Aktivni sastojci: Leflunomid
Arava 10 mg filmom obložene tablete
Arava umetci za pakiranje dostupni su za veličine pakiranja:- Arava 10 mg filmom obložene tablete
- Arava 20 mg filmom obložene tablete
- Arava 100 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Arava? Čemu služi?
Arava pripada skupini lijekova koji se zovu antireumatski lijekovi. Sadrži djelatnu tvar leflunomid.
Arava se koristi za liječenje odraslih pacijenata s aktivnim reumatoidnim artritisom ili aktivnim psorijatičnim artritisom.
Simptomi reumatoidnog artritisa uključuju upalu zglobova, oticanje, poteškoće u kretanju i bol. Ostali simptomi koji mogu utjecati na cijelo tijelo uključuju nedostatak apetita, groznicu, gubitak snage i anemiju (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca).
Simptomi aktivnog psorijatičnog artritisa uključuju upalu zglobova, oticanje, poteškoće u kretanju, bol i mrlje crvene, ljuskave kože (kožne lezije).
Kontraindikacije Kada se Arava ne smije koristiti
Nemojte uzimati Arava:
- ako ste ikada imali alergijsku reakciju na leflunomid (osobito tešku kožnu reakciju, često popraćenu groznicom, bolovima u zglobovima, crvenim mrljama na koži ili mjehurićima poput Stevens-Johnsonovog sindroma) ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka
- ako imate problema s jetrom,
- ako imate teške ili umjerene probleme s bubrezima,
- ako imate izuzetno nizak broj proteina u krvi (hipoproteinemija),
- ako patite od bilo kakvog problema koji utječe na vaš imunološki sustav (na primjer AIDS -a),
- ako imate bilo kakvih problema s koštanom srži ili ako je broj crvenih ili bijelih krvnih stanica nizak ili ako je broj trombocita u krvi nizak,
- ako imate tešku infekciju,
- ako ste trudni, želite zatrudnjeti ili dojite.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Arava
Prije uzimanja Arava razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom
- ako ste ikada bolovali od intersticijske bolesti pluća.
- ako ste ikada imali tuberkulozu ili ste bili u bliskom kontaktu s nekim tko ima ili je imao tuberkulozu. Vaš liječnik može napraviti pretrage kako bi provjerio imate li tuberkulozu.
- ako ste muškarac i namjeravate imati oca. Budući da se ne može isključiti da Arava p prelazi u sjeme, tijekom liječenja Aravom treba koristiti pouzdanu metodu kontracepcije. ,
Muškarci koji žele roditi dijete trebaju se obratiti svom liječniku, koji im može savjetovati da prestanu uzimati Aravu i uzimaju određene lijekove za brzo i dovoljno uklanjanje Arave iz tijela. Nakon toga će im se napraviti krvni test kako bi se uvjerilo da je Arava bila dovoljno ukloniti iz tijela i na kraju će morati pričekati još najmanje 3 mjeseca prije nego što se nastavi s razmnožavanjem.
Arava rijetko može uzrokovati probleme s krvlju, jetrom, plućima ili živcima u rukama ili nogama. Arava također može izazvati neke ozbiljne alergijske reakcije (uključujući reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemske simptome [DRESS]) ili povećati učestalost ozbiljnih infekcija. Za više informacija pročitajte odjeljak 4 (Moguće nuspojave).
DRESS sindrom počinje simptomima sličnim gripi i osipom na licu, zatim opsežnim osipom s povišenom temperaturom, povećanom razinom jetrenih enzima i vrstom bijelih krvnih stanica (eozinofilija) u krvnim pretragama i povećanjem limfnih čvorova.
Prije nego počnete uzimati Arava i tijekom liječenja, liječnik će vam propisati krvne pretrage za praćenje vaših krvnih stanica i jetre u redovitim intervalima. Vaš će liječnik također redovito provjeravati vaš krvni tlak jer Arava može uzrokovati povišenje krvnog tlaka.
Djeca i adolescenti
Arava se ne preporučuje za uporabu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Arava
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje lijekove koji se kupuju bez recepta.
Ove su informacije osobito važne ako uzimate:
- drugi lijekovi za liječenje reumatoidnog artritisa, poput antimalarija (npr. klorokin i hidroksiklorokin), soli zlata koje se primjenjuju intramuskularno ili oralno, dpeniklamin, azatioprin i drugi imunosupresivni lijekovi (npr. metotreksat) jer se ove kombinacije ne preporučuju,
- varfarin i drugi oralni lijekovi koji se koriste za razrjeđivanje krvi jer je potrebno praćenje kako bi se smanjio rizik od nuspojava ovog lijeka
- teriflunomid za multiplu sklerozu
- repaglinid, pioglitazon, nateglinid ili rosiglitazon za dijabetes
- daunorubicin, doksorubicin, paklitaksel ili topotekan za rak
- duloksetin za depresiju, urinarnu inkontinenciju ili bubrežne bolesti u dijabetičara
- alosetron za liječenje teškog proljeva
- teofilin za astmu
- tizanidin, za opuštanje mišića
- oralni kontraceptivi (koji sadrže etinil estradiol i levonorgestrel)
- cefaklor, benzilpenicilin (penicilin G), ciprofloksacin za infekcije
- indometacin, ketoprofen za bol ili upalu
- furosemid za srčane bolesti (diuretik, pilula za mokrenje)
- zidovudin za HIV infekciju
- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin za hiperkolesterolemiju (visoki kolesterol)
- sulfasalazin za upalne bolesti crijeva ili reumatoidni artritis
- lijek koji se naziva kolestiramin (koji se koristi za snižavanje kolesterola) ili aktivni ugljen jer ti lijekovi mogu smanjiti količinu Arava -e koju tijelo apsorbira,
Ako već uzimate nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID) i / ili kortikosteroide, možete ih nastaviti uzimati i nakon početka terapije lijekom Arava.
Cijepljenja
Ako se morate cijepiti, pitajte liječnika za savjet. Određena cijepljenja ne smiju se davati tijekom uzimanja lijeka Arava, i određeno vrijeme nakon prestanka liječenja.
Arava uz hranu, piće i alkohol
Arava se može uzimati sa ili bez hrane.
Preporuča se ne piti alkohol dok uzimate Arava. Konzumiranje alkohola tijekom uzimanja Arave moglo bi povećati vjerojatnost oštećenja jetre.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Nemojte uzimati Arava ako ste trudni ili mislite da ste trudni. Ako ste trudni ili zatrudnite tijekom liječenja Aravom, povećava se rizik od rođenja djeteta s teškim urođenim manama. Žene ne bi trebale uzimati Arava bez primjene pouzdanih mjera kontracepcije u reproduktivnoj dobi.
Ako planirate zatrudnjeti nakon prestanka liječenja lijekom Arava, važno je unaprijed obavijestiti svog liječnika jer mora biti siguran da su svi tragovi lijeka Arava uklonjeni iz vašeg tijela prije pokušaja zatrudnjavanja. Uklanjanje lijeka Arava. Može traju dvije godine, što se može skratiti na nekoliko tjedana uzimanjem određenih lijekova koji ubrzavaju uklanjanje lijeka Arava iz vašeg tijela.
U oba slučaja, prije nego zatrudnite, testovi krvi moraju potvrditi da je Arava dovoljno očišćen iz vašeg tijela, a nakon toga morate pričekati najmanje još mjesec dana.
Za više informacija o laboratorijskim pretragama obratite se svom liječniku.
Ako sumnjate da ste trudni tijekom liječenja lijekom Arava ili dvije godine nakon prestanka liječenja, morate odmah obavijestiti svog liječnika koji će dogovoriti provođenje testa trudnoće. Ako to potvrdi da ste trudni, liječnik će vam preporučiti liječenje određenim lijekovima za brzo i dovoljno uklanjanje lijeka Arava iz vašeg tijela, čime se smanjuje rizik za vašu bebu.
Nemojte uzimati Aravu tijekom dojenja jer leflunomid prelazi u majčino mlijeko.
Upravljanje vozilima i strojevima
Arava može učiniti da se osjećate nestabilno, a taj osjećaj može umanjiti vašu sposobnost koncentracije i reakcije. U tom slučaju nemojte upravljati vozilima i strojevima.
Arava sadrži laktozu.
Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Arava: Doziranje
Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik.
Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Početna doza lijeka Arava obično je jedna tableta od 100 mg jednom dnevno tijekom prva tri dana. Nakon toga, većini pacijenata je potrebno:
- za reumatoidni artritis: dnevna doza od 10 ili 20 mg Arave ovisno o težini bolesti.
- za psorijatični artritis: dnevna doza od 20 mg Arave.
Uzmite tabletu cijelu i s puno vode.
Može proći oko 4 tjedna ili više prije nego što počnete osjećati poboljšanje svog stanja. Neki pacijenti mogu doživjeti daljnje poboljšanje čak i nakon 4-6 mjeseci liječenja.
Općenito, Arava se uzima dulje vrijeme.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Arave
Ako upotrijebite više lijeka Arava nego što je trebalo
Ako ste uzeli više lijeka Arava nego što ste trebali, obratite se svom liječniku ili pokušajte dobiti neki drugi liječnički savjet. Ako je moguće, ponesite tablete ili pakiranje sa sobom kako biste ih pokazali liječniku.
Ako ste zaboravili uzeti Aravu
Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite, osim ako je skoro vrijeme za sljedeću dozu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.
Nuspojave Koje su nuspojave Arava
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Prestanite uzimati Arava i odmah se obratite svom liječniku:
- ako ste se osjećali slabost, omaglica ili omaglica ili ste imali poteškoće s disanjem jer ti znakovi mogu ukazivati na tešku alergijsku reakciju,
- ako ste doživjeli crvenilo na koži ili ulceraciju usta jer ti znakovi mogu ukazivati na teške alergijske reakcije, ponekad čak i smrtonosne (npr. Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem, reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemski simptomi [DRESS]), vidjeti stavak 2.
Odmah se obratite svom liječniku ako osjetite:
- bljedilo, umor ili modrice jer mogu ukazivati na poremećaje krvi uzrokovane neravnotežom između različitih vrsta stanica koje čine krv,
- umor, bol u trbuhu ili žutica (žutilo očiju ili kože) jer ove manifestacije mogu ukazivati na ozbiljna stanja poput zatajenja jetre koje može biti fatalno,
- bilo koji simptomi infekcije poput vrućice, grlobolje ili kašlja jer ovaj lijek može povećati učestalost ozbiljnih infekcija koje mogu biti opasne po život,
- kašalj ili problemi s disanjem jer mogu ukazivati na upalu pluća (intersticijska bolest pluća),
- neuobičajeni trnci, slabost ili bol u rukama ili stopalima jer mogu ukazivati na probleme s živcima (periferna neuropatija).
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)
- blago smanjenje broja bijelih krvnih stanica (leukopenija),
- umjerene alergijske reakcije,
- gubitak apetita, smanjenje tjelesne težine (obično nije značajno),
- umor (astenija),
- glavobolja, vrtoglavica,
- abnormalni kožni osjećaji poput trnjenja (parestezija),
- umjereno povećanje krvnog tlaka,
- proljev,
- mučnina, povraćanje,
- upala usta ili ulceracije u ustima,
- bol u trbuhu,
- povećanje vrijednosti u nekim testovima funkcije jetre,
- pojačan gubitak kose,
- ekcem, suha koža, crvenilo, svrbež, tendonitis (bol uzrokovan upalom ovojnice koja prekriva tetive obično u stopalima ili rukama),
- povećanje nekih krvnih enzima (kreatin fosfokinaza),
- živčani problemi u rukama ili nogama (periferna neuropatija).
Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)
- smanjenje broja crvenih krvnih stanica (anemija) i smanjenje broja trombocita (trombocitopenija),
- smanjenje razine kalija u krvi,
- anksioznost,
- smetnje okusa,
- osip (crvenilo koje svrbi),
- puknuće tetive,
- povećanje razine masnoća u krvi (kolesterola i triglicerida),
- smanjenje razine fosfata u krvi.
Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba)
- povećanje broja krvnih stanica zvanih eozinofili (eozinofilija); blago smanjenje broja bijelih krvnih stanica (leukopenija); smanjenje broja svih krvnih stanica (pancitopenija),
- povišen krvni tlak,
- upala pluća (intersticijska bolest pluća)
- povećanje nekih vrijednosti funkcije jetre što može dovesti do ozbiljnih kliničkih stanja poput hepatitisa i žutice,
- teške infekcije zvane sepsa koje mogu biti smrtonosne,
- povećanje nekih enzima u krvi (laktat dehidrogenaza).
Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba)
- izrazito smanjenje nekih bijelih krvnih stanica (agranulocitoza),
- teške i potencijalno teške alergijske reakcije,
- upala malih žila (vaskulitis, uključujući nekrotizirajući kožni vaskulitis),
- upala gušterače (pankreatitis),
- teška oštećenja jetre, poput zatajenja jetre ili nekroze koja može biti smrtonosna,
- teške, ponekad smrtonosne reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem).
Ostale nuspojave, poput zatajenja bubrega, smanjene razine mokraćne kiseline u krvi, muške neplodnosti (koja je reverzibilna nakon prestanka liječenja ovim lijekom), kožnog lupusa (kojeg karakterizira osip / eritem na svjetlom izloženim područjima kože), psorijaza (početak ili pogoršanje) ) i DRESS mogu se pojaviti s nepoznatom učestalošću.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V.
Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na vanjskom pakiranju. Datum isteka odnosi se na zadnji dan u mjesecu.
Žuljevi: Čuvati u originalnom pakiranju.
Boca: držati spremnik dobro zatvorenim
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite.To će pomoći u zaštiti okoliša.
Što Arava sadrži
- Djelatna tvar je leflunomid. Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg leflunomida.
- Pomoćni sastojci su: kukuruzni škrob, povidon (E1201), krospovidon (E1202), bezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat (E470b) i laktoza monohidrat u jezgri tablete, kao i talk (E553b), hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171) i makrogol 8000 u premazu.
Opis izgleda Arava i sadržaj pakiranja
Arava 10 mg filmom obložene tablete su bijele do gotovo bijele i okrugle. Otisak s jedne strane: ZBN.
Tablete su pakirane u blistere ili bočice.
Dostupna su pakiranja od 30 i 100 tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
ARAVA 10 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tableta sadrži 10 mg leflunomida.
Pomoćne tvari s poznatim učincima:
Svaka tableta sadrži 78 mg laktoze monohidrata.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
Okrugla, bijela do gotovo bijela filmom obložena tableta sa utisnutim ZBN-om na jednoj strani.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Leflunomid je indiciran za liječenje odraslih pacijenata sa:
• aktivni reumatoidni artritis, kao antireumatski lijek koji može promijeniti tijek bolesti (DMARD - Antireumatski lijek koji mijenja bolest),
• aktivni psorijatični artritis.
Nedavno ili istodobno liječenje hepatotoksičnim ili hematotoksičnim DMARD -ovima (npr. Metotreksatom) može dovesti do povećanog rizika od ozbiljnih nuspojava; stoga je potrebno pažljivo procijeniti rizik / korist prije početka terapije leflunomidom.
Nadalje, prelazak s leflunomida na druge DMARD -ove bez pridržavanja postupka ispiranja (vidjeti dio 4.4) također može povećati rizik od ozbiljnih nuspojava čak i dugo nakon ove promjene.
04.2 Doziranje i način primjene
Liječenje trebaju započeti i nadzirati stručnjaci s iskustvom u liječenju reumatoidnog artritisa i psorijatičnog artritisa.
Alanin aminotransferazu (ALT) ili glutaminupiruvičnu transaminazu u serumu (SGPT) i kompletan krvni test, uključujući diferenciranu formulu leukocita i broj trombocita, treba provjeriti istovremeno i s istom učestalošću:
• prije početka terapije leflunomidom,
• svaka 2 tjedna tijekom prvih 6 mjeseci terapije, npr
• nakon toga svakih 8 tjedana (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
• Reumatoidni artritis: terapija leflunomidom obično započinje opterećujućom dozom od 100 mg jednom dnevno tijekom 3 dana. Izbjegavanje početne doze može smanjiti rizik od nuspojava (vidjeti dio 5.1).
Preporučena doza održavanja je 10 do 20 mg leflunomida jednom dnevno, ovisno o težini (aktivnosti) bolesti.
• Psorijatični artitis: terapija leflunomidom započinje opterećujućom dozom od 100 mg jednom dnevno tijekom 3 dana.
Preporučena doza održavanja je 20 mg leflunomida jednom dnevno (vidjeti dio 5.1).
Obično se terapijski učinak javlja nakon 4-6 tjedana liječenja i može se dodatno povećati unutar 4-6 mjeseci.
Ne očekuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega.
Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika starijih od 65 godina.
Pedijatrijska populacija
Arava se ne preporučuje u pacijenata mlađih od 18 godina jer učinkovitost i sigurnost u liječenju juvenilnog reumatoidnog artritisa (ARJ) nisu utvrđeni (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Način primjene
Arava tablete treba uzeti cijele s dovoljnom količinom tekućine. Unos hrane ne utječe na opseg apsorpcije leflunomida.
04.3 Kontraindikacije
• Preosjetljivost na djelatnu tvar (osobito Stevens-Johnsonov sindrom u anamnezi, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem) ili na bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
• Pacijenti s jetrenom insuficijencijom.
• Pacijenti s teškom imunodeficijencijom (npr. AIDS).
• Pacijenti sa značajno narušenom funkcijom koštane srži ili s teškom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom, etiologije koja nije reumatoidni artritis ili psorijatični artritis.
• Pacijenti s teškim infekcijama (vidjeti dio 4.4).
• Pacijenti s umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom, jer u ovoj skupini bolesnika nema dovoljno kliničkog iskustva.
• P.bolesnici s teškom hipoproteinemijom, na primjer s nefrotskim sindromom.
• Trudnice ili žene u reproduktivnoj dobi koje ne koriste pouzdane metode kontracepcije tijekom liječenja leflunomidom. Nakon prestanka liječenja leflunomidom, trudnoća je kontraindicirana sve dok koncentracije aktivnog metabolita u plazmi ne pređu 0,02 mg / l (vidjeti dio 4.6). Prije početka liječenja leflunomidom preporučuje se isključiti trudnoću.
• Žene koje doje (vidjeti dio 4.6).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Ne preporučuje se istodobna primjena DMARD -a, hepatotoksičnih ili hematotoksičnih (npr. Metotreksata).
Aktivni metabolit leflunomida, A771726, ima dug poluživot, obično između 1 i 4 tjedna.Mogu se pojaviti ozbiljne nuspojave (npr. Hepatotoksičnost, hematotoksičnost ili alergijske reakcije, vidi dolje), čak i ako je liječenje leflunomidom prekinuto. Stoga, kada se pojave takve toksične reakcije ili ako je iz bilo kojeg drugog razloga potrebno brzo ukloniti A771726 iz tijela, treba slijediti postupak ispiranja. Ovaj se postupak može ponoviti ako je klinički potrebno.
Za postupke ispiranja i druge preporučene radnje u slučaju planirane ili neočekivane trudnoće vidjeti dio 4.6.
Jetrene reakcije
Tijekom liječenja leflunomidom zabilježeni su rijetki slučajevi teških ozljeda jetre, uključujući i smrtne slučajeve. Mnogi od ovih slučajeva dogodili su se unutar prvih 6 mjeseci liječenja. Često su bili prisutni istodobni tretmani drugim hepatotoksičnim lijekovima. Smatra se ključnim da se pažljivo poštuju kontrolne preporuke.
Prije početka liječenja leflunomidom treba provjeriti razine ALT -a (SGPT) i istom učestalošću kao i kompletna analiza krvi (svaka 2 tjedna) tijekom prvih 6 mjeseci terapije i svakih 8 tjedana nakon toga.
Za povišene vrijednosti ALT -a (SGPT) 2 do 3 puta od gornje granice normale, potrebno je razmotriti smanjenje doze Arava od 20 do 10 mg i potrebno je provoditi tjedno praćenje. Ako povišenje ALT -a (SGPT) više od 2 puta premaši gornju granicu normale i dalje postoji ili je povišenje veće od 3 puta, leflunomid treba prekinuti i započeti postupak ispiranja. Nakon prestanka liječenja leflunomidom preporučuje se praćenje enzima jetre sve dok se razina jetrenih enzima ne normalizira.
S obzirom na mogućnost naglašavanja hepatotoksičnih učinaka, preporučuje se suzdržati se od uzimanja alkoholnih pića tijekom liječenja leflunomidom.
Budući da je aktivni metabolit leflunomida, A771726, visoko vezan za proteine plazme i eliminira se putem metabolizma u jetri i izlučivanjem žuči, razina A771726 u plazmi može se povećati u bolesnika s hipoproteinemijom. Arava je kontraindicirana u bolesnika s teškom hipoproteinemijom ili jetrenom insuficijencijom (vidjeti dio 4.3).
Hematološke reakcije
Zajedno s razinama ALT -a, prije početka liječenja, kao i svaka 2 tjedna tijekom prvih 6 mjeseci terapije, a zatim svakih 8 tjedana, potrebno je provesti kompletan krvni test koji uključuje formulu leukocita i trombocite.
U bolesnika s već postojećom anemijom, leukopenijom i / ili trombocitopenijom, kao i u bolesnika s oštećenom funkcijom koštane srži ili kojima prijeti suzbijanje aktivnosti koštane srži, rizik od hematoloških promjena je povećan. Treba razmotriti ispiranje (vidi u nastavku) za smanjenje razine A771726 u plazmi.
U slučaju teških reakcija krvi, uključujući pancitopeniju, Arava i bilo koje drugo istodobno mijelosupresivno liječenje treba prekinuti i započeti postupak ispiranja Arava.
Povezanost s drugim tretmanima
Korištenje leflunomida s antimalarijalima koji se koriste u reumatskih bolesti (npr. Klorokin i hidroksiklorokin), intramuskularno ili oralno primijenjenog zlata, D-penicilamina, azatioprina i drugih imunosupresiva, uključujući inhibitore TNF-alfa, još uvijek nije primjereno ispitano u randomiziranim ispitivanjima (osim metotreksat, vidjeti dio 4.5). Rizik povezan s kombiniranom terapijom, osobito za dugotrajno liječenje, nije poznat. Budući da takva terapija može uzrokovati dodatnu ili čak sinergističku toksičnost (npr. hepato- ili hematotoksičnost), povezanu s drugim DMARD-om (npr. metotreksat) se ne preporučuje.
Potreban je oprez kada se leflunomid primjenjuje s drugim lijekovima, poput NSAID -a koji se metaboliziraju pomoću CYP2C9, poput fenitoina, varfarina, fenprokumona i tolbutamida.
Prelazak na druge terapije
Budući da leflunomid ostaje u tijelu dugo vremena, prelazak na drugi DMARD (npr. Metotreksat) bez izvođenja postupka ispiranja (vidi dolje) može povećati mogućnost rizika od ovisnosti čak i tijekom dugog razdoblja nakon zamjene (tj. Kinetika interakcija, toksičnost organa).
Slično, nedavno liječenje hepatotoksičnim ili hematotoksičnim lijekovima (npr. Metotreksat) može dovesti do povećanja neželjenih učinaka; stoga je potrebno pažljivo razmotriti početak liječenja leflunomidom u pogledu ovih aspekata koristi / rizika, a preporučuje se vrlo pomno praćenje u početnoj fazi nakon prelaska na drugo liječenje.
Reakcije na koži
U slučaju ulceroznog stomatitisa, primjenu leflunomida treba prekinuti.
U bolesnika koji su uzimali leflunomid zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize. Čim se primijete reakcije na koži i / ili sluznici koje izazivaju sumnju na takve teške reakcije, Arava i drugi tretmani potencijalno povezani s takvim reakcijama trebaju se prekinuti i odmah započeti postupak ispiranja leflunomidom. U takvim slučajevima bitna je ponovna izloženost leflunomidu je kontraindicirana u takvim slučajevima (vidjeti dio 4.3).
Pustularna psorijaza i pogoršanje psorijaze prijavljeni su nakon primjene leflunomida. Prekid liječenja može se razmotriti u odnosu na pacijentovu bolest i povijest bolesti.
Infekcije
Poznato je da imunosupresivni lijekovi - poput leflunomida - predisponiraju pacijente na opasnost od infekcija, uključujući oportunističke infekcije. Ozbiljnije infekcije mogu se pojaviti u prirodi i iz tog razloga mogu zahtijevati rano i agresivno liječenje. U slučaju teške i nekontrolirane infekcije, možda će biti potrebno prekinuti liječenje leflunomidom i provesti postupak ubrzane eliminacije kako je dolje opisano.
Rijetki su slučajevi progresivne multiformne leukoencefalopatije (PML) prijavljeni u pacijenata koji su uzimali leflunomid istodobno s drugim imunosupresivima.
Mora se uzeti u obzir rizik od tuberkuloze. Za one bolesnike s drugim čimbenicima rizika za tuberkulozu, potrebno je provesti tuberkulinski test.
Respiratorne reakcije
Tijekom liječenja leflunomidom zabilježeni su slučajevi intersticijske plućne bolesti (vidjeti dio 4.8). Rizik da se to dogodi veći je u bolesnika s anamnezom intersticijske bolesti pluća. Intersticijska bolest pluća je po život opasna bolest koja se može akutno pojaviti tijekom terapije. Plućni simptomi poput kašlja i dispneje mogu biti razlog za prekid terapije i za daljnje istraživanje.
Periferna neuropatija
Zabilježeni su slučajevi periferne neuropatije u pacijenata koji su primali Arava. Većina pacijenata poboljšala se nakon prestanka uzimanja Arave.Međutim, "postojala je" velika varijabilnost u kliničkom tijeku, tj. Kod nekih pacijenata neuropatija je nestala, a neki su pacijenti imali trajne simptome. Stariji od 60 godina, istodobni neurotoksični lijekovi i dijabetes mogu povećati rizik od periferne neuropatije. Ako pacijent koji prima Arava razvije perifernu neuropatiju, razmislite o prekidu terapije lijekom Arava i provedbi postupka eliminacije lijeka (vidjeti dio 4.4).
Krvni tlak
Prije početka terapije leflunomidom, a zatim i povremeno, potrebno je provjeriti krvni tlak.
Razmnožavanje (preporuke za muškarce)
Pacijente muškog spola treba upozoriti na moguću fetalnu toksičnost posredovanu muškarcima. Tijekom liječenja leflunomidom također se mora osigurati pouzdana kontracepcija.
Nema posebnih podataka o riziku od toksičnosti na fetus posredovanu muškarcima. Međutim, nisu provedeni pokusi na životinjama za procjenu ovog specifičnog rizika. Kako bi se smanjila mogućnost rizika, pacijent koji namjerava generirati mora prestati uzimati leflunomid i istodobno uzimati 8 g kolestiramina 3 puta dnevno tijekom 11 dana ili 50 g praha aktivnog ugljena 4 puta dnevno tijekom 11 dana .
Nakon toga se u oba slučaja po prvi put mjeri plazma koncentracija A771726. Stoga se koncentracija A771726 u plazmi mora ponovno odrediti nakon razmaka od najmanje 14 dana. Ako su obje koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg / l i nakon dodatnog razdoblja čekanja od najmanje 3 mjeseca, rizik od fetalne toksičnosti je vrlo nizak.
Postupak ispiranja
8 g kolestiramina treba primijeniti 3 puta dnevno. Alternativno, 50 g aktivnog ugljena u prahu treba primijeniti 4 puta dnevno. Trajanje potpunog ispiranja obično je 11 dana. Trajanje može varirati ovisno o kliničkim ili laboratorijskim varijablama.
Laktoza
Arava sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Studije interakcija provedene su samo kod odraslih.
U slučaju nedavne ili istodobne primjene hepatotoksičnih ili hematotoksičnih lijekova ili kada nakon liječenja leflunomidom slijedi liječenje takvim lijekovima bez razdoblja ispiranja (vidjeti i način djelovanja u vezi s drugim tretmanima, vidjeti dio 4.4), može povećati učestalost nuspojava, stoga se preporučuje pomnije praćenje jetrenih enzima i hematoloških parametara u početnoj fazi nakon prelaska na drugo liječenje.
U studiji na malom broju pacijenata (n = 30), u kojoj je primjena leflunomida (10-20 mg / dan) kombinirana s primjenom metotreksata (10-25 mg / tjedan), povećane su koncentracije jetrenih enzima 2 do 3 puta u 5 od 30 pacijenata. U svim slučajevima, ovo povećanje je poništeno nastavkom uzimanja oba lijeka (2 slučaja) ili prekidom primjene leflunomida (3 slučaja). Primijećeno je povećanje više od 3 puta u 5 pacijenata: ta su se povećanja smanjila nastavkom uzimanja oba lijeka (2 slučaja) ili prestankom primjene leflunomida (3 slučaja).
U bolesnika s reumatoidnim artritisom nije primijećena farmakokinetička interakcija između leflunomida (10-20 mg / dan) i metotreksata (10-25 mg / tjedan).
Preporuča se da se bolesnici koji primaju leflunomid ne liječe kolestiraminom ili aktivnim ugljenom u prahu jer to rezultira brzim i značajnim smanjenjem koncentracije A771726 u plazmi (aktivni metabolit leflunomida; vidjeti također dio 5). Vjeruje se da se mehanizam odgovoran za ovo ponašanje može pronaći u prekidu enterohepatične recirkulacije i / ili u gastrointestinalnoj dijalizi A771726.
Prethodna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) i / ili kortikosteroida može se nastaviti čak i nakon početka liječenja leflunomidom.
Enzimi uključeni u proces metabolizma leflunomida i njegovih metabolita još nisu točno poznati. Studija in vivo na moguću interakciju s cimetidinom (tvar koja nespecifično inhibira citokrom P450) nije pokazala značajnu interakciju. Nakon istodobne primjene pojedinačne doze leflunomida subjektima koji su primali višestruke doze rifampicina (nespecifični induktor citokroma P450) dolazi do povećanja najveće vrijednosti uočene su koncentracije A771726 od približno 40%, bez značajnih promjena u području ispod krivulje (AUC). Mehanizam koji određuje ovaj učinak još nije poznat.
Obrazovanje in vitro ukazuju na to da A771726 inhibira aktivnost citokroma P4502C9 (CYP2C9). U kliničkim ispitivanjima nisu identificirani sigurnosni problemi pri istodobnoj primjeni s leflunomidom i nesteroidnim protuupalnim lijekovima koji se metaboliziraju pomoću CYP2C9. Savjetuje se oprez pri istodobnoj primjeni leflunomida. na lijekove koji se ne metaboliziraju pomoću CYP2C9, poput fenitoina, varfarina, fenprokumona i tolbutamida.
U studiji provedenoj na zdravim dobrovoljcima, koja je uključivala istodobnu primjenu leflunomida i trofaznog kontraceptiva za oralnu primjenu koji sadrži 30 mcg etinilestradiola, nije primijećeno nikakvo smanjenje kontracepcijske aktivnosti gore spomenutog lijeka; farmakokinetički parametri A771726 bili su unutar očekivanih vrijednosti.
Cijepljenja
Nema dostupnih kliničkih podataka o učinkovitosti i sigurnosti cijepljenja tijekom liječenja leflunomidom. Međutim, ne preporučuje se cijepljenje živim atenuiranim cjepivima. Za primjenu živog atenuiranog cjepiva, čak i nakon prekida liječenja Arava, preporučuje se uzimajući u obzir produljeno poluvrijeme leflunomida.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Smatra se da aktivni metabolit leflunomida, A771726, uzrokuje ozbiljne urođene mane kada se primjenjuje tijekom trudnoće.
Arava je kontraindicirana u trudnoći (vidjeti dio 4.3).
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i do 2 godine nakon liječenja (vidi "Karencu" ispod) ili do 11 dana nakon liječenja (vidi skraćeno "razdoblje ispiranja" u nastavku).
Pacijenticu je potrebno obavijestiti da, u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstrualnog toka ili iz bilo kojeg drugog razloga koji upućuje na trudnoću, mora odmah obavijestiti liječnika koji će propisati test na trudnoću. Ako je ovo pozitivno, liječnik i pacijent trebaju razgovarati o rizicima koji mogu biti povezani s ovom situacijom. Moguće je da brzo smanjenje koncentracije aktivnog metabolita u krvi (provedbom dolje opisanog postupka eliminacije lijeka), provedenog pri prvom kašnjenju menstrualnog toka, može smanjiti rizik za plod od leflunomida.
U malom prospektivnom istraživanju na ženama (n = 64) koje su nenamjerno zatrudnjele tijekom liječenja leflunomidom, uzimanog najviše tri tjedna nakon začeća i koje su podvrgnute postupku uklanjanja lijeka, nisu uočene značajne razlike (p = 0,13) u ukupna stopa velikih strukturnih nedostataka (5,4%) u usporedbi s obje usporedne skupine (4,2% u skupini s bolešću [n = 108] i 4,2% u zdravim dobrovoljcima [n = 78]).
U slučaju žena liječenih leflunomidom i koje žele zatrudnjeti, preporučuje se jedan od sljedećih postupaka kako bi se osiguralo da fetus nije izložen otrovnim koncentracijama A771726 (referentna koncentracija ispod 0,02 mg / l).
Karenca
Razine A771726 u plazmi mogu ostati duže od 0,02 mg / l duže vrijeme. Koncentracija se može smanjiti na ispod 0,02 mg / l otprilike 2 godine nakon prestanka liječenja leflunomidom.
Nakon dvogodišnjeg čekanja po prvi put se mjeri plazma koncentracija A771726. Stoga se koncentracija A771726 u plazmi ipak mora odrediti nakon razmaka od najmanje 14 dana. Ne može se predvidjeti teratogeni rizik ako su obje koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg / l.
Za dodatne informacije o uzorcima za analizu obratite se nositelju odobrenja za promet ili njegovu lokalnom predstavniku (vidi odjeljak 7).
Postupak ispiranja
Nakon prestanka liječenja leflunomidom:
• 8 g kolestiramina treba primijeniti 3 puta dnevno tijekom 11 dana,
• Alternativno, 50 g aktivnog ugljena u prahu treba primijeniti 4 puta dnevno tijekom 11 dana.
Međutim, nakon oba postupka ispiranja, potrebna je provjera pomoću 2 testa odvojena razmakom od najmanje 14 dana i razdobljem čekanja od mjesec i pol između prvog postizanja koncentracije u plazmi ispod 0. 02 mg / l i oplodnje .
Žene u reproduktivnoj dobi trebaju se upozoriti da je nakon prestanka liječenja potrebno čekanje od 2 godine prije nego što se odluči zatrudnjeti. Ako se razdoblje čekanja od približno 2 godine s primjenom pouzdanih oblika kontracepcije ne smatra mogućim, usvajanje može se preporučiti postupak ispiranja.
I kolestiramin i aktivni ugljen u prahu mogu utjecati na apsorpciju estrogena i progestagena na takav način da se tijekom postupka ispiranja kolestiraminom ili aktivnim ugljenom u prahu ne može jamčiti pouzdana kontracepcija s oralnim kontraceptivima. Upotreba alternativnih metoda kontracepcije.
Vrijeme za hranjenje
Studije na životinjama pokazuju da leflunomid ili njegovi metaboliti prelaze u majčino mlijeko, pa stoga žene koje doje ne smiju uzimati leflunomid.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
U slučaju nuspojava poput vrtoglavice, pacijentova sposobnost koncentracije i brze reakcije može biti oslabljena. U tim slučajevima pacijenti se moraju suzdržati od upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave uz leflunomid su: umjereno povećanje krvnog tlaka, leukopenija, parestezija, glavobolja, vrtoglavica, proljev, mučnina, povraćanje, promjene sluznice usne šupljine (npr. Aftozni stomatitis, čirevi u ustima), bol u trbuhu, pojačan gubitak kose, ekcem , osip (uključujući makulopapularni osip), svrbež, suha koža, tenosinovitis, povišen CPK, anoreksija, gubitak težine (obično nije značajan), astenija, blage alergijske reakcije i povišeni jetreni enzimi (transaminaze (osobito ALT), rjeđe gama-GT, alkalna fosfataza, bilirubin).
Klasifikacija očekivanih vrijednosti učestalosti:
vrlo često (≥1 / 10); česte (≥1 / 100,
Unutar svake klase učestalosti, nuspojave se prijavljuju prema padajućem redoslijedu ozbiljnosti.
Infekcije i najezde
Rijetko: ozbiljne infekcije, uključujući sepsu koje mogu biti smrtonosne.
Kao i drugi potencijalni imunosupresivi, leflunomid može povećati osjetljivost na infekcije, uključujući oportunističke infekcije (vidjeti također dio 4.4). Stoga se može povećati ukupna incidencija infekcija (osobito rinitisa, bronhitisa i upale pluća).
Dobroćudne, zloćudne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)
Korištenje nekih imunosupresivnih sredstava povećava rizik od razvoja malignih bolesti, osobito limfoproliferativnog tipa.
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Često: leukopenija (leukociti> 2 G / l)
Manje često: anemija, blaga trombocitopenija (trombociti
Rijetko: pancitopenija (vjerojatno zbog antiproliferativnog mehanizma), leukopenija (eozinofilija leukocita)
Vrlo rijetko: agranulocitoza
Nedavna, istodobna ili uzastopna uporaba potencijalno mijelotoksičnih lijekova može biti povezana s većim rizikom od hematoloških učinaka
Poremećaji imunološkog sustava
Često: blage alergijske reakcije
Vrlo rijetko: teške anafilaktičke / anafilaktoidne reakcije, vaskulitis, uključujući nekrotizirajući kožni vaskulitis
Poremećaji metabolizma i prehrane
Uobičajeno: povećanje vrijednosti CPK -a
Manje često: hipokalijemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija
Rijetko: povećanje vrijednosti LDH
Nepoznato: hipuricemija
Psihijatrijski poremećaji
Manje često: anksioznost
Poremećaji živčanog sustava
Često: parestezije, glavobolja, vrtoglavica, periferna neuropatija
Srčane patologije
Često: umjereno povećanje krvnog tlaka
Rijetko: ozbiljno povećanje krvnog tlaka
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma
Rijetko: intersticijska bolest pluća (uključujući intersticijsku upalu pluća) koja može biti fatalna
Gastrointestinalni poremećaji
Često: proljev, mučnina, povraćanje, promjene sluznice usne šupljine (npr. Aftozni stomatitis, ulceracije u ustima), bol u trbuhu.
Manje često: poremećaji okusa
Vrlo rijetko: pankreatitis
Hepatobiliarni poremećaji
Često: povećani indeksi funkcije jetre (transaminaze [osobito ALT], rjeđe gama-GT, alkalna fosfataza, bilirubin)
Rijetko: hepatitis, žutica / kolestaza
Vrlo rijetko: teška oštećenja jetre, poput zatajenja jetre i akutne nekroze jetre, koja mogu biti fatalna
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: pojačan gubitak kose, ekcem, osip (uključujući makulopapularni osip), svrbež, suha koža
Manje često: urtikarija
Vrlo rijetko: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem
Nepoznato: kožni lupus eritematozus, pustularna psorijaza ili pogoršanje psorijaze
Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva
Često: tenosinovitis
Manje često: puknuće tetive
Poremećaji bubrega i mokraće
Nepoznato: zatajenje bubrega
Bolesti reproduktivnog sustava i dojke
Nepoznato: marginalno (reverzibilno) smanjenje koncentracije spermija, ukupan broj spermija i brza progresivna pokretljivost
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene
Često: anoreksija, gubitak tjelesne težine (obično nije značajan), astenija
04.9 Predoziranje
Simptomi
Bilo je izvješća o kroničnom predoziranju u pacijenata koji su uzimali Arava u dnevnim dozama do pet puta većim od preporučene dnevne doze, a bilo je i izvješća o akutnom predoziranju u odraslih i djece. U većini prijavljenih slučajeva predoziranja nisu prijavljeni nikakvi štetni događaji. Nuspojave u skladu s sigurnosnim profilom leflunomida bile su: bol u trbuhu, mučnina, proljev, povišeni jetreni enzimi, anemija, leukopenija, pruritus i osip.
Liječenje
U slučaju predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se uporaba kolestiramina ili aktivnog ugljena kako bi se ubrzalo izlučivanje lijeka. Oralna primjena kolestiramina trojici zdravih dobrovoljaca u dozi od 8 g tri puta dnevno tijekom 24 sata smanjila je razinu A771726 u plazmi za približno 40% u 24 sata i sa 49% na 65% u 48 sati.
Pokazalo se da aktivni ugljen (prah u suspenziji), primijenjen oralno ili putem nazogastrične sonde (50 g svakih 6 sati, tijekom 24 sata), smanjuje koncentraciju A771726 u plazmi, aktivnog metabolita leflunomida, 37% u 24 sata i 48% u 48 sati.
Ako je klinički potrebno, ti se postupci ispiranja mogu ponoviti.
Ispitivanja na hemodijalizi i CAPD -u (kronična ambulantna peritonealna dijaliza) pokazuju da A771726, primarni metabolit leflunomida, nije za dijalizu.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: tvari sa selektivnim imunosupresivnim djelovanjem.
ATC oznaka: L04AA13.
Ljudska farmakologija
Leflunomid je antireumatski lijek koji modificira bolest s antiproliferativnim svojstvima.
Farmakologija životinja
U eksperimentalnim modelima reumatoidnog artritisa i drugih autoimunih bolesti te u transplantacijama leflunomid je uglavnom aktivan kada se primjenjuje tijekom faze senzibilizacije. Tvar ima karakteristike imunomodulacije / imunosupresije, ima antiproliferativno djelovanje i ima protuupalna svojstva.
Leflunomid pokazuje najbolje zaštitne učinke na životinjskim modelima s autoimunim bolestima kada se primjenjuje u ranoj fazi progresije bolesti.
In vivo, leflunomid se brzo i gotovo potpuno metabolizira u A771726, koji je aktivan in vitro i pretpostavlja se da je odgovoran za terapijski učinak.
Mehanizam djelovanja
A771726, aktivni metabolit leflunomida inhibira enzim humane dihidroorotat dehidrogenaze (DHODH) i pokazuje antiproliferativno djelovanje.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Reumatoidni artritis
Učinkovitost lijeka Arava u liječenju reumatoidnog artritisa dokazana je u 4 kontrolirana ispitivanja (jedna faza II i tri faza III). U ispitivanju faze II, studija YU203, 402 ispitanika s reumatoidnim artritisom randomizirano je na placebo (n = 102), leflunomid 5 mg / dan (n = 95), 10 mg / dan (n = 101) ili 25 mg / dan ( n = 104). Liječenje je trajalo 6 mjeseci.
Svi pacijenti koji su primali leflunomid u ispitivanjima faze III primali su početnu dozu od 100 mg tijekom 3 dana.
Studija MN301 randomizirala je 358 ispitanika s aktivnim reumatoidnim artritisom na liječenje leflunomidom 20 mg / dan (n = 133), sulfasalazinom 2 g / dan (n = 133) ili placebom (n = 92). Liječenje je trajalo 6 mjeseci.
Studija MN303 bila je izborni 6-mjesečni slijepi nastavak studije MN301 bez placebo skupine kako bi se dobili 12-mjesečni usporedni rezultati između leflunomida i sulfasalazina.
U studiji MN302, 999 ispitanika s aktivnim reumatoidnim artritisom randomizirano je na liječenje leflunomidom 20 mg / dan (n = 501) ili metotreksatom 7,5 mg / tjedan, povećano na 15 mg / tjedan (n = 498). Dodavanje folata nije bilo obavezno i koristilo se u samo 10% pacijenata. Trajanje liječenja bilo je 12 mjeseci.
U studiji US301, 482 ispitanika s aktivnim reumatoidnim artritisom randomizirano je na liječenje leflunomidom 20 mg / dan (n = 182), metotreksatom 7,5 mg / tjedan, povišenim na 15 mg / tjedan (n = 182) ili placebom (n = 118) ). Svi su bolesnici uzimali folate 1 mg dva puta dnevno. Liječenje je trajalo 12 mjeseci.
Leflunomid u dnevnoj dozi od najmanje 10 mg (10 do 25 mg u studiji YU203, 20 mg u studijama MN301 i US301) bio je statistički značajno superiorniji od placeba u smanjenju znakova i simptoma reumatoidnog artritisa u sva tri placebom kontrolirana ispitivanja. Stope odgovora Američkog koledža za reumatologiju (ACR) u studiji YU203 bile su 27,7% za placebo, 31,9% za 5 mg / dan, 50,5% za 10 mg / dan i 54,5% za 25 mg / dan leflunomida. U ispitivanjima faze III, stope odgovora ACR -a za leflunomid 20 mg / dan u odnosu na placebo bile su 54,6% naspram 28,6% (studija MN301) i 49,4% naspram 26,3% (studija US301). Nakon 12 mjeseci aktivnog liječenja, stopa odgovora prema ACR u bolesnika liječenih leflunomidom iznosio je 52,3% (studije MN301 / 303), 50,5% (studija MN302) i 49,4% (studija US301), u usporedbi s 53,8% (studije MN301 / 303) u bolesnika liječenih sulfasalazinom i 64,8% (studija MN302) i 43,9% (studija US301) u bolesnika liječenih metotreksatom. U studiji MN302, leflunomid je bio značajno manje učinkovit od metotreksata. Međutim, nije uočena značajna razlika između leflunomida i metotreksata u primarnim parametrima učinkovitosti u studiji US301. Nije uočena razlika između leflunomida i sulfasalazina (studija MN301). Učinak liječenja leflunomidom bio je očit nakon 1 mjeseca, stabiliziran između 3 i 6 mjeseci i nastavljen tijekom cijelog liječenja.
Randomizirana, dvostruko slijepa studija paralelne skupine koja nije imala inferiornost uspoređivala je relativnu učinkovitost dvije različite dnevne doze održavanja leflunomida, 10 mg i 20 mg. Iz rezultata je moguće zaključiti da su rezultati učinkovitosti doze održavanja 20 mg bilo je povoljnije, dok su, s druge strane, sigurnosni rezultati bili povoljniji za dozu održavanja od 10 mg.
Pedijatrijska populacija
Leflunomid je proučavan u multicentričnoj, kontroliranoj u odnosu na aktivnu, randomiziranu, dvostruko slijepu studiju u kojoj je sudjelovalo 94 bolesnika (47 po ruci) s poliartikularnim tijekom juvenilnog reumatoidnog artritisa. Bolesnici su bili stari 3-17 godina s poliartikularnim tečajem aktivnog juvenilnog reumatoidnog artritisa, bez obzira na tip početka, a prethodno nisu bili liječeni metotreksatom ili leflunomidom. U ovoj studiji, doza učitavanja i održavanja leflunomida izračunata je na temelju tri težinske kategorije: 40 kg. Nakon 16 tjedana liječenja, razlika u stopi odgovora prema Definiciji poboljšanja za juvenilni reumatoidni artitis (DOI ≥30%) bila je statistički značajna (p = 0,02) za skupinu metotreksata. U pacijenata koji su odgovorili, ovaj odgovor se zadržao 48 tjedana (vidjeti dio 4.2).
Profil nuspojava izgledao je slično s leflunomidom i s metotreksatom; međutim doza korištena u pacijenata s manjom tjelesnom težinom rezultirala je relativno niskom izloženošću (vidjeti dio 5.2).Ti nam podaci ne dopuštaju da preporučimo učinkovitu i sigurnu dozu.
Psorijatični artritis
Učinkovitost lijeka Arava dokazana je u kontroliranom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (3L01) na 188 pacijenata s psorijatičnim artritisom liječenih s 20 mg dnevno. Trajanje liječenja bilo je 6 mjeseci.
Leflunomid 20 mg dnevno bio je znatno bolji od placeba u smanjenju simptoma artritisa u bolesnika s psorijatičnim artritisom: PsARC (kriteriji odgovora na liječenje psorijatičnog artritisa) našao je 59% ispitanika u skupini liječenoj leflunomidom naspram 29,7% u skupini koja je primala placebo nakon 6 mjeseci ( str
Postmarketinške studije
Randomizirana studija procjenjivala je kliničku učinkovitost stope odgovora kod novih pacijenata s DMARD-om (n = 121) s početnim RA, koji su primili dvostruko slijepe u dvije paralelne skupine ili 20 mg ili 100 mg leflunomida tijekom prva tri dana liječenja. nakon početne faze uslijedilo je otvoreno razdoblje održavanja od tri mjeseca tijekom kojeg su obje skupine primale po 20 mg leflunomida dnevno. Nije primijećeno povećanje ukupne koristi u skupini pacijenata koji su primali terapiju učitavajućom dozom. Podaci o sigurnosti dobiveni iz obje su liječničke skupine bile u skladu s poznatim sigurnosnim profilom leflunomida, međutim, učestalost nuspojava u probavnom sustavu i povišenje enzima jetre imali su tendenciju biti veći u bolesnika koji su primali 100 mg pune doze leflunomida.
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Leflunomid se brzo pretvara u svoj aktivni metabolit, A771726, metabolizmom prvog prolaska (otvaranjem prstena) koji se javlja u crijevnoj stijenci i jetri.
U studiji s leflunomidom označenim sa 14C kod tri zdrava dobrovoljca nije otkriven nepromijenjen leflunomid u plazmi, urinu i izmetu. U drugim studijama, nalaz nemodificiranog leflunomida u plazmi bio je rijedak, međutim, na razinama reda veličine ng / ml. Jedini radioaktivno obilježen metabolit prisutan u plazmi bio je A771726. Ovaj metabolit je odgovoran za gotovo svu plazmu. "Arava posao in vivo.
Apsorpcija
Podaci o izlučivanju dobiveni ispitivanjem 14C ukazuju na apsorpciju najmanje 82-95% primijenjene doze. Vrijeme potrebno da koncentracija A771726 u plazmi dosegne vršne vrijednosti uvelike varira; maksimalne razine u plazmi mogu se vidjeti između 1 i 24 sata nakon jednokratne primjene. Leflunomid se može primjenjivati istodobno s hranom jer je stupanj apsorpcije sličan nakon jela i nata. S obzirom na vrlo dug poluživot A771726 (približno 2 tjedna) u kliničkim ispitivanjima Opterećujuća doza od 100 mg korištena je 3 dana kako bi se olakšalo brzo postignuće stacionarno stanje koncentracija A771726. U nedostatku opterećujuće doze, procjenjuje se da je potrebno skoro 2 mjeseca doziranja da bi se postigle ravnotežne koncentracije u plazmi. Rezultati dobiveni u studijama s ponovljenom primjenom doza bolesnicima s reumatoidnim artritisom pokazali su da farmakokinetički parametri A771726 pokazuju linearni trend unutar raspona korištenih doza (5-25 mg). U tim je studijama klinički učinak usko povezan s A771726 koncentracije u plazmi i dnevna doza leflunomida. S dozama od 20 mg / dan, srednja plazma koncentracija A771726 allo stacionarno stanje iznosi oko 35 mcg / ml. U stacionarno stanje plazma koncentracija je približno 33-35 puta veća od one koja se odnosi na primjenu jedne doze.
Distribucija
U ljudskoj plazmi, A771726 je opsežno vezan za proteine (albumin). Nevezani udio A771726 je približno 0,62%. Vezanje A771726 je linearno pri koncentracijama u terapijskom rasponu. Vezanje je nešto niže i varijabilnije u plazmi kod pacijenata s reumatoidnim artritisom ili kroničnim zatajenjem bubrega. Opsežno vezanje A771726 na proteine moglo bi uzrokovati istiskivanje drugih lijekova. S visokim vezanjem za proteine. Međutim, provedena su ispitivanja interakcija vezanja za proteine plazme in vitroprimjenom klinički značajnih koncentracija varfarina nisu pokazale interakcije. Slične studije pokazale su da ibuprofen i diklofenak ne istiskuju A771726, dok se slobodna frakcija A771726 povećava 2-3 puta u prisutnosti tolbutamida. A771726 može zamijeniti ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ali se slobodni udio ovih lijekova povećava samo za 10-50%. Nema naznaka da su ti učinci klinički značajni. U skladu s izraženim vezanjem na proteine., A771726 ima nisko prividni volumen raspodjele (približno 11 litara) Ne postoji preferencijalno usvajanje od strane eritrocita.
Biotransformacija
Metabolizacija leflunomida rezultira stvaranjem primarnog metabolita (A771726) i nekoliko manjih metabolita, uključujući TFMA (4-trifluorometilalanin). Metabolička biotransformacija leflunomida u A771726 i naknadna metabolizacija A771726 nisu kontrolirani jednim enzimom i pokazalo se da se javljaju u mikrosomalnim i citosolnim staničnim frakcijama. Studije interakcija provedene s cimetidinom (nespecifičnim inhibitorom citokroma P450) i rifampicinom (nespecifični induktor citokroma P450) pokazale su da in vivo enzimi CYP nisu uključeni osim u ograničenoj mjeri u metabolizam leflunomida.
Uklanjanje
Eliminacija A771726 odvija se polako i karakterizira je prividni klirens od približno 31 ml / h. U bolesnika je poluvrijeme eliminacije približno 2 tjedna. Nakon primjene radioaktivno obilježene doze leflunomida, radioaktivnost se u jednakoj mjeri izlučuje fecesom (vjerojatno putem bilijarne eliminacije) i urinom. A771726 otkriven je u izmetu i urinu čak 36 dana nakon jedne primjene. Glavni metaboliti u mokraći sastoje se od produkata glukuronida dobivenih iz leflunomida (uglavnom prisutnih u uzorcima uzetim u prva 24 sata) i derivata oksanilne kiseline iz A771726. Glavna komponenta koja se nalazi u izmetu je A771726.
Kod ljudi je primijećeno da oralna primjena suspenzije aktivnog ugljena u prahu ili kolestiramina izaziva brzo i značajno povećanje stope eliminacije A771726 i smanjenje koncentracije u plazmi (vidjeti dio 4.9). ili do prekida enterohepatične recirkulacije.
Zatajenja bubrega
Leflunomid je davan kao jedna oralna doza (100 mg) 3 bolesnika na hemodijalizi i 3 bolesnika na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (CAPD). Farmakokinetika A771726 kod ispitanika s CAPD -om izgledala je slično kao i kod zdravih dobrovoljaca: Brže uklanjanje A771726 primijećeno je kod osoba na hemodijalizi, to uklanjanje nije uzrokovano ekstrakcijom lijeka u tekućinama za dijalizu.
Hepatična insuficijencija
Nema dostupnih podataka o liječenju pacijenata s jetrenom insuficijencijom. Aktivni metabolit, A771726, snažno se veže za proteine plazme i eliminira izlučivanjem žuči nakon metabolizma u jetri; ti procesi mogu biti ugroženi disfunkcijom jetre.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika A771726 nakon oralne primjene leflunomida procijenjena je u 73 pedijatrijska bolesnika s poliartikularnim tijekom juvenilnog reumatoidnog artritisa u dobi od 3 do 17 godina.Rezultati "populacijske farmakokinetičke analize ovih kliničkih studija pokazali su da pedijatrijski bolesnici s tjelesnom težinom ≤40 kg imaju smanjenu" sustavnu izloženost A771726 (procjenjuje se prema Css) u usporedbi s odraslim bolesnicima s reumatoidnim artritisom (vidjeti dio 4.2).
Umirovljenici
Farmakokinetički podaci starijih pacijenata (> 65 godina) su ograničeni, ali pokazuju dobru podudarnost s onima dobivenim u mladih odraslih osoba.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Studije akutne toksičnosti provedene su oralnom i intraperitonealnom primjenom leflunomida na miševima i štakorima. Ponovljena oralna primjena leflunomida miševima (do 3 mjeseca), štakorima i psima (do 6 mjeseci) i majmunima (do 1 mjesec) pokazala je da su glavni ciljni organi toksičnosti leđna moždina, krv, gastrointestinalni trakt, koža , slezena, timus i limfni čvorovi. Glavni učinci (predstavljeni anemijom, leukopenijom, smanjenjem broja trombocita i panmijelopatijom) odražavaju osnovni mehanizam djelovanja lijeka (inhibicija sinteze DNA). Heinz i / ili krvna zrnca identificirani su kod štakora i psa. Howell -Jolly corpuscles Ostali učinci koji utječu na srce, jetru, rožnicu i dišne puteve mogu se protumačiti kao infekcije izazvane imunosupresijom. Toksičnost je kod životinja pokazana u dozama ekvivalentnim terapijskim dozama za ljude.
Leflunomid nije mutagen. Međutim, induciran je sekundarni metabolit TFMA (4-trifluorometilalanin) in vitro klastogenost i točkaste mutacije. Trenutno nema dovoljno podataka o njegovoj sposobnosti da ima sličan učinak in vivo.
U studiji kancerogenosti na štakorima pokazalo se da leflunomid nema kancerogeni potencijal. U sličnoj studiji na miševima veća je učestalost malignih limfoma pronađena kod mužjaka u skupini s većom dozom: ovaj učinak pripisuje se imunosupresivnom djelovanju leflunomida. Povećanje incidencije ovisno o dozi primijećeno je kod ženki miševa. Bronhioloalveolarni adenomi i karcinomi pluća. Relevantnost rezultata ispitivanja na štakorima u kliničkoj praksi leflunomida je upitna.
Leflunomid nije pokazivao antigena svojstva na životinjskim modelima.
U ljudskim terapijskim dozama, leflunomid je pokazivao embriotoksična i teratogena svojstva kada se primjenjuje na štakorima i zečevima. Nadalje, u studijama toksičnosti, ponovljena primjena leflunomida izazvala je štetne učinke na muške reproduktivne organe. Plodnost nije smanjena.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra tableta:
Kukuruzni škrob
Povidon (E1201)
Krospovidon (E1202)
Bezvodni koloidni silicijev dioksid
Magnezijev stearat (E470b)
Laktoza monohidrat.
Premazivanje:
Talc (E553b)
Hidroksipropilmetilceluloza (E464)
Titanov dioksid (E171)
Makrogol 8000
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Žuljevi: Čuvati u originalnom pakiranju.
Boca: držati spremnik dobro zatvorenim.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Blister pakiranja: aluminijska folija / aluminijska folija. Veličine pakiranja: 30 i 100 filmom obloženih tableta.
Boca: 100 ml polietilenska boca širokog grla s zatvaračem na navoj s integriranom posudom za sušenje, koja sadrži 30 ili 100 film tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa za odlaganje.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt na Majni, Njemačka
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 02. rujna 1999
Zadnji datum obnove: 02. rujna 2009
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Prosinca 2012