacije uočene kod kunića posredovane aktivacijom beta 1 adrenergičkog receptora.
Farmakokinetičke studije s radioaktivno obilježenim mirabegronom pokazale su da se roditeljski spoj i / ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko štakora u razinama približno 1,7 puta razinama u plazmi 4 sata nakon doze (vidjeti dio 4.6).
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra tableta
Makrogol
Hidroksipropilceluloza
Butilhidroksitoluen
Magnezijev stearat
Premazivanje
Hipromeloza
Makrogol
Žuti željezov oksid (E172)
Crveni željezov oksid (E172)
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine
Rok trajanja nakon prvog otvaranja bočice: 6 mjeseci
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Alu-alu blisteri u kutijama koje sadrže 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ili 200 tableta.
Boce od HDPE -a s poklopcima od polipropilena (PP) otpornim na djecu i sredstvom za sušenje silikagela koje sadrže 90 tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Neiskorišteni lijek i otpad nastao iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Astellas Pharma Europe B.V.
Silviusveg 62
2333 BE Leiden
Nizozemska
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/12/809/001 - 007
042647014
042647026
042647038
042647040
042647053
042647065
042647077
EU/1/12/809/015
042647154
EU/1/12/809/016
042647166
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 20. prosinca 2012. godine
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
D.CCE studeni 2014