Aktivni sastojci: Sunitinib
SUTENT 12,5 mg tvrde kapsule
SUTENT 25 mg tvrde kapsule
SUTENT 37,5 mg tvrde kapsule
SUTENT 50 mg tvrde kapsule
Indikacije Zašto se Sutent koristi? Čemu služi?
Sutent sadrži djelatnu tvar sunitinib, koja je inhibitor proteinske kinaze. Koristi se za liječenje raka sprječavanjem aktivnosti određene skupine proteina za koje je poznato da su uključeni u rast i širenje stanica raka.
Sutent će vam propisati samo liječnik s iskustvom u uporabi lijekova protiv raka.
Sutent se koristi za liječenje odraslih sa sljedećim vrstama raka:
- Gastrointestinalni stromalni karcinom (GIST), vrsta raka želuca i crijeva, u slučajevima kada imatinib (drugi lijek protiv raka) više ne djeluje ili se više ne može uzimati.
- Metastatski rak bubrega (MRCC), vrsta raka bubrega koja se proširila na druge dijelove tijela.
- Neuroendokrini tumori gušterače (pNET) (tumori stanica gušterače koje proizvode hormone) koji napreduju ili se ne mogu resecirati
. Ako niste sigurni kako Sutent djeluje ili zašto vam je propisan ovaj lijek, pitajte svog liječnika.
Kontraindikacije Kada se Sutent ne smije koristiti
Nemojte uzimati Sutent:
- Ako ste alergični na sunitinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Sutent
Obavijestite svog liječnika prije nego počnete uzimati Sutent:
- Ako imate visok krvni tlak. Sutent može uzrokovati porast vašeg krvnog tlaka. Vaš liječnik može provjeriti vaš krvni tlak dok uzimate Sutent i morat će uzimati lijekove za snižavanje krvnog tlaka ako je potrebno.
- Ako imate ili ste imali poremećaje krvi, probleme s krvarenjem ili modrice. Liječenje Sutentom može nositi povećani rizik od krvarenja, promjene u broju određenih krvnih stanica čiji nedostatak dovodi do anemije ili utječe na sposobnost zgrušavanja krvi.Rizik od krvarenja može biti veći ako uzimate varfarin ili acenokumarol, lijekove koji razrjeđuju krv kako bi spriječili nastanak krvnih ugrušaka. Recite svom liječniku ako osjetite krvarenje tijekom uzimanja Sutenta.
- Ako imate problema sa srcem. Sutent može uzrokovati srčane probleme. Recite svom liječniku ako se osjećate jako umorno, imate nedostatak zraka ili imate otečene noge i gležnjeve.
- Ako osjetite abnormalne promjene srčanog ritma. Sutent može uzrokovati promjene u srčanom ritmu. Dok se liječite lijekom Sutent, vaš liječnik može učiniti elektrokardiogram kako bi procijenio opseg ovih promjena. Recite svom liječniku ako osjetite omaglicu, nesvjesticu ili imate abnormalne otkucaje srca tijekom uzimanja Sutenta.
- Ako ste nedavno imali problema s krvnim ugrušcima u venama i / ili arterijama (vrste krvnih žila), uključujući moždani udar, srčani udar, emboliju ili trombozu. Odmah se obratite svom liječniku ako osjetite simptome kao što su stezanje ili bol u prsima, bol u rukama, leđima, vratu ili čeljusti, otežano disanje, ukočenost ili slabost s jedne strane tijela, drhtavo hodanje, bol tijekom liječenja lijekom Sutent. Glavobolja ili vrtoglavice.
- Ako imate problema sa štitnjačom. Sutent može uzrokovati probleme sa štitnjačom. Recite svom liječniku ako se lakše umorite dok uzimate Sutent, općenito vam je hladnije od drugih ljudi ili vam se glas smanji. Prije uzimanja lijeka Sutent potrebno je redovito provjeravati funkciju štitnjače dok uzimate lijek. Ako štitnjača ne proizvodi dovoljno hormona štitnjače, možda će biti potrebno uzeti zamjenski hormon štitnjače.
- Ako imate ili ste imali problema s gušteračom ili žučnim mjehurom. Obavijestite svog liječnika ako dobijete bilo koji od sljedećih znakova i simptoma: bol u trbuhu (gornjem dijelu trbuha), mučnina, povraćanje i groznica. To bi moglo biti uzrokovano upalom gušterače ili žučnog mjehura.
- Ako imate ili ste ikada imali problema s jetrom. Obavijestite svog liječnika ako tijekom liječenja Sutentom osjetite bilo koji od sljedećih znakova i simptoma problema s jetrom: svrbež, žutilo kože ili očiju, tamni urin i bol ili nelagodu u gornjem desnom dijelu trbuha. Vaš liječnik bi trebao provesti testove radi provjere funkcije jetre prije i tijekom liječenja Sutentom, i prema kliničkoj potrebi.
- Ako imate ili ste imali problema s bubrezima. Liječnik će pratiti funkciju bubrega.
- Ako vam predstoji operacija ili ste nedavno imali operaciju. Sutent može utjecati na način zarastanja rana. Općenito, ako se namjeravate operirati, morat ćete prestati koristiti Sutent. Vaš će liječnik odlučiti kada će ponovno započeti Sutentno liječenje.
- Prije početka liječenja Sutentom preporučljivo je obaviti stomatološki pregled.
- ako imate ili ste imali bolove u ustima, zubima i / ili čeljusti, oticanje ili čireve u ustima, utrnulost ili osjećaj težine u čeljusti ili otpuštanje zuba, odmah obavijestite svog liječnika i stomatologa.
- ako ste na invazivnom stomatološkom liječenju ili stomatološkoj operaciji, recite svom liječniku da se liječite Sutentom, osobito ako također uzimate intravenske bisfosfonate ili ste ih prethodno uzimali. Bisfosfonati su lijekovi koji se koriste za sprječavanje komplikacija na kostima koje su možda propisane za neki drugi medicinski problem.
- Ako imate ili ste ikada imali poremećaje kože i potkožnog tkiva. Tijekom liječenja ovim lijekom mogu se pojaviti "gangrenozna pioderma" (bolno ulceriranje kože) ili "nekrotizirajući fasciitis" (brzo šireća se "infekcija kože / mekog tkiva koja može biti fatalna). Prekid liječenja. Ozbiljne kožne reakcije (Stevens-Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem) prijavljeni su uz upotrebu sunitiniba, koji se u početku pojavljivao na trupu kao crvenkaste mrlje u obliku mete ili kružne mrlje, često s mjehurićima u sredini. Reakcija može napredovati do raširenih mjehurića ili ljuštenja kože, a može biti i smrtonosna. Ako razvijete osip ili bilo koji od ovih kožnih simptoma, odmah se obratite liječniku.
- Ako imate ili ste imali napadaje. Što prije obavijestite svog liječnika ako imate visok krvni tlak, glavobolju, gubitak vida.
- Ako imate dijabetes. U bolesnika s dijabetesom potrebno je redovito provjeravati razinu šećera u krvi kako bi se vidjelo treba li promijeniti dozu lijekova za dijabetes kako bi se smanjio rizik od niskog šećera u krvi.
Djeca i adolescenti
Sutent nije indiciran za pacijente mlađe od 18 godina. Sutent nije ispitivan u djece i adolescenata.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Sutenta
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući one koji se kupuju bez recepta i one bez recepta.
Neki lijekovi mogu promijeniti razinu Sutenta u tijelu. Trebate obavijestiti svog liječnika ako uzimate lijekove koji sadrže sljedeće aktivne tvari:
- ketokonazol, itrakonazol - koristi se za liječenje gljivičnih infekcija
- eritromicin, klaritromicin, rifampicin - koriste se za liječenje infekcija
- ritonavir - koristi se za liječenje AIDS -a
- deksametazon - kortikosteroid koji se koristi za nekoliko stanja
- fenitoin, karbamazepin, fenobarbital - koriste se za liječenje epilepsije i drugih neuroloških stanja
- biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) - koriste se za liječenje depresije i anksioznosti
Dovoljno za hranu i piće
Tijekom liječenja Sutentom treba izbjegavati unos soka od grejpa.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Ako ste trudni ili sumnjate da ste trudni, obavijestite svog liječnika.
Sutent se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako je to krajnje neophodno. Vaš će liječnik razgovarati s vama o mogućim rizicima Sutentnog liječenja tijekom trudnoće.
Ako je moguća trudnoća, tijekom liječenja Sutentom morate koristiti pouzdanu metodu kontracepcije.
Ako dojite, obavijestite svog liječnika. Ne biste trebali dojiti tijekom liječenja Sutentom.
Upravljanje vozilima i strojevima
Ako osjetite vrtoglavicu ili neobičan umor, obratite posebnu pažnju prilikom vožnje ili rada sa strojevima.
Doza, način i vrijeme primjene Kako koristiti Sutent: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik.
Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku. Vaš liječnik će vam propisati odgovarajuću dozu, ovisno o vrsti raka koju trebate liječiti. Ako se liječite od GIST -a ili MRCC -a, uobičajena doza je 50 mg jednom dnevno koja se uzima 28 dana (4 tjedna), nakon čega slijedi 14 dana (2 tjedna) odmora (bez lijekova), u ciklusima od 6 tjedana.Ako se liječite od pNET -a, uobičajena doza je 37,5 mg jednom dnevno, bez odmora. Vaš liječnik će odrediti dozu koja vam je potrebna i kada prekinuti Sutentno liječenje. Sutent se može uzimati sa ili bez hrane.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše lijeka Sutent
Ako ste uzeli više lijeka Sutent nego što ste trebali
Ako ste slučajno uzeli previše kapsula, odmah se obratite svom liječniku. Možda će biti potrebna medicinska pomoć
Ako ste zaboravili uzeti Sutent
Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.
Nuspojave Koje su nuspojave Sutenta
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Odmah se obratite svom liječniku ako osjetite bilo koju od ovih ozbiljnih nuspojava (pogledajte također Što morate znati prije nego počnete uzimati Sutent):
Problemi sa srcem. Recite svom liječniku ako se osjećate jako umorno, imate nedostatak zraka ili imate otečene noge i gležnjeve. To mogu biti simptomi srčanih problema poput zatajenja srca i problema sa srčanim mišićima (kardiomiopatija).
Problemi s plućima ili disanjem. Obavijestite svog liječnika ako osjetite kašalj, bol u prsima, iznenadnu pojavu nedostatka daha ili iskašljavanje krvi. To bi mogli biti simptomi plućne embolije koja se javlja kada krvni ugrušci putuju do pluća.
Problemi s bubrezima. Recite svom liječniku ako osjetite "promijenjenu učestalost ili odsutnost mokrenja, što bi mogli biti simptomi" zatajenja bubrega.
Krvarenje. Odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite bilo koji od sljedećih simptoma ili ozbiljan problem s krvarenjem tijekom uzimanja Sutenta: natečen, bolan trbuh (trbuh); povraćanje s krvlju; tamne, ljepljive stolice; glavobolja ili promjene u mentalnom statusu, iskašljavanje krvi ili ispljuvka s krvlju iz pluća ili dišnih putova.
Uništavanje tumora uzrokujući perforaciju crijeva. Recite svom liječniku ako imate jake bolove u crijevima, temperaturu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promjene u navikama crijeva.
Ostale nuspojave koje se mogu pojaviti kod Sutenta su:
Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)
- Smanjenje broja trombocita, crvenih krvnih stanica i / ili bijelih krvnih stanica (npr. Neutrofila).
- Kratkoća daha
- Visoki krvni tlak.
- Prekomjerni umor, gubitak snage.
- Oticanje uzrokovano tekućinom ispod kože i oko očiju, duboki alergijski osip.
- Bol / iritacija u ustima, bol / upala / suha usta, smetnje okusa, uznemirenost želuca, mučnina, povraćanje, proljev, zatvor, bol u trbuhu / oticanje, gubitak / smanjenje apetita.
- Smanjena aktivnost štitnjače (hipotireoza).
- Vrtoglavica
- Glavobolja.
- Krvarenje iz nosa.
- Bolovi u leđima, bolovi u zglobovima.
- Bol u rukama i nogama.
- Žutilo kože / promjena boje kože, prekomjerna pigmentacija kože, promjena boje kose, osip na dlanovima i tabanima, osip, suha koža.
- Kašalj.
- Groznica.
- Poteškoće sa zaspanjem.
Česte nuspojave (mogu se javiti u 1 do 10 na 100 osoba)
- Stvaranje ugrušaka u krvnim žilama.
- Nedovoljan dotok krvi u srčani mišić, zbog začepljenja ili suženja koronarnih arterija.
- Bol u prsima.
- Smanjena količina krvi koju srce pumpa.
- Zadržavanje tekućine također oko pluća.
- Infekcije.
- Smanjena razina šećera u krvi. Ako osjetite znakove i simptome niskog šećera u krvi: Što prije obavijestite svog liječnika ako osjetite umor, lupanje srca, znojenje, glad i gubitak svijesti.
- Gubitak proteina u urinu, što ponekad dovodi do oticanja.
- Sindrom gripe.
- Abnormalni krvni testovi, uključujući razinu enzima jetre i gušterače.
- Visoka razina mokraćne kiseline u krvi.
- Hemoroidi, rektalna bol, krvarenje desni, otežano gutanje ili nemogućnost gutanja.
- Pečenje ili bol u jeziku, upala sluznice probavnog trakta, višak plinova u želucu ili crijevima.
- Gubitak težine.
- Mišićno -koštani bol (bol u mišićima i kostima), mišićna slabost, umor mišića, bolovi u mišićima, grčevi mišića.
- Suhoća nosa, začepljenost nosa.
- Pretjerano suzenje.
- Promjene osjetljivosti kože, suha koža, svrbež, ljuštenje i upala kože, stvaranje mjehurića, akne, promjena boje noktiju, gubitak kose.
- Abnormalni osjećaji u ekstremitetima.
- Pretjerano smanjenje / povećanje osjetljivosti, osobito na dodir.
- Pečenje u želucu.
- Dehidracija.
- Crvenilo lica.
- Promjena boje urina.
- Depresija.
- Zimica.
Manje česte nuspojave (mogu se javiti u 1 do 10 na 1.000 osoba)
- Infekcije mekih tkiva, uključujući i anogenitalnu regiju, potencijalno opasne po život. Odmah se obratite svom liječniku ako osjetite simptome infekcije oko rane na koži, uključujući groznicu, bol, crvenilo, oticanje ili odvod gnoja ili krvi.
- Moždani udar.
- Srčani udar uzrokovan prekidom ili smanjenom opskrbom krvlju u srcu.
- Promjene električne aktivnosti srca ili promijenjeni srčani ritam.
- Tekućina oko srca (perikardni izljev).
- Hepatična insuficijencija.
- Bol u trbuhu (trbuhu) uzrokovana "upalom gušterače.
- Uništavanje tumora uzrokuje perforaciju crijeva.
- Upala (oticanje i crvenilo) žučnog mjehura sa ili bez pridruženih kamenaca.
- Abnormalni komunikacijski kanal između dvije tjelesne šupljine ili s kožom.
- Bol u ustima, zubima i / ili čeljusti, oticanje ili iritacija u ustima, utrnulost ili osjećaj težine u čeljusti ili otpuštanje zuba. To mogu biti znakovi i simptomi ozljede kosti čeljusti (osteonekroza). Odmah obavijestite svog liječnika i stomatologa ako dobijete bilo koji od ovih znakova i simptoma.
- Prekomjerna proizvodnja hormona štitnjače što dovodi do povećanog metabolizma. Problemi s zacjeljivanjem rana nakon operacije.
- Povećanje mišićnog enzima u krvi (kreatin fosfokinaza).
- Neprimjerena i pretjerana reakcija na alergene.
Rijetke nuspojave (mogu se javiti kod 1 do 10 na 10 000 osoba)
- Teške reakcije kože i / ili sluznice (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem).
- Sindrom tumorske lize (TLS) - TLS obuhvaća skup metaboličkih komplikacija koje se mogu pojaviti tijekom liječenja raka. Uzrokovani su proizvodima razgradnje zahvaćenih stanica raka i mogu uključivati: mučninu, otežano disanje, nepravilan rad srca, grčeve u mišićima, grčeve, zamućen urin i umor povezan s abnormalnim rezultatima laboratorijskih ispitivanja (visoka razina kalija, mokraćne kiseline i fosforne kiseline i niske razine kalcija u krvi) što može dovesti do promjena u radu bubrega i akutnog zatajenja bubrega.
- Abnormalni slom mišića koji može uzrokovati bubrežne probleme (rabdomioliza).
- Oštećena funkcija mozga koja može dovesti do različitih simptoma, poput glavobolje, zbunjenosti, napadaja i gubitka vida (sindrom stražnje reverzibilne leukoencefalopatije).
- Bolno ulceriranje kože (gangrenozna pioderma).
- Upala jetre (hepatitis).
- Upala štitnjače.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku koji uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi.Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
- Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
- Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici iza "EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan u mjesecu.
- Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
- Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili pokazuje znakove neovlaštenog rukovanja.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Što Sutent sadrži
Sutentne tvrde kapsule od 12,5 mg
Aktivni sastojak je sunitinib. Svaka kapsula sadrži sunitinib malat ekvivalentno 12,5 mg sunitiniba.
Ostali sastojci su:
- Sadržaj kapsule: manitol (E421), natrij kroskarmeloza, povidon (K-25) i magnezijev stearat.
- Ljuska kapsule: želatina, crveni željezov oksid (E172) i titanov dioksid (E171).
- Tinta: šelak, propilen glikol, natrijev hidroksid, povidon i titan dioksid (E171).
Sutentne tvrde kapsule od 25 mg
Aktivni sastojak je sunitinib. Svaka kapsula sadrži sunitinib malat ekvivalentno 25 mg sunitiniba.
Ostali sastojci su:
- Sadržaj kapsule: manitol (E421), natrij kroskarmeloza, povidon (K-25) i magnezijev stearat.
- Ljuska kapsule: želatina, titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172), crni željezov oksid (E172).
- Tinta: šelak, propilen glikol, natrijev hidroksid, povidon i titan dioksid (E171)
Sutentne tvrde kapsule od 37,5 mg
Aktivni sastojak je sunitinib. Svaka kapsula sadrži sunitinib malat ekvivalentno 37,5 mg sunitiniba.
Ostali sastojci su:
- Sadržaj kapsule: manitol (E421), natrij kroskarmeloza, povidon (K-25) i magnezijev stearat.
- Ljuska kapsule: želatina, titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172).
- Tinta: šelak, propilen glikol, kalijev hidroksid, crni željezov oksid (E172).
Sutentne tvrde kapsule od 50 mg
Aktivni sastojak je sunitinib. Svaka kapsula sadrži sunitinib malat ekvivalentno 50 mg sunitiniba.
Ostali sastojci su:
- Sadržaj kapsule: manitol (E421), kroskarmeloza natrij, povidon (K-25) i magnezijev stearat.
- Ljuska kapsule: želatina, titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172) i crni željezov oksid (E172).
- Tinta: šelak, propilen glikol, natrijev hidroksid, povidon i titan dioksid (E171).
Opis kako Sutent izgleda i sadržaj pakiranja
Sutent 12,5 mg dostupan je u obliku tvrdih želatinskih kapsula s narančastim čepom i tijelom, s "Pfizer" u bijeloj tinti na čepu i "STN 12,5 mg" na tijelu, koje sadrži obojene granule, žuto-narančaste.
Sutent 25 mg dostupan je u obliku tvrdih želatinskih kapsula s karamelnim čepom i narančastim tijelom, s "Pfizer" u bijeloj tinti na čepu i "STN 25 mg" na tijelu, koje sadrži obojene granule. Žuto-narančasto.
Sutent 37,5 mg dostupan je u obliku tvrdih želatinskih kapsula sa žutim poklopcem i tijelom, s "Pfizer" u crnoj tinti na čepu i "STN 37,5 mg" na tijelu, koje sadrži obojene granule, žuto-narančaste.
Sutent 50 mg dostupan je u obliku tvrdih želatinskih kapsula s čepom i tijelom boje karamele, s "Pfizer" u bijeloj tinti na čepu i "STN 50 mg" na tijelu, koje sadrži žuto-narančaste granule. Dostupan je u bočicama od 30 kapsula i perforiranim blisterima za pojedinačnu dozu koji sadrže 28 x 1 kapsulu.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
SUTENT 12,5 mg Tvrdi kapsule
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka kapsula sadrži sunitinib malat, što odgovara 12,5 mg sunitiniba.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Tvrda kapsula.
Želatinske kapsule s narančastim čepom i tijelom, označene bijelom tintom "Pfizer" na čepu, "STN 12,5 mg" na tijelu i sadrže žuto-narančaste granule.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Stromalni tumor gastrointestinalnog trakta (GIST)
SUTENT je indiciran za liječenje neresektabilnog i / ili metastatskog gastrointestinalnog stromalnog karcinoma (GIST) kod odraslih osoba nakon neuspjeha liječenja imatinibom zbog rezistencije ili netolerancije.
Metastatski karcinom bubrežnih stanica (MRCC)
SUTENT je indiciran za liječenje uznapredovalog / metastatskog karcinoma bubrežnih stanica (MRCC) u odraslih.
Neuroendokrini tumori gušterače (pNET)
SUTENT je indiciran za liječenje dobro diferenciranih, neresektabilnih ili metastatskih neuroendokrinih tumora gušterače (pNET) u progresivnoj bolesti kod odraslih.
Iskustvo sa SUTENT-om kao lijekom prve linije je ograničeno (vidjeti dio 5.1).
04.2 Doziranje i način primjene
Liječenje sunitinibom treba započeti liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka.
Doziranje
Za GIST i MRCC preporučena doza SUTENT -a je 50 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, tijekom 4 uzastopna tjedna, nakon čega slijede 2 tjedna odmora (raspored 4/2) kako bi se proveo cijeli tečaj od 6 tjedana.
Za pNET, preporučena doza SUTENT -a je 37,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, bez predviđenog razdoblja odmora.
Prilagodba doze
Sigurnost i podnošljivost
Za GIST i MRCC, doze se mogu mijenjati u koracima od 12,5 mg na temelju individualne sigurnosti i podnošljivosti pacijenata. Dnevna doza ne smije prelaziti 75 mg niti se smije smanjivati ispod 25 mg.
Za pNET se mogu mijenjati doze u koracima od 12,5 mg na temelju individualne sigurnosti i podnošljivosti pacijenata. Maksimalna doza primijenjena u fazi 3 pNET studije bila je 50 mg dnevno.
Možda će biti potrebno obustaviti unos nekih doza na temelju sigurnosti i podnošljivosti pojedinog pacijenta.
Inhibitori / induktori CYP3A4
Istodobnu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4, poput rifampicina, treba izbjegavati (vidjeti dijelove 4.4. I 4.5.). Ako to nije moguće, možda će biti potrebno povećati dozu sunitiniba u koracima od 12,5 mg (do 87,5 mg / dan za GIST i MRCC ili 62,5 mg / dan za pNET) na temelju pažljivog praćenja podnošljivosti.
Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, poput ketokonazola (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako to nije moguće, možda će biti potrebno smanjiti dozu sunitiniba na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za GIST i MRCC ili 25 mg dnevno za pNET, na temelju pažljivog praćenja podnošljivosti.
Treba razmotriti odabir alternativnog istodobnog lijeka bez ili s minimalnim potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost sunitiniba u pacijenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni.
Nema dostupnih podataka.
Nema naznaka za specifičnu primjenu sunitiniba u djece od rođenja do šeste godine u liječenju neresektabilnog i / ili metastatskog GIST -a nakon neuspjeha liječenja imatinibom zbog rezistencije ili netolerancije. Nema naznaka za specifičnu primjenu sunitiniba u pedijatrijskoj populaciji u liječenju MRCC-a i u liječenju dobro diferenciranih, neresektabilnih ili metastatskih pNET-a u progresiji bolesti.
Ne preporučuje se uporaba sunitiniba u pedijatrijskoj populaciji.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina))
Otprilike jedna trećina pacijenata uključenih u klinička ispitivanja koji su primali sunitinib bili su stari 65 godina ili stariji. Nisu uočene značajne razlike u sigurnosti i djelotvornosti između mlađih i starijih ispitanika.
Oštećenje jetre
Nije potrebno prilagođavanje početne doze kada se sunitinib daje pacijentima s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B). Primjena sunitiniba kod osoba s teškim oštećenjem jetre (Child-Pughov stupanj C) nije ispitivana, pa se njegova uporaba u bolesnika s oštećenjem jetre ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje početne doze kada se sunitinib primjenjuje kod pacijenata s bubrežnim oštećenjem (umjereno do teško) ili završnom fazom bubrežne bolesti (ESRD) na hemodijalizi. Naknadne prilagodbe doze trebale bi se izvršiti na temelju sigurnosti i podnošljivosti pojedinog pacijenta (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
SUTENT je za oralnu primjenu. Može se uzimati sa ili bez hrane.
Ako se ne uzme doza, ne smije se dati dodatna doza. Pacijent bi sljedeći dan trebao uzeti uobičajenu propisanu dozu.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Istodobnu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati jer može smanjiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati jer može povećati koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Poremećaji kože i tkiva
Promjena boje kože, koja može biti posljedica boje aktivne tvari (žuta), vrlo je česta nuspojava koja se javlja u približno 30% pacijenata. Pacijente treba upozoriti da tijekom liječenja sunitinibom mogu promijeniti boju kose ili može se pojaviti i koža. Ostali mogući dermatološki učinci mogu uključivati suhoću, zadebljanje ili pucanje kože, žuljeve ili povremeni osip na dlanovima ili tabanima.
Gore navedene reakcije nisu bile kumulativne, općenito su bile reverzibilne i obično nisu dovodile do prekida liječenja. Prijavljeni su slučajevi gangrenozne piodermije, općenito reverzibilne nakon prestanka uzimanja lijeka. Prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući slučajeve multiformnog eritema ( EM) i slučajevi koji se mogu pripisati Stevens-Johnsonovom sindromu (SJS) i toksičnoj epidermalnoj nekrolizi (NET), neki od njih su smrtonosni. Sa znakovima ili simptomima SJS, NET ili EM (npr. Osip na koži često s mjehurićima ili lezijama sluznice) liječenje s sunitinib treba prekinuti. Ako se potvrdi dijagnoza SJS -a ili NET -a, liječenje se ne smije nastaviti. U nekim slučajevima na sumnju na EM, nakon povlačenja reakcije, pacijenti su ponovno uveli terapiju sunitinibom u toleriranim nižim dozama; neki od tih pacijenata također su primili istodobno liječenje kortikosteroidima ili antisepticima tamini.
Krvarenje i krvarenje uzrokovani tumorima
Iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su hemoragični događaji, neki sa smrtnim ishodom, uključujući gastrointestinalna, respiratorna, urinarna i cerebralna krvarenja.
Epizode krvarenja dogodile su se u 18% pacijenata liječenih sunitinibom u usporedbi sa 17% pacijenata u placebo skupini u studiji GIST faze 3. Pacijenti s MRCC -om na sunitinibu koji nikada ranije nisu bili liječeni sunitinibom prijavili su krvarenje u 39% slučajeva u usporedbi s 11% pacijenata liječenih IFN-α. Sedamnaest (4,5%) pacijenata na sunitinibu u usporedbi s 5 (1,7%) pacijenata na IFN-α doživjelo je epizode krvarenja stupnja 3 ili više. Dvadeset i šest posto pacijenata koji su primali sunitinib zbog MRCC-a otpornog na citokine prijavilo je epizode krvarenja. Do krvarenja, isključujući epistaksu, došlo je u 21,7% pacijenata liječenih sunitinibom u usporedbi s 9,85% pacijenata u skupini koja je primala placebo u studiji faze 3 pNET. Rutinska procjena ovog događaja trebala bi uključivati kompletnu krvnu sliku i fizički pregled.
Epistaksa je bila najčešća nuspojava hemoragijske reakcije, prijavljena je u približno polovice pacijenata sa solidnim tumorima koji su prijavili krvarenje. Neke od ovih epizoda epistaksije bile su ozbiljne, ali vrlo rijetko smrtonosne.
Prijavljeni su događaji krvarenja tumora, ponekad povezani s nekrozom tumora; neki od ovih krvarenja bili su fatalni.
U kliničkim ispitivanjima "krvarenje tumora dogodilo se u približno 2% pacijenata s GIST-om. Ti se događaji mogu pojaviti iznenada, a u slučaju raka pluća mogu se pojaviti u obliku" teške i po život opasne hemoptize ili kao plućne krvarenja. Slučajevi plućnog krvarenja, neki sa smrtnim ishodom, zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima, a također su prijavljeni i nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih sunitinibom zbog MRCC-a, GIST-a i raka pluća. SUTENT nije odobren za uporabu u pacijenata s rakom pluća.
Bolesnike koji se istodobno liječe antikoagulansima (npr. Varfarinom, acenokumarolom) može se povremeno pratiti kompletnom krvnom slikom (trombociti), faktorima zgrušavanja (PT / INR) i fizičkim pregledom.
Gastrointestinalni poremećaji
Proljev, mučnina / povraćanje, bolovi u trbuhu, dispepsija i stomatitis / oralna bol bili su najčešće prijavljene gastrointestinalne nuspojave; Prijavljeni su i slučajevi ezofagitisa (vidjeti dio 4.8).
Potporna skrb za gastrointestinalne nuspojave koje zahtijevaju liječenje mogu uključivati lijekove s antiemetičkim, antidijarejskim ili antacidnim svojstvima.
Ozbiljne, ponekad smrtonosne, gastrointestinalne komplikacije, uključujući gastrointestinalnu perforaciju, dogodile su se u bolesnika s intraabdominalnim malignitetom liječenim sunitinibom. U studiji GIST faze 3, fatalno gastrointestinalno krvarenje dogodilo se u 0,98% pacijenata liječenih placebom.
Hipertenzija
Hipertenzija je bila vrlo česta nuspojava zabilježena u kliničkim ispitivanjima. Doza sunitiniba je smanjena ili je privremeno obustavljena njegova primjena u približno 2,7% pacijenata u kojih se pojavila hipertenzija. Ni u jednom od tih pacijenata sunitinib nije trajno prekinut. Teška hipertenzija (> 200 mmHg sistolički ili 110 mmHg dijastolički) javilo se u 4,7% pacijenata sa solidnim tumorima. U MRCC-u i prethodno neliječenih pacijenata, slučajevi hipertenzije zabilježeni su u 33,9% pacijenata na sunitinibu u usporedbi s 3,6% pacijenata na IFN-α. teška hipertenzija javila se u 12% prethodno neliječenih pacijenata u skupini sunitiniba i u manje od 1% onih iz skupine IFN-α. U studiji pNET faze 3 hipertenzija je prijavljena u 26,5% pacijenata koji su uzimali sunitinib u usporedbi s 4,9% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Epizode teške hipertenzije dogodile su se u bolesnika s pNET u 10%. Bolesnika liječenih sunitinibom i 3% oni koji se liječe placebom. Pacijente treba pregledati na hipertenziju i na odgovarajući način pratiti. Privremena obustava liječenja preporučuje se u bolesnika s teškom nekontroliranom hipertenzijom uz liječenje lijekovima. Liječenje se može nastaviti kada se hipertenzija adekvatno kontrolira.
Hematološki poremećaji
Apsolutno smanjenje broja neutrofila 3. i 4. stupnja uočeno je u 10% odnosno 1,7% pacijenata uključenih u fazu 3 GIST studije, odnosno u 16% i 1,6% pacijenata uključenih u studiju. Faza 3 MRCC i u 13 % i 2,4% pacijenata uključenih u fazu 3 pNET studije. Smanjenje broja trombocita 3. i 4. stupnja prijavljeno je u 3,7% odnosno 0,4% pacijenata. Pacijenti uključeni u fazu 3 GIST studije, u 8,2% i 1,1% pacijenata uključenih u fazu 3 MRCC studije i u 3,7% i 1,2% pacijenata uključenih u studiju faze 3 na pNET -u.
Gore navedeni događaji nisu bili kumulativni, općenito su bili reverzibilni i obično nisu dovodili do prekida liječenja. Nijedan od ovih događaja u studijama faze 3 nije bio fatalan, no rijetki su hematološki događaji prijavljeni u fazi stavljanja lijeka u promet. Fatalni, uključujući krvarenje povezano s trombocitopenijom i neutropeničnim infekcijama.
Uočeno je da se anemija javlja u ranim i kasnim fazama liječenja sunitinibom; prijavljeni su stupnjevi 3 i 4.
Na početku svakog ciklusa liječenja potrebno je izvršiti potpunu krvnu sliku kod pacijenata koji primaju sunitinib.
Srčane patologije
U bolesnika liječenih sunitinibom prijavljeni su kardiovaskularni događaji, neki od njih sa smrtnim ishodom, uključujući zatajenje srca, kardiomiopatiju, ishemiju miokarda i infarkt miokarda. Ovi podaci ukazuju da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. U liječenih pacijenata nisu identificirani nikakvi posebni dodatni čimbenici rizika za kardiomiopatiju izazvanu sunitinibom, osim specifičnog učinka lijeka. Sunitinib se mora primjenjivati s oprezom u pacijenata s rizikom od ovih događaja ili koji su već imali takve događaje.
U kliničkim studijama smanjenje otjecne frakcije lijeve klijetke (LVEF) ≥ 20% i ispod donje granice normale dogodilo se u približno 2% pacijenata sa GIST-om liječenih sunitinibom, 4% pacijenata s MRCC-om otpornim na citokine liječene sunitinibom i u 2 % pacijenata s GIST-om liječenih placebom. Čini se da ovo smanjenje LVEF -a nije progresivno i često se poboljšava nastavkom liječenja. U istraživanju provedenom na bolesnicima s MRCC-om koji nikada ranije nisu bili liječeni, 27% pacijenata liječenih sunitinibom i 15% onih liječenih IFN-α imalo je vrijednost LVEF ispod donje granice normale. Za dva pacijenta (
U bolesnika s GIST -om, epizode "zatajenja srca", "kongestivnog zatajenja srca" ili "zatajenja lijeve klijetke" zabilježene su u 1,2% pacijenata liječenih sunitinibom i u 1% pacijenata liječenih placebom. U ključnoj studiji U fazi 3 na GIST-u (n = 312), fatalne srčane reakcije povezane s liječenjem dogodile su se u 1% pacijenata u obje ispitivane ruke (sunitinib i placebo). U studiji druge faze pacijenata s citokin-refraktornim MRCC-om, 0,9 % pacijenata je prijavilo smrtonosni infarkt miokarda povezano s liječenjem, a u fazi 3 studije pacijenata s MRCC-om koji nikada ranije nisu liječili 0,6 % pacijenata u ruci IFN-α i 0% pacijenata u ruci sunitiniba prijavilo je fatalne srčane događaje. U studiji pNET faze 3, jedan pacijent (1%) koji je uzimao sunitinib imao je smrtno zatajenje srca povezano s liječenjem. Moguća povezanost između inhibicije receptora tirozin kinaze (RTK) i srčane funkcije nije jasna.
Pacijenti koji su prijavili srčane događaje unutar 12 mjeseci prije primjene sunitiniba, poput infarkta miokarda (uključujući tešku / nestabilnu anginu pektoris), operacije koronarne / periferne premosnice, simptomatska koronarna srčana insuficijencija, cerebrovaskularni događaj ili prolazni ishemijski napad ili plućna embolija, isključeni su iz klinička ispitivanja sa sunitinibom. Nije poznato mogu li pacijenti s takvim popratnim stanjima imati povećan rizik od razvoja lijeka povezane disfunkcije lijeve klijetke.
Potrebno je pomno pratiti kliničke znakove i simptome kongestivnog zatajenja srca, osobito u bolesnika sa srčanim čimbenicima rizika i / ili s anamnezom koronarne bolesti.
Liječnicima se savjetuje da odmere ovaj rizik u odnosu na potencijalne koristi lijeka. Ove bolesnike treba pomno pratiti zbog kliničkih znakova i simptoma kongestivnog zatajenja srca tijekom liječenja sunitinibom.Početna i periodična procjena frakcije izbacivanja lijeve klijetke također bi se trebala uzeti u obzir kada se pacijent liječi sunitinibom. U bolesnika bez srčanih čimbenika rizika, još uvijek treba razmotriti procjenu ventrikularne ejekcijske frakcije na početku.
U prisutnosti kliničkih manifestacija CHF -a, preporučuje se prekid liječenja sunitinibom. Primjenu sunitiniba treba prekinuti i / ili smanjiti dozu u bolesnika bez kliničkih dokaza o zastoju srca, ali sa smanjenjem izbacivanja između 20% i 50% od osnovne linije.
Produženje QT intervala
Podaci iz pretkliničkih studija (in vitro I in vivo), provedene s dozama većim od onih preporučenih kod ljudi, ukazuju da sunitinib može inhibirati procese repolarizacije srca (npr. produljenje QT intervala).
Povećanje QTc intervala na više od 500 msec događalo se brzinom od 0,5%, a promjene u odnosu na početne vrijednosti veće od 60 msec dogodile su se u 1,1% od 450 pacijenata sa solidnim tumorima; oba su parametra prepoznata kao potencijalno značajne varijacije. U koncentracijama koje odgovaraju približno dvostruko terapijskim koncentracijama, utvrđeno je da sunitinib produljuje interval QTcF (korigiran prema Fredericinoj formuli).
Produženje QT intervala proučavano je u studiji u kojoj je sudjelovalo 24 bolesnika, u dobi od 20-87 godina, s uznapredovalim zloćudnim bolestima. Rezultati ovog istraživanja pokazali su da je sunitinib utjecao na QTc interval (definiran kao placebo prilagođena srednja promjena> 10 msec, s gornja granica od 90% CI> 15 msec) u terapijskoj koncentraciji (3. dan) primjenom 24-satne korekcijske metode, a pri koncentracijama iznad terapijske (9. dan) korištenjem obje korekcijske metode na početku. Nijedan pacijent nije prijavio vrijednost QTc> 500 msec. Iako je učinak na QTcF interval uočen 3. dana 24 sata nakon doziranja (tj. S očekivanom terapijskom koncentracijom u plazmi nakon preporučene početne doze od 50 mg) s 24-satnom osnovnom korekcijskom metodom, klinički značaj ovog nalaza nije jasan .
Koristeći opsežne serijske procjene EKG -a koje odgovaraju terapijskoj izloženosti ili izloženosti iznad terapijske, nije primijećeno da u niti jednog bolesnika u populaciji koja se može ocijeniti ili u ITT -u produljuje "teški" QTc interval (dakle jednak ili veći od
Ocjena 3 CTCAE verzije 3.0).
Pri terapijskim koncentracijama u plazmi, srednja maksimalna promjena QTcF intervala (korigirana Fredericinom formulom) od početne vrijednosti bila je 9,6 msec (90% CI 15,1 msec). Pri terapijskim koncentracijama koje odgovaraju približno dvostruko većim terapijskim koncentracijama, maksimalna promjena QTcF intervala u odnosu na početnu vrijednost iznosio je 15,4 msec (90% CI 22,4 msec).
Moksifloksacin (400 mg) korišten kao pozitivna kontrola pokazao je srednju maksimalnu promjenu QTcF intervala u odnosu na početnu vrijednost od 5,6 msek. Nijedan ispitanik nije prijavio učinak na QTc interval veći od stupnja 2 (CTCAE verzija 3.0).
Produženje QT intervala može uzrokovati povećan rizik od ventrikularnih aritmija, uključujući Torsade de Pointes. Torsade de Pointes je primijećen u
Sunitinib treba koristiti s oprezom u bolesnika s anamnezom produljenja QT intervala, u bolesnika liječenih antiaritmicima ili s lijekovima koji mogu produljiti QT interval, ili u bolesnika s već postojećom relevantnom bolešću srca, bradikardijom ili abnormalnostima. Elektrolitički. Istodobna primjena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 trebala bi biti ograničena zbog mogućeg povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Venski tromboembolijski događaji
Venski tromboembolijski događaji povezani s liječenjem primijećeni su u približno 1,0% pacijenata sa solidnim tumorima liječenim sunitinibom u kliničkim studijama, uključujući studije GIST i MRCC.
U studiji GIST faze 3, sedam pacijenata (3%) koji su primali sunitinib, a nijedan pacijent u placebo skupini nije doživio venske tromboembolijske događaje; pet od sedam pacijenata imalo je duboku vensku trombozu stupnja 3 (DVT), a dva su imala duboku vensku trombozu stupnja 1 ili 2. Četiri od ovih sedam pacijenata koji su liječeni od GIST -a prekinuti su nakon promatranja DVT -a.
Trinaest pacijenata (3%) liječenih sunitinibom u studiji faze 3 MRCC-a, a koji nikada ranije nisu liječeni, a četiri pacijenta (2%) iz dvije studije otporne na citokine, MRCC-a, prijavilo je venske tromboembolijske događaje. Devet od tih pacijenata imalo je venske tromboembolijske događaje. A " plućna embolija, jedan s stupnjem 2 i osam s stupnjem 4. Osam od ovih pacijenata imalo je DVT, jedan s stupnjem 1, dva s stupnjem 2, četiri s stupnjem 3 i jedan s stupnjem 4. U bolesnika s plućnom embolijom u MRCC studiji , refraktorno na citokine, doza je prekinuta.
Od prethodno neliječenih pacijenata s MRCC-om na IFN-α, šest (2%) je prijavilo venske tromboembolijske događaje, jedan pacijent (plućna embolija, svi stupanj 4).
Venski tromboembolijski događaji prijavljeni su za 1 (1,2%) bolesnika u skupini koja je primala sunitinib i 5 (6,1%) pacijenata u skupini koja je primala placebo u studiji faze 3 pNET. Dva od ovih ispitanika koji su primali placebo prijavili su DVT, jedan stupnja 2 i jedan stupnja 3.
U ključnim studijama GIST -a, MRCC -a i pNET -a nisu primijećeni slučajevi sa smrtnim ishodom. Slučajevi sa smrtnim ishodom zabilježeni su u postmarketinškom okruženju proizvoda (vidjeti respiratorne događaje i dio 4.8).
Arterijski tromboembolijski događaji
U bolesnika liječenih sunitinibom zabilježeni su slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATE), ponekad fatalnih. Najčešći događaji uključivali su cerebrovaskularnu nesreću, prolazni ishemijski napad i cerebralnu ishemiju. Čimbenici rizika povezani s arterijskim tromboembolijskim događajima, uz već postojeću malignost i starost 65 godina ili više, uključivali su hipertenziju, dijabetes melitus i prethodni tromboembolijski događaj.
Respiratorni događaji
Pacijenti koji su imali plućnu emboliju u prethodnih 12 mjeseci bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja sa sunitinibom.
U bolesnika koji su primali sunitinib u ključnim ispitivanjima faze 3, plućni događaji (dispneja, pleuralni izljev, plućna embolija ili plućni edem) opaženi su u približno 17,8% pacijenata s GIST -om, u približno 26,7% onih s MRCC -om i u 12% bolesnici s pNET -om.
Otprilike 22,2% pacijenata sa solidnim tumorima, uključujući GIST i MRCC, liječeno sunitinibom u kliničkim ispitivanjima prijavilo je plućne događaje.
Slučajevi plućne embolije opaženi su u približno 3,1% bolesnika s GIST -om i približno 1,2% pacijenata s MRCC -om liječenih sunitinibom u studijama faze 3 (vidjeti dio 4.4. - venski tromboembolijski događaji). Nisu uočeni slučajevi plućne embolije u pacijenata s pNET -om liječen sunitinibom u studiji faze 3.Rijetki slučajevi sa smrtnim ishodom zabilježeni su u fazi stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).
Disfunkcija štitnjače
Preporučuje se procjena funkcije štitnjače mjerenjem osnovnih laboratorijskih vrijednosti kod svih pacijenata. Bolesnike s već postojećim hipotireozom ili hipertireozom treba liječiti prema standardnoj kliničkoj praksi prije početka liječenja sunitinibom. Tijekom liječenja sunitinibom svaka 3 mjeseca treba provoditi rutinsku provjeru funkcije štitnjače. Osim toga, tijekom liječenja sve pacijente treba pomno pratiti zbog mogućih znakova i simptoma poremećaja rada štitnjače, a pacijente koji razviju bilo koje znakove i / ili simptome koji ukazuju na poremećaj rada štitnjače treba proći laboratorijsko ispitivanje funkcije štitnjače kako se klinički očekuje. Pacijente koji razviju disfunkciju štitnjače treba liječiti prema standardnoj kliničkoj praksi.
Uočeno je da se hipotireoza javlja na početku ili na kraju liječenja sunitinibom.
Hipotireoza je prijavljena kao nuspojava u 7 bolesnika (4%) koji su primali sunitinib u dvije MRCC studije provedene u pacijenata sa refraktorima na citokine; u 61 bolesnika (16%) koji su primali sunitinib i u tri bolesnika (
Dodatno, povišenje TSH-a zabilježeno je u 4 bolesnika (2%) liječenih od MRCC-a otpornog na citokine. Sveukupno, 7% MRCC populacije prijavilo je kliničke ili laboratorijske dokaze hipotireoze povezane s liječenjem. Stečeni hipotireoidizam opažen je u 6,2% pacijenata u studiji GIST koji su uzimali sunitinib u usporedbi s 1% u skupini koja je primala placebo. U fazi 3 pNET studije hipotireoza je prijavljena u 6 pacijenata (7,2%) koji su primali sunitinib i u jednog bolesnika (1,2%) koji je primao placebo.
Funkcija štitnjače prospektivno je praćena u dvije studije u pacijenata s rakom dojke; SUTENT nije odobren za liječenje raka dojke. U jednoj studiji hipotiroidizam je prijavljen u 15 ispitanika (13,6%) liječenih sunitinibom i u 3 ispitanika (2,9%) liječenih standardnom terapijom. Povećan TSH u krvi zabilježen je u 1 ispitanika. (0,9%) liječenih sunitinibom i ni u jednog ispitanika liječiti standardnom terapijom. Hipertireoza nije zabilježena ni kod jednog ispitanika liječenog sunitinibom, a prijavljena je kod 1 ispitanika (1,0%) koji je primao standardnu terapiju. U drugoj studiji, hipotireoza je prijavljena kod ukupno 31 ispitanika (13%) liječenih sunitinibom i 2 ispitanici (0,8%) liječeni kapecitabinom. Povećani TSH u krvi zabilježen je kod 12 ispitanika (5,0%) liječenih sunitinibom i ni kod jednog ispitanika liječenog kapecitabinom. Hipertireoza je prijavljena u 4 ispitanika (1,7%) liječenih sunitinibom, a ni u jednog ispitanika liječenog kapecitabinom. Smanjeni TSH u krvi zabilježen je u 3 ispitanika (1,3%) liječenih sunitinibom i ni u jednog ispitanika. Liječen kapecitabinom. Povećanje T4 zabilježeno je u 2 ispitanika (0,8%) liječena sunitinibom i 1 ispitanik (0,4%) liječen kapecitabinom. Povećanje T3 zabilježeno je kod 1 ispitanika (0,8%) liječenog sunitinibom, a ni kod jednog ispitanika liječenog kapecitabinom.Svi prijavljeni događaji povezani sa štitnjačom bili su 1-2. Stupnja.
Slučajevi hipertireoze, neki praćeni hipotireozom i slučajevi tireoiditisa rijetko su prijavljivani u kliničkim ispitivanjima i u fazi prodaje proizvoda.
Pankreatitis
Povećanje aktivnosti lipaze i amilaze u serumu primijećeno je u pacijenata s nekoliko čvrstih tumora koji su primali sunitinib. Povećanje aktivnosti lipaze u serumu bilo je prolazno i općenito nije bilo povezano sa znakovima i simptomima pankreatitisa u ispitanika sa solidnim tumorima različitih vrsta.
Pankreatitis je primijećen rijetko (
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih događaja gušterače, neki sa smrtnim ishodom.
Ako se pojave simptomi pankreatitisa, liječenje sunitinibom treba prekinuti, a bolesnicima pružiti odgovarajuću potpornu skrb. U studiji faze 3 pNET nisu zabilježeni nikakvi događaji povezani s liječenjem pankreatitisa.
Hepatotoksičnost
Hepatotoksičnost je uočena u bolesnika liječenih sunitinibom. Slučajevi zatajenja jetre, ponekad sa smrtnim ishodom, zabilježeni su u funkciji jetre (alanin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], razina bilirubina). Znakovi ili simptomi zatajenja jetre, liječenje sunitinibom treba prekinuti, a bolesnicima pružiti odgovarajuću pomoćnu medicinsku skrb.
Hepatobiliarni poremećaji
Liječenje sunitinibom može biti povezano s kolecistitisom, uključujući altiazijski kolecistitis i entematozni kolecistitis. U ključnim kliničkim ispitivanjima incidencija kolecistitisa bila je 0,5%.
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi kolecistitisa.
Bubrežna funkcija
Prijavljeni su slučajevi oštećenja bubrega, zatajenja bubrega i / ili akutnog zatajenja bubrega, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom.
Čimbenici rizika povezani s bubrežnim oštećenjem / zatajenjem u bolesnika koji su primali sunitinib uključivali su, pored već postojećeg karcinoma bubrežnih stanica: starija dob, dijabetes melitus, već postojeće oštećenje bubrega, zatajenje srca, hipertenzija, sepsa, dehidracija / hipovolemija i rabdomioliza.
Sigurnost nastavka liječenja sunitinibom u bolesnika s umjerenom do teškom proteinurijom nije sustavno ocijenjena.
Prijavljeni su slučajevi proteinurije i rijetki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se početna analiza urina, a bolesnike treba pratiti radi mogućeg razvoja ili pogoršanja proteinurije.
Liječenje sunitinibom treba prekinuti u bolesnika s nefrotskim sindromom.
Fistule
Ako dođe do stvaranja fistule, liječenje sunitinibom treba prekinuti. Postoje ograničeni podaci o produljenom liječenju sunitinibom u pacijenata s fistulama.
Pogoršanje procesa zacjeljivanja rana
Tijekom terapije sunitinibom zabilježeni su slučajevi oslabljenog zacjeljivanja rana. Nisu provedena formalna klinička ispitivanja o učinku sunitiniba na zacjeljivanje rana. Iz razloga predostrožnosti preporučuje se privremeno prekinuti terapiju sunitinibom u pacijenata na teškim operacijama. Kliničko iskustvo u pogledu vremena potrebnog za ponovno pokretanje terapije nakon velike operacije je ograničeno. Stoga se odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon velike operacije mora temeljiti na kliničkoj procjeni oporavka od operacije.
Osteonekroza mandibule / maksile
U bolesnika liječenih lijekom SUTENT zabilježeni su slučajevi osteonekroze čeljusti. U većini prijavljenih slučajeva bolesnici su prethodno ili istodobno bili na intravenoznom liječenju bisfosfonatom, pri čemu je osteonekroza čeljusti identificiran rizik.Stoga je potreban oprez pri istovremenoj ili uzastopnoj primjeni SUTENT -a i intravenoznih bisfosfonata.
Invazivne stomatološke intervencije također su identificirane kao faktor rizika. Prije liječenja SUTENT -om treba razmotriti stomatološki pregled i odgovarajuću preventivnu stomatološku njegu. Ako je moguće, treba izbjegavati invazivne stomatološke intervencije u pacijenata koji su prethodno uzimali ili uzimaju intravenozne bisfosfonate (vidjeti dio 4.8).
Preosjetljivost / angioedem
Ako se pojavi edem zbog reakcije preosjetljivosti, liječenje sunitinibom treba prekinuti i primijeniti standardni medicinski tretman.
Poremećaji živčanog sustava
Poremećaji okusa
Disgeuzija je prijavljena u približno 28% pacijenata koji su primali sunitinib tijekom kliničkih ispitivanja.
Grčevi
U kliničkim ispitivanjima sa sunitinibom i nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi napadaja kod ispitanika sa ili bez radioloških dokaza o metastazama u mozgu. Osim toga, zabilježen je i ograničen broj prijava (glavobolju, smanjenu budnost, oslabljenu mentalnu funkciju i gubitak vida, uključujući kortikalno sljepilo, treba kontrolirati medicinskim tretmanom, uključujući kontrolu hipertenzije. Preporučuje se privremena suspenzija sunitiniba; nakon prestanka liječenja u tom slučaju, liječenje se može nastaviti prema nahođenju liječnika koji liječi.
Sindrom tumorske lize (TLS)
Slučajevi sindroma tumorske lize (TLS), neki sa smrtnim ishodom, rijetko su zabilježeni u kliničkim studijama, a prijavljeni su i nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih sunitinibom. Čimbenici rizika za TLS uključuju veliko opterećenje tumorom, već postojeće kronično zatajenje bubrega, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Ove bolesnike treba pažljivo pratiti i liječiti prema kliničkim indikacijama; za te bolesnike treba razmotriti profilaktičku hidrataciju.
Infekcije
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih infekcija, sa ili bez neutropenije, uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom.
Infekcije koje se najčešće pojavljuju tijekom liječenja sunitinibom su infekcije tipične za oboljele od raka, poput respiratornih organa, mokraćnog sustava, kože i sepse.
Prijavljeni su rijetki, ponekad smrtonosni slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući i onaj međice. Liječenje sunitinibom treba prekinuti u bolesnika kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis i odmah započeti odgovarajuće liječenje.
Hipoglikemija
Bilo je izvješća o smanjenju glukoze u krvi tijekom liječenja sunitinibom, neki od njih su klinički simptomatični i zahtijevaju hospitalizaciju zbog gubitka svijesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije, liječenje sunitinibom treba privremeno prekinuti. U bolesnika s dijabetesom potrebno je redovito provjeravati razinu glukoze u krvi kako bi se procijenilo treba li prilagoditi dozu lijekova za dijabetes kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Studije interakcija provedene su samo kod odraslih.
Lijekovi koji mogu povećati plazma koncentracije sunitiniba
U zdravih dobrovoljaca istodobna primjena pojedinačne doze sunitiniba s ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, rezultirala je povećanjem Cmax (sunitinib + primarni metabolit) Cmax i AUC0-∞ za 49% odnosno 51%.
Primjena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. Ritonavir) , itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok grejpa) mogu povećati koncentraciju sunitiniba.
Stoga se treba izbjegavati kombinacija s inhibitorima CYP3A4 ili razmotriti alternativni lijek bez ili s minimalnim potencijalom za inhibiranje CYP3A4.
Ako to nije moguće, možda će biti potrebno smanjiti dozu SUTENT -a na minimalno 37,5 mg / dan za GIST i MRCC ili 25 mg / dan za pNET, na temelju pažljivog praćenja podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).
Lijekovi koji mogu smanjiti plazma koncentracije sunitiniba
U zdravih dobrovoljaca istodobna primjena jedne doze sunitiniba i rifampicina induktora CYP3A4 rezultirala je smanjenjem kombinirane [max + sunitinib + primarni metabolit] Cmax i AUC0-∞ za 23% odnosno 46%.
Primjena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. Deksametazonom, fenitoinom, karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitalom ili biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu /Hypericum perforatum) može smanjiti koncentraciju sunitiniba. Stoga treba izbjegavati povezanost s induktorima CYP3A4 ili razmotriti alternativni lijek bez ili s minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4. Ako to nije moguće, doza SUTENT -a može se povećavati u koracima od 12, 5 mg (gore do 87,5 mg / dan za GIST i MRCC ili 62,5 mg / dan za pNET) na temelju pažljivog praćenja podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nisu provedena ispitivanja na trudnicama koje su primale sunitinib. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, uključujući fetalne malformacije (vidjeti dio 5.3).
SUTENT se ne smije koristiti tijekom trudnoće ili kod žena koje ne koriste učinkovite mjere kontracepcije, osim ako potencijalne koristi opravdavaju potencijalni rizik za fetus. Ako se SUTENT koristi tijekom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tijekom liječenja SUTENT -om, pacijenticu treba obavijestiti o potencijalnim rizicima za fetus.
Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju i da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja SUTENT -om.
Vrijeme za hranjenje
Sunitinib i / ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakora. Nije poznato izlučuju li se sunitinib ili njegov glavni aktivni metabolit u majčino mlijeko. Budući da se djelatne tvari općenito izlučuju u majčino mlijeko i uzimajući u obzir moguće ozbiljne nuspojave u dojenčadi, žene ne bi trebale dojiti tijekom liječenja lijekom SUTENT.
Plodnost
Pretklinički podaci ukazuju na to da liječenje sunitinibom može utjecati na plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pacijente treba obavijestiti o mogućoj pojavi vrtoglavice tijekom liječenja sunitinibom.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Najozbiljnije nuspojave povezane sa liječenjem sunitinibom, neke sa smrtnim ishodom, su zatajenje bubrega, zatajenje srca, plućna embolija, perforacija probavnog trakta i krvarenja (npr. Respiratorna, gastrointestinalna, tumora povezana, mokraćna i moždana krvarenja).
Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (o kojima su izvještavali pacijenti u ključnim kliničkim ispitivanjima za RCC, GIST i pNET) uključivale su smanjenje apetita, smetnje okusa, hipertenziju, umor, gastrointestinalne smetnje (npr. Proljev, mučnina, stomatitis, dispepsija i povraćanje), promjenu boje sindroma kože i palmarno-plantarne eritrodisestezije. Ti se simptomi mogu smanjiti s nastavkom liječenja. Tijekom liječenja može doći do hipotireoze. Hematološki poremećaji (npr. Neutropenija, trombocitopenija i anemija) bili su među najčešćim nuspojavama.
Smrtonosni nuspojave osim onih navedenih u dijelu 4.4. ili u odjeljku 4.8 i smatra se da je moguće povezano sa sunitinibom, uključujući zatajenje više organa, diseminiranu intravaskularnu koagulaciju, peritonealno krvarenje, nadbubrežnu insuficijenciju, pneumotoraks, šok i iznenadnu smrt.
Tablica nuspojava
Nuspojave koje su prijavili bolesnici s GIST, MRCC i pNET u objedinjenom skupu podataka od 7115 pacijenata navedene su u nastavku i kategorizirane prema organskim sustavima, učestalosti i ozbiljnosti (NCI-CTCAE). Također su zabilježene postmarketinške nuspojave identificirane u kliničkim studijama. Unutar svake klase učestalosti prijavljuju se neželjeni učinci prema padajućoj ozbiljnosti.
Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo česte (≥1 / 10), uobičajene (≥1 / 100a
Tablica 1 - Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima
Sljedeći pojmovi su grupirani:
nazofaringitis i oralni herpes
b Bronhitis, infekcija donjih dišnih putova, upala pluća i infekcija dišnog trakta
c Apsces, apsces udova, analni apsces, apsces desni, apsces jetre, apsces gušterače, perinealni apsces, perirektalni apsces, rektalni apsces, potkožni apsces i zubni apsces
d Kandidiaza jednjaka i oralna kandidijaza
te celulitis i infekcija kože
f Sepsa i septički šok
g Trbušni apsces, abdominalna sepsa, divertikulitis i osteomijelitis
h Smanjen apetit i anoreksija
i Disgezija, ageuzija i promjena okusa
j Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina, okluzija koronarne arterije, ishemija miokarda
k Smanjenje / anomalija frakcije izbacivanja
l Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda, tihi infarkt miokarda
m Orofaringealna i faringolaringealna bol
n Stomatitis i aftozni stomatitis
o Bol u trbuhu, bol u donjem i gornjem dijelu trbuha
p Gastrointestinalna i crijevna perforacija
q Kolecistitis i alitski kolecistitis
r Žuta koža, poremećaji boje kože i poremećaji pigmentacije
s Psorijaziformni dermatitis, eksfolijativni osip, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip i pruriticni osip
t Reakcija kože i patologija kože
u Patologija noktiju i promjena boje noktiju
v Umor i astenija
w Edem lica, edem i periferni edem
x amilaze i povećane amilaze
* Uključuje fatalne događaje
Opis identificiranih nuspojava
Infekcije i najezde: Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, ponekad smrtonosnog, koji bi također mogao utjecati na područje međice (vidjeti također dio 4.4).
Poremećaji krvi i limfnog sustava: Prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije. U tim se slučajevima preporučuje privremena obustava SUTENT -a; nakon rješavanja ovih događaja, liječenje se može ponovno započeti prema procjeni liječnika.
Poremećaji imunološkog sustava: Zabilježene su reakcije preosjetljivosti, uključujući angioedem.
Poremećaji živčanog sustava: Prijavljeno je nekoliko slučajeva, od kojih su neki bili smrtni, kod osoba koje su imale napadaje i radiološke dokaze reverzibilnog sindroma stražnje leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti također dio 4.4).
Poremećaji metabolizma i prehrane: U bolesnika s pNET -om zabilježena je veća incidencija hipoglikemijskih događaja u odnosu na bolesnike s MRCC -om i GIST -om. Međutim, smatralo se da mnogi od nuspojava uočenih u kliničkim ispitivanjima nisu povezani s ispitivanim liječenjem.
Hepatobiliarni poremećaji: Prijavljena je disfunkcija jetre koja može uključivati abnormalnosti u ispitivanju funkcije jetre, hepatitis ili zatajenje jetre.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Prijavljeni su slučajevi gangrenozne pioderme, općenito reverzibilne nakon prestanka liječenja (vidjeti također dio 4.4).
Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva: Prijavljeni su slučajevi miopatije i / ili rabdomiolize, neki povezani s akutnim zatajenjem bubrega. Pacijente koji imaju znakove ili simptome mišićne toksičnosti potrebno je liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.
Prijavljeni su slučajevi stvaranja fistule, ponekad povezani s nekrozom tumora i regresijom, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom.
U bolesnika liječenih lijekom SUTENT zabilježeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, od kojih su se mnogi dogodili u pacijenata koji su prepoznali čimbenike rizika za osteonekrozu čeljusti, osobito izloženost intravenoznim bisfosfonatima i / ili povijest bolesti zuba koje zahtijevaju invazivne stomatološke intervencije (vidi također odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju svaku sumnju na nuspojavu putem nacionalnog sustava prijavljivanja. U "Prilogu V. .
04.9 Predoziranje
Ne postoji specifičan protuotrov za predoziranje sunitinibom, a liječenje predoziranja treba uključivati opće mjere potpore. Ako je naznačeno, uklanjanje neapsorbirane djelatne tvari može se postići povraćanjem ili ispiranjem želuca. Prijavljeni su. Slučajevi predoziranja; u nekim od u tim slučajevima nuspojave koje su se pojavile bile su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom sunitiniba.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: antineoplastična sredstva, inhibitori protein kinaze.
ATC oznaka: LO1XE04.
Mehanizam djelovanja
Sunitinib inhibira receptore više tirozin kinaze (RTK) koji su uključeni u rast tumora, neoangiogenezu tumora i metastatsko napredovanje raka. Sunitinib je identificiran kao inhibitor receptora faktora rasta trombocita (PDGFRα i PDGFRβ), receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora faktora matičnih stanica (KIT), receptora tirozin kinaze FLT3 (Fms-nalik tirozin kinaza 3), CSF-1R receptor (receptor faktora stimulacije kolonije (CSF-1R)) i receptor neutrofnog faktora izvedenog iz glija (RET). Glavni metabolit pokazuje jakost usporedivu s onom sunitiniba u biokemijskim i staničnim testovima.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Sigurnost i klinička učinkovitost sunitiniba ispitivani su u liječenju pacijenata s GIST -om rezistentnim na imatinib (tj. Onih pacijenata koji su napredovali tijekom ili nakon liječenja imatinibom) ili netolerantni na imatinib (tj. Oni koji su imali značajnu toksičnost tijekom liječenja imatinibom) koji je spriječio nastavak liječenja), u liječenju pacijenata s MRCC -om i u liječenju pacijenata s neoperabilnim pNET -om.
Učinkovitost se temelji na vremenu do progresije tumora i povećanju preživljavanja u bolesnika s GIST-om, preživljavanju bez progresije i objektivnom stopom odgovora u prethodno neliječenih pacijenata s MRCC-om i MRCC-om refraktornim na terapiju s MRCC-om, odnosno na preživljenje bez progresije bolesti kod pacijenata s pNET -om.
Stromalni tumori gastrointestinalnog trakta (GIST)
Početna otvorena studija eskalacije provedena je u bolesnika s GIST-om nakon neuspjeha imatiniba (srednja maksimalna dnevna doza 800 mg) zbog rezistencije ili netolerancije. Upisano je 97 pacijenata s različitim dozama i režimima doziranja; 55 pacijenata liječeno je SUTENT-om 50 mg prema preporučenom 4-tjednom lijeku i dvotjednom rasporedu povlačenja lijeka (raspored 4/2).
U ovoj studiji, medijan TTP vremena do progresije bio je 34,0 tjedana (95% CI = 22,0-46,0 tjedana).
Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 sunitiniba provedeno je u bolesnika s GIST-om koji su bili netolerantni ili su imali progresiju bolesti tijekom ili nakon liječenja imatinibom (srednja maksimalna dnevna doza 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata (2: 1) randomizirano je na liječenje sa 50 mg sunitiniba ili placeba, oralno jednom dnevno prema rasporedu 4/2 do progresije bolesti ili povlačenja iz studije iz „drugog razloga (207 pacijenata je primilo sunitinib i 105 placeba).
Primarni krajnji cilj studije bio je TTP, definiran kao vrijeme od randomizacije do prve dokumentacije o objektivnoj progresiji tumora. U vrijeme unaprijed određene privremene analize, srednji TTP sa sunitinibom bio je 28,9 tjedana (95% CI = 21,3-34,1 tjedana) ) kada ga je istražitelj procijenio, i 27,3 tjedna (95% CI = 16,0-32,1 tjedana) kada ga je ocijenilo Nezavisno povjerenstvo za reviziju i statistički je superiorno u odnosu na 5,1-tjedni TTP dobiven s placebom (95% CI = 4,4-10,1 tjedana, str
Nezavisno revizijsko povjerenstvo. Razlika u ukupnom preživljavanju statistički je bila u korist sunitiniba [omjer opasnosti: 0,491 95% (CI 0,290-0,831)]; rizik od smrti bio je 2 puta veći u bolesnika u skupini koja je primala placebo nego u onima u skupini koja je primala sunitinib.
Nakon privremene analize učinkovitosti i sigurnosti, na preporuku neovisnog DSMB-a, studija je zaslijepila, a pacijentima u placebo skupini ponuđeno je da pređu na otvoreno liječenje sunitinibom.
Ukupno je 255 pacijenata liječeno sunitinibom u otvorenoj fazi liječenja u studiji, uključujući 99 pacijenata koji su u početku liječeni placebom.
Analiza primarnih i sekundarnih krajnjih točaka u otvorenoj fazi studije ponovno je potvrdila rezultate dobivene u vrijeme privremene analize, kako je prikazano u donjoj tablici.
Tablica 2 - Sažetak krajnjih točaka učinkovitosti (ITT populacija)
Prosječno ukupno preživljenje (OS) u populaciji ITT iznosilo je 72,7 tjedana, odnosno 64,9 tjedana (HR 0,876, 95% CI 0,679 - 1,129, p = 0,306) u skupini liječenoj sunitinibom, odnosno u skupini koja je primala placebo. U ovoj analizi, placebo grupa uključivala je one pacijente randomizirane na placebo, a zatim su prešli na otvoreno liječenje sunitinibom.
Metastatski karcinom bubrežnih stanica (MRCC) u prethodno neliječenih pacijenata
Provedena je randomizirana, multicentrična, međunarodna studija 3. faze kako bi se procijenila učinkovitost i sigurnost sunitiniba u usporedbi s interferonom IFN-α u prethodno neliječenih pacijenata s MRCC-om. Sedamsto pedeset pacijenata randomizirano je 1: 1 u grupe liječenja; primili su terapiju sunitinibom u ponovljeni 6-tjedni ciklusi. Svaki se ciklus sastoji od 4 tjedna s 50 mg dnevno oralno, nakon čega slijede 2 tjedna bez uzimanja lijeka (raspored 4/2) ili s oralno supkutano primijenjenim IFN-α u dozi od 3 milijuna jedinica (MU ) prvi tjedan, 6 MU drugi tjedan i od trećeg tjedna nadalje u dozi od 9 MU prema tretmanu od 3 uzastopna dana svaki tjedan.
Prosječno trajanje liječenja bilo je 11,1 mjeseci (raspon: 0,4 - 46,1) za liječenje sunitinibom i 4,1 mjeseca (raspon 0,1 - 45,6) za liječenje IFN -α. Ozbiljni nuspojave povezane s liječenjem (TRSAE) zabilježene su u 23,7% pacijenata koji su primali sunitinib i 6,9% pacijenata koji su primali IFN-α. Međutim, stope prekida zbog neželjenih događaja bile su 20% za sunitinib i 23% za IFN-α. Prekid liječenja dogodio se u 202 bolesnika (54%) u skupini koja je primala sunitinib i 141 bolesnik (39%) u skupini koja je primala IFN-α.
Do smanjenja doze došlo je u 194 bolesnika (52%) liječenih sunitinibom i 98 pacijenata (27%) liječenih IFN-α. Pacijenti su se liječili do progresije bolesti ili povlačenja studije. Primarna krajnja točka učinkovitosti bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS).
Planirana privremena analiza pokazala je statistički značajnu prednost za SUTENT u odnosu na IFN-α. U ovoj studiji, srednji PFS za grupu sunitiniba bio je 47,3 tjedna u usporedbi s 22,0 tjedana za skupinu IFN-α; omjer opasnosti bio je 0,415 (95% CI: 0,320-0,539, p-vrijednost
Liječenje sunitinibom bilo je povezano s dužim preživljavanjem od liječenja IFN-α. Prosječno ukupno preživljenje iznosilo je 114,6 tjedana za grupu sunitiniba (95% CI: 100,1 - 142,9 tjedana) i 94,9 tjedana za grupu IFN -α (95% CI: 77,7 - 117,0 tjedana) sa omjer opasnosti od 0,821 (95% CI: 0,673-1,001; p = 0,0510 na temelju nestratificiranog log-rank testa).
Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljenje (OS), promatrano u namjeri liječenja (ITT) populacije i određeno radiološkom laboratorijskom procjenom, sažeto je prikazano u sljedećim tablicama:
Sažetak krajnjih točaka učinkovitosti (ITT populacija)
Citokin-refraktorni metastatski karcinom bubrežnih stanica (MRCC)
Studija druge faze provedena je sa SUTENT-om kod pacijenata koji su bili otporni na prethodnu terapiju citokinima liječenih interleukin-2 ili IFN-α. Šezdeset i tri pacijenta primala su oralnu početnu dozu od 50 mg sunitiniba jednom dnevno tijekom 4 uzastopna tjedna, nakon čega je slijedilo 2-tjedno odmaranje kako bi završili cijeli 6-tjedni tečaj (raspored liječenja 4/2). Primarna krajnja točka učinkovitosti bila je objektivna stopa odgovora (Cilj
Stopa odgovora (ORR)) prema kriterijima RECIST (Kriteriji procjene odgovora u solidnim tumorima).
U ovoj studiji, objektivna stopa odgovora bila je 36,5% (95% CI 24,7% -49,6%), a medijan vremena do progresije (TTP) 37,7 tjedana (95% CI 24,0-46,4 tjedna).
Otvorena, jednokraka, multicentrična, potvrdna studija za procjenu učinkovitosti i sigurnosti sunitiniba provedena je u bolesnika s MRCC-om refraktornim na prethodnu terapiju citokinima. Sto i šest pacijenata primilo je najmanje jednu dozu od 50 sunitiniba u mg. okvir sheme 4/2.
Primarna krajnja točka učinkovitosti ove studije bila je stopa ORR -a. Sekundarne krajnje točke uključivale su TTP, trajanje odgovora (DR) i ukupno preživljenje (OS).
U ovoj studiji ORR je bio 35,8% (95% CI 26,8% -47,5%). DR i medijan OS još nisu postignuti.
Neuroendokrini tumori gušterače (pNET)
Otvorena, multicentrična, potporna studija faze 2 procjenjivala je učinkovitost i sigurnost monoterapije sunitinibom u dnevnim dozama od 50 mg prema rasporedu 4/2 [4 tjedna liječenja, 2 tjedna pauze] u bolesnika s neoperabilnim pNET-om U skupini od 66 osoba bolesnici s karcinomom stanica otočića gušterače krajnja točka primarnog odgovora bila je 17%.
Provedena je ključna faza 3, multicentrična, međunarodna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija monoterapije sunitinibom u bolesnika s neoperabilnim pNET-om.
Pacijenti za koje se moralo da su imali dokumentiranu progresiju bolesti temeljenu na RECIST-u u prethodnih 12 mjeseci bili su randomizirani (1: 1) da primaju 37,5 mg sunitiniba jednom dnevno bez predviđenog razdoblja karence (n = 86) ili placebo (n = 85) .
Primarni krajnji cilj bila je procjena preživljenja bez progresije bolesti (PFS) u bolesnika koji su uzimali sunitinib u odnosu na one koji su primali placebo. Ostali krajnji rezultati bili su OS, postotak ORR-a, ishodi prijavljeni od pacijenata) i sigurnost.
S gledišta demografskih karakteristika, skupine pacijenata liječenih sunitinibom i placebom bile su usporedive. Osim toga, 49% pacijenata liječenih sunitinibom i 52% pacijenata koji su primali placebo imali su nefunkcionalne tumore, a 92% pacijenata na obje ruke imalo je metastaze u jetri. Studija je dopustila uporabu analoga somatostatina. 66% pacijenata liječenih sunitinibom i 72% pacijenata liječenih placebom prethodno je liječeno sustavnom terapijom. Osim toga, 24% pacijenata u skupini sunitiniba i 22% bolesnika u placebu skupina je primala analoge somatostatina. Klinički značajna prednost sunitinib PFS -a u odnosu na placebo uočena je pri procjeni istraživača. Srednja vrijednost PFS -a bila je 11,4 mjeseca u skupini koja je primala sunitinib u usporedbi s 5, 5 mjeseci u skupini koja je primala placebo [omjer opasnosti: 0,418 (95% CI 0,263 , 0,662), p-vrijednost = 0,0001]; slični rezultati su viđeni kada su procjene tumorskog odgovora, na temelju primjene RECIST-a na mjerenja tumora koje su proveli istraživači, korištene za određivanje progresije bolesti kako je prikazano u tablici 3. A omjer opasnosti u korist sunitiniba opažen je u svim podgrupama za koje su procijenjene osnovne karakteristike, uključujući analizu prema broju prethodnih sustavnih terapija. Ukupno 29 pacijenata u skupini koja je primala sunitinib i 24 u skupini koja je primala placebo nisu primili nikakvu prethodnu sustavnu terapiju; u tih pacijenata nije bilo "omjer opasnosti za PFS iznosio je 0,365 (95% CI 0,156, 0,857), p = 0,0156.
Slično, među 57 pacijenata u skupini koja je primala sunitinib (uključujući 28 s 1 prethodnom sustavnom terapijom i 29 s 2 ili više sustavnih terapija) i 61 bolesnik u skupini koja je primala placebo (uključujući 25 s 1 prethodnom sustavnom terapijom i 36 s 2 ili više sistemskih terapija ) l "omjer opasnosti za PFS bilo je 0,456 (95% CI 0,264, 0,787), p = 0,0036.
Analiza osjetljivosti PFS -a provedena je kada se PFS temeljio na istraživačkim mjerenjima tumora i kada su se svi subjekti, cenzurirani iz drugih razloga osim završetka studije, smatrali događajima PFS -a. Ova je analiza dala konzervativnu procjenu učinka liječenja sunitinibom i potvrdila primarnu analizu, pokazujući "omjer opasnosti 0,507 (95% CI 0,350, 0,733), p = 0,000193. Ključna studija u NET -u gušterače prerano je prekinuta na temelju preporuke neovisnog Povjerenstva za procjenu lijekova, a primarna krajnja točka temeljila se na procjeni istraživača: oba su stanja mogla utjecati na procjenu učinka liječenja.
Kako bi se isključila pristranost u procjeni istražitelja PFS -a, proveden je nezavisni, slijepi središnji pregled dijagnostičkog snimanja; ovaj pregled podržao je procjenu istraživača, kako je prikazano u tablici 3.
Tablica 3 - Rezultati učinkovitosti iz faze 3 pNET studije
CI = interval pouzdanosti, HR = Omjer opasnosti, NA = Nije primjenjivo, NR = nije dosegnuto
dvostrani test bez stratifikacije log-rank
b Fisherov točan test
Ukupna brojka preživljavanja nije bila zrela tijekom analize. Bilo je 9 smrtnih slučajeva u skupini koja je primala sunitinib, a 21 u placebo skupini. Uočena je statistički značajna razlika u objektivnoj stopi odgovora na sunitinib u usporedbi s placebom.
U slučajevima napredovanja bolesti, pacijenti su obaviješteni o liječenju koje su primali, a pacijentima koji su uzimali placebo ponuđena je mogućnost uključivanja u drugu otvorenu produženu studiju sa sunitinibom. Zbog ranog zatvaranja studije preostali su pacijenti obaviješteni o liječenju koje su primali te im je ponuđen pristup otvorenoj produženoj studiji sa sunitinibom. Ukupno 59 pacijenata u skupini koja je primala placebo liječeno je sunitinibom u studiji. produženja.
Rezultati Upitnika o kvaliteti života Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka (EORTC QLQ-C30) pokazali su da je ukupna kvaliteta života povezana sa zdravljem i pet funkcionalnih domena (tjelesna, uloga, kognitivna, emocionalna i socijalne) konzervirani su u bolesnika koji su primali sunitinib, u usporedbi s onima koji su primali placebo, s malo simptomatskih nuspojava.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata studija sa SUTENT -om u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje GIST -a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija sa SUTENT -om u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje bubrežnih i bubrežnih karličnih karcinoma (isključujući nefroblastom, nefroblastomatozu, sarkomske čiste stanice, mezoblastični nefrom, bubrežnu medularnu žlijezdu) karcinom i rabdoidni tumor bubrega) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija sa SUTENT -om u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje gastroenteropankreatičnih neuroendokrinih tumora (s isključenjem neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feokromocitoma) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi) ).
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Farmakokinetika sunitiniba procijenjena je u 135 zdravih dobrovoljaca i u 266 pacijenata sa solidnim tumorima. Farmakokinetika je bila slična u svim testiranim populacijama pacijenata sa solidnim tumorima i u zdravih dobrovoljaca.
Unutar režima doziranja od 25-100 mg, područje ispod krivulje (AUC) i Cmax povećavaju se proporcionalno dozi. Uz ponovljenu dnevnu primjenu, sunitinib se nakuplja 3-4 puta, a glavni aktivni metabolit nakuplja 7-10 puta. Ravnotežne koncentracije sunitiniba i njegovog glavnog aktivnog metabolita postižu se unutar 10-14 dana. Do 14. dana kombinirane koncentracije sunitiniba u plazmi i njegovog glavnog aktivnog metabolita iznose 62,9 - 101 ng / mL i predstavljaju predviđene ciljane koncentracije temeljene na pretkliničkim podacima za inhibiciju fosforilacije receptora. in vitro i dovesti do smanjenja zastoja / rasta tumora in vivo.
Glavni aktivni metabolit čini 23-37% ukupne izloženosti lijeku.Ne primjećuju se značajne promjene u farmakokinetici sunitiniba ili glavnog aktivnog metabolita pri ponavljanju jednom dnevno ili ponovljenim tečajevima u testiranim režimima doziranja.
Apsorpcija
Nakon oralne primjene sunitiniba, vršne koncentracije (Cmax) općenito se opažaju unutar 6-12 sati (Tmax) od unosa lijeka.
Hrana nema utjecaja na bioraspoloživost sunitiniba.
Distribucija
U testovima se veže sunitinib i njegov glavni aktivni metabolit na proteine ljudske plazme u vitro iznosili su 95% odnosno 90%, bez "očite ovisnosti o koncentraciji.
Prividni volumen distribucije (Vd) sunitiniba bio je velik - 2.230 l - što ukazuje na raspodjelu u tkivima.
Metaboličke interakcije
Izračunate vrijednosti Ki in vitro za sve ispitivane izoforme citokroma (CYP) (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 i CYP4A9 / 11) pokazalo se da je malo vjerojatno da će sunitinib i njegov glavni aktivni metabolit biti a metabolizam drugih aktivnih tvari koje se mogu metabolizirati pomoću ovih enzima.
Biotransformacija
Sunitinib se primarno metabolizira pomoću CYP3A4, izoforme citokroma P450, koji proizvodi njegov glavni aktivni metabolit, desetil sunitinib, koji se dalje metabolizira pomoću istog izoenzima.
Istodobnu primjenu sunitiniba i jakih induktora ili inhibitora CYP3A4 treba izbjegavati jer se razine sunitiniba u plazmi mogu promijeniti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Uklanjanje
Izlučivanje se događa uglavnom putem izmeta (61%), a bubrežna eliminacija nepromijenjene djelatne tvari i njezinih metabolita predstavlja 16% primijenjene doze. Sunitinib i njegov glavni aktivni metabolit bili su glavni spojevi identificirani u plazmi, urinu i izmetu te su činili 91,5%, 86,4%i 73,8%radioaktivnosti otkrivene u skupljenim uzorcima. Manji metaboliti su identificirani u urinu i stolici, ali općenito nisu otkriveni u plazmi. Ukupni oralni klirens (CL / F) iznosio je 34-62 L / h.
Nakon oralne primjene u zdravih dobrovoljaca, poluvrijeme eliminacije sunitiniba i njegovog glavnog aktivnog metabolita desetila iznosi približno 40-60 sati, odnosno 80-110 sati.
Posebne populacije
Oštećenje jetre: Sunitinib i njegov glavni metabolit primarno se metaboliziraju u jetri. Sistemska izloženost nakon jedne doze sunitiniba bila je slična u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pughova stupnja A i B) u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. SUTENT nije ispitivan kod ispitanika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stupanj C).
Ispitivanja raka isključila su bolesnike s ALT ili AST> 2,5 x GGN (gornja granica normale) ili ako su te vrijednosti> 5,0 x GGN zbog metastaza u jetri.
Oštećenje bubrega: Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da na prividni klirens sunitiniba (CL / F) nije utjecao klirens kreatinina u razmatranom rasponu (42-347 ml / min). Sustavna izloženost nakon jedne pojedinačne doze sunitiniba bila je slična kod ispitanika s teškim oštećenjem bubrega ( CLcr80 ml / min) .Iako se sunitinib i njegov glavni metabolit nisu očistili hemodijalizom u ispitanika s ESRD -om, ukupna sistemska izloženost bila je 47% niža za sunitinib i 31% za njegov glavni metabolit u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom.
Težina, status izvedbe: Farmakokinetičke analize stanovništva ukazuju da nisu potrebne prilagodbe početne doze za tjelesnu težinu i stanje performansi Istočne zadružne onkološke skupine (ECOG).
Spol pripadnosti: Dostupni podaci ukazuju na to da ženke mogu imati 30% manji prividni klirens sunitiniba (CL / F) od muškaraca; ova razlika, međutim, ne zahtijeva prilagođavanje početne doze.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Studije toksičnosti pri ponovljenim dozama na štakorima i majmunima u trajanju do 9 mjeseci pokazale su da su glavni učinci na ciljne organe u gastrointestinalnom traktu (povraćanje i proljev kod majmuna); nadbubrežne žlijezde (kortikalna kongestija i / ili krvarenje u štakora i majmuna, s nekrozom praćenom fibrozom u štakora); krv i limfni sustav (hipocelularnost koštane srži i iscrpljivanje limfoida timusa, slezene i limfnih čvorova); egzokrini gušterača (degranulacija acinarnih stanica s jednostaničnom nekrozom); žlijezde slinovnice (acinarna hipertrofija); koštani zglobovi (zadebljanje ploče za rast); maternice (atrofija) i jajnika (smanjenje razvoja folikula). Svi rezultati su se dogodili s klinički značajnim razinama izloženosti sunitiniba u plazmi. Ostali učinci uočeni u studijama uključivali su: produljenje QTc intervala, smanjenje izbacivajuće frakcije lijeve klijetke (LVEF) i testisa tubularna atrofija, povećanje mesangijalnih stanica u bubrezima, krvarenje u gastrointestinalnom traktu i usnoj sluznici te hipertrofija stanica prednje hipofize. endometrij) i ploča za rast kostiju (zadebljanje epifize ili displazija hrskavice) povezani su s farmakološkim djelovanjem sunitiniba. Većina tih događaja bila je reverzibilna nakon prekida liječenja tijekom 2-6 tjedana.
Genotoksičnost
Genotoksični potencijal sunitiniba procijenjen je in vitro i in vivo. Sunitinib nije pokazao mutagene učinke na bakterije primjenom metaboličke aktivacije koju pruža jetra štakora. Sunitinib nije izazvao strukturne kromosomske aberacije u perifernim limfocitima čovjeka in vitro. Poliploidija (aberacije u broju kromosoma) uočena je u perifernim limfocitima čovjeka u vitro, i u prisutnosti i u odsutnosti metaboličke aktivacije. Sunitinib nije pokazao klastogeni potencijal u koštanoj srži štakora in vivo. Glavni aktivni metabolit nije ispitivan na genotoksičan potencijal.
Karcinogenost
U jednomjesečnom ispitivanju kako bi se pronašao raspon doza (0, 10, 25, 75 ili 200 mg / kg / dan) u kojem su rasH2 transgeni miševi hranjeni oralnom sondom doziranjem dnevno i kontinuirano dozom kada se daje, zabilježene su najveće doze (200 mg / kg / dan) karcinoma i hiperplazija Brunnerovih žlijezda dvanaesnika.
Provedena je šestomjesečna studija za procjenu karcinogenosti u rasH2 transgenih miševa hranjenih oralnom epruvetom doziranjem primijenjene doze dnevno (0, 8, 25, 75 [smanjeno na 50] mg / kg / dan). Kod doza ≥25 mg / kg / dan primijenjenih tijekom 1 ili 6 mjeseci (≥7,3 puta veća od AUC -a viđena u bolesnika koji su primali preporučenu dnevnu dozu [RDD]), gastroduodenalnih karcinoma, uočena je povećana incidencija u pozadini. Hemangiosarkom i / ili hiperplazija želučane sluznice.
U dvogodišnjoj studiji za procjenu karcinogenosti na štakorima (0, 0,33, 1 ili 3 mg / kg / dan) kada se sunitinib primjenjivao u 28-dnevnim ciklusima nakon čega slijede sedmodnevna razdoblja bez primjene, utvrđeno je povećanje učestalosti feokromocitom i medularna hiperplazija nadbubrežne žlijezde u mužjaka štakora koji su primali dozu od 3 mg / kg / dan više od 1 godine (≥ 7,8 puta više od AUC -a u bolesnika koji su primali RDD). Karcinom Brunnerove žlijezde dogodio se u dvanaesniku u dozama ≥ 1 mg / kg / dan u žena, u dozama od 3 mg / kg / dan u muškaraca i hiperplazija stanica sluznice bila je evidentna u želučanim žlijezdama u jednakim dozama. U 3 mg / kg / dan u muškaraca; ti su se događaji dogodili u dozama od 0,9, 7,8 i 7,8 puta od AUC -a u pacijenata koji su primali RDD. Relevantnost ovih neoplastičnih nalaza uočenih u studijama karcinogenosti miša (rasH2) i štakora za ljude liječene sunitinibom je neizvjesna.
Toksičnost po reprodukciju i razvoj
U studijama o reproduktivnoj toksičnosti nisu uočeni učinci na plodnost muškaraca ili žena. Međutim, studije toksičnosti pri ponovljenim dozama provedene na štakorima i majmunima pokazale su učinke na plodnost ženki u obliku folikularne atrezije, degeneracije žutog tijela, promjena endometrija u maternici i smanjenja težine maternice i jajnika na razine klinički značajne sustavna izloženost. Učinci na plodnost mužjaka štakora uočeni su u obliku tubularne atrofije u testisima, smanjenja spermatozoida u epididimisu i koloidnog iscrpljivanja u prostati i sjemenskim mjehurićima pri razinama izloženosti plazmi 25 puta većoj od sistemske izloženosti čovjeka.
U štakora je mortalitet embrija i fetusa rezultirao značajnim smanjenjem broja živih fetusa, povećanjem broja resorpcija, povećanjem gubitaka nakon implantacije i ukupnim gubitkom potomaka u 8 od 28 trudnih ženki pri razinama izloženosti plazmi 5,5 puta od sistemske izloženosti kod ljudi . Kod kunića, smanjenje težine trudne maternice i broj živih fetusa uzrokovano je povećanjem resorpcije fetusa, gubicima nakon implantacije i ukupnim gubitkom potomstva u 4 od 6 trudnih ženki pri trostrukoj izloženosti plazmi. Sistemska izloženost kod ljudi. Liječenje sunitinibom kod štakora tijekom organogeneze rezultiralo je razvojnim učincima u dozama ≥ 5 mg / kg / dan, koji se sastoje od povećane učestalosti fetalnih skeletnih malformacija, uglavnom karakteriziranih odgođenom okoštavanjem torakalnih / lumbalnih kralježaka, a javljaju se pri razinama izloženosti plazmi 5,5 puta ljudska sistemska izloženost. Kod kunića, razvojni učinci sastojali su se od povećane učestalosti rascjepa usne pri razinama izloženosti plazmi približno jednakim onima uočenim u klinici, te rascjepa usne i nepca pri razinama izloženosti plazmi 2,7 puta od sistemske izloženosti kod čovjeka.
Učinci sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mg / kg / dan) na pre- i postnatalni razvoj ocijenjeni su u studiji na trudnim ženkama štakora. Povećanje tjelesne težine majke tijekom gestacije i laktacije smanjeno je pri dozama> 1 mg / kg / dan, ali nije primijećena reproduktivna toksičnost majke do doza od 3 mg / kg / dan (procijenjena izloženost> 2,3 puta veća od AUC -a u bolesnika) smanjena tjelesna težina potomaka primijećena je u dozama od 3 mg / kg / dan u razdobljima prije i nakon odvikavanja. Nije primijećena razvojna toksičnost u dozama od 1 mg / kg / dan (izloženost približno ≥0,9 puta veća od AUC viđena u pacijenata koji primaju RDD).
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Sadržaj kapsule
Manitol (E421)
Kroskarmeloza natrij
Povidon (K-25)
Magnezijev stearat
Ljuska kapsule
Žele
Crveni željezov oksid (E172)
Titanov dioksid (E171)
Tinta
Šelak
Propilen glikol
Natrijev hidroksid
Povidon
Titanov dioksid (E171)
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE), s polipropilenskim zatvaračem, koje sadrže 30 tvrdih kapsula.
Prozirni mjehurići od poli (klorotrifluoroetilena) / PVC -a s perforiranim jediničnim dozama i s aluminijskom folijom s toplinskim brtvenim lakom koji sadrži 28 x 1 tvrde kapsule.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Pfizer doo
Ramsgate Road
Sendvič, Kent CT13 9NJ
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/06/347/001
037192022
EU/1/06/347/004
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 19. srpnja 2006
Datum posljednje obnove: 09. siječnja 2012
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
11.0 ZA RADIO -LIJEKOVE POTPUNI PODACI O DOSIMETRIJI UNUTARNJEG ZRAČENJA
12.0 ZA RADIO -LIJEKOVE, DODATNE DETALJNE UPUTE O PRIMJERNOJ PRIPREMI I KONTROLI KVALITETE