Aktivni sastojci: Exenatide
Bydureon 2 mg prah i otapalo za suspenziju za injekcije s produljenim oslobađanjem
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA -
BYDUREON 2 MG U PRAHU I OTAPALU ZA INJEKTUIRANU suspenziju s produljenim oslobađanjem
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV -
Svaka bočica sadrži 2 mg eksenatida.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK -
Prašak i otapalo za suspenziju za injekcije s produljenim oslobađanjem.
Prah: Bijeli do bjelkasto-prah.
Otapalo: bistra, bezbojna svijetložuta do svijetlosmeđa otopina.
04.0 KLINIČKI PODACI -
04.1 Terapeutske indikacije -
Bydureon je indiciran za liječenje dijabetes melitusa tipa 2 u kombinaciji sa:
• Metformin
• Sulfonilureja
• Tiazolidindion
• Metformin i sulfonilureja
• Metformin i tiazolidindion
u odraslih pacijenata koji nisu postigli odgovarajuću kontrolu glikemije s maksimalno toleriranom dozom ovih oralnih terapija.
04.2 Doziranje i način primjene -
Doziranje
Preporučena doza je 2 mg eksenatida jednom tjedno.
Bolesnici koji prelaze s eksenatida s trenutnim oslobađanjem (Byetta) na eksenatid s produljenim oslobađanjem (Bydureon) mogu doživjeti prolazno povećanje koncentracije glukoze u krvi koje se općenito poboljšava unutar prva dva tjedna nakon početka terapije.
Kada se eksenatid s produljenim oslobađanjem doda postojećoj terapiji metforminom i / ili tiazolidindionom, može se održavati tekuća doza metformina i / ili tiazolidindiona. Kada se eksenatid s produljenim oslobađanjem dodaje u terapiju sulfonilurejom, treba razmotriti smanjenje doze sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Eksenatid s produljenim oslobađanjem treba primjenjivati jednom tjedno, svaki dan na isti dan. Dan tjedne primjene može se promijeniti ako je potrebno sve dok se sljedeća doza primijeni barem jedan dan kasnije (24 sata). Eksenatid s produljenim oslobađanjem može se davati u bilo koje doba dana, bez obzira na obroke.
Ako se doza propusti, treba je primijeniti što je prije moguće. Za sljedeću injekciju pacijenti se mogu vratiti na odabrani dan injekcije, no samo jednu injekciju treba dati unutar 24 sata.
Korištenje eksenatida s produljenim oslobađanjem ne zahtijeva dodatno samokontrolu razine glukoze u krvi, no može biti potrebno samonadziranje razine glukoze u krvi za prilagodbu doze sulfoniluree.
Ako se nakon prekida primjene eksenatida s produljenim oslobađanjem započne drugačije liječenje snižavanja glukoze, treba obratiti pozornost na eksenatid s produljenim oslobađanjem (vidjeti dio 5.2).
Posebne populacije
Umirovljenici
Ovisno o dobi nisu potrebne prilagodbe doze. Međutim, kako se bubrežna funkcija općenito smanjuje s godinama, treba uzeti u obzir bubrežnu funkciju pacijenta (vidjeti bolesnike s oštećenjem bubrega). Kliničko iskustvo u bolesnika starijih od 75 godina vrlo je ograničeno (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrega
Nisu potrebne prilagodbe doze za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml / min). Kliničko iskustvo u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30 do 50 ml / min) vrlo je ograničeno (vidjeti dio 5.2). U tih se bolesnika ne preporučuje eksenatid s produljenim oslobađanjem.
Eksenatid s produljenim oslobađanjem ne preporučuje se u pacijenata s krajnjim stadijem bubrežne bolesti ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
Oštećenje jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost eksenatida s produljenim oslobađanjem u djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nisu utvrđeni.Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.
Način primjene
Eksenatid s produljenim oslobađanjem namijenjen je pacijentu za samostalnu primjenu. Svaki komplet je za jednu osobu i samo je za jednokratnu uporabu.
Prije početka liječenja eksenatidom s produljenim oslobađanjem, toplo se preporučuje da pacijente i zdravstvene radnike pouči zdravstveni radnik.
"Upute za korisnike" priložene uz paket moraju se pažljivo slijediti.
Svaku dozu treba primijeniti potkožnom injekcijom u trbuh, bedra ili gornji dio ruku odmah nakon suspenzije praška u otapalu.
Za upute o obustavljanju lijeka prije primjene, vidjeti odjeljak 6.6 i "Upute za korisnika".
04.3 Kontraindikacije -
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi -
Eksenatid s produljenim oslobađanjem ne smije se koristiti u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 1 ili u liječenju dijabetičke ketoacidoze.
Eksenatid s produljenim oslobađanjem ne smije se primjenjivati intravenoznom ili intramuskularnom injekcijom.
Oštećenje bubrega
U bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti na dijalizi, pojedinačne doze eksenatida s trenutnim otpuštanjem uzrokovale su povećanje učestalosti i ozbiljnosti gastrointestinalnih nuspojava; stoga se eksenatid s produljenim oslobađanjem ne preporučuje u bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
Rijetki su slučajevi bubrežnog oštećenja pri primjeni eksenatida, uključujući povećanje kreatinina, bubrežno oštećenje, pogoršanje kroničnog zatajenja bubrega i akutnog zatajenja bubrega, koji ponekad zahtijevaju hemodijalizu. Neki od ovih događaja dogodili su se u pacijenata koji su imali događaje koji su mogli promijeniti stanje hidracije, uključujući mučninu, povraćanje i / ili proljev i / ili koji su se liječili lijekovima za koje je poznato da umanjuju stanje hidracije / bubrežnu funkciju. Istodobno uzeti lijekovi uključivali su inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima, antagoniste angiotenzina II, nesteroidne protuupalne lijekove i diuretike.prestanak uzimanja lijekova potencijalno odgovornih za te događaje, uključujući eksenatid.
Teška gastrointestinalna bolest
Eksenatid s produljenim oslobađanjem nije ispitivan u bolesnika s teškom gastrointestinalnom bolešću, uključujući gastroparezu. Njegova je upotreba obično povezana s gastrointestinalnim nuspojavama, uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Stoga se primjena eksenatida s produljenim oslobađanjem ne preporučuje u bolesnika s teškom gastrointestinalnom bolešću.
Akutni pankreatitis
Korištenje agonista receptora GLP-1 povezano je s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Slučajevi akutnog pankreatitisa prijavljeni su spontano s eksenatidom s produljenim oslobađanjem. Rješenje pankreatitisa primijećeno je uz potporno liječenje, ali je zabilježeno. Vrlo rijetko prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragičnog pankreatitisa i / ili smrti. Pacijente treba obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: teška i trajna bol u trbuhu. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti primjenu eksenatida s produljenim oslobađanjem; ako se potvrdi akutni pankreatitis , liječenje eksenatidom s produljenim oslobađanjem ne smije se nastaviti. Treba biti oprezan u bolesnika s anamnezom pankreatitisa.
Lijekovi koji se koriste u isto vrijeme
Korištenje eksenatida s produljenim oslobađanjem u kombinaciji s inzulinom, derivatima D-fenilalanina (meglitinidi), inhibitorima alfa-glukozidaze, inhibitorima dipeptidil peptidaze-4 ili drugim agonistima GLP-1 receptora. Korištenje eksenatida s produljenim oslobađanjem u kombinaciji s eksenatidom s trenutnim oslobađanjem nije ispitivano i ne preporučuje se.
Interakcije s varfarinom
Slučajevi povećanog INR -a (Međunarodni normalizirani omjer), ponekad povezani s krvarenjem, spontano su prijavljeni tijekom istodobne primjene varfarina i eksenatida (vidjeti dio 4.5).
Hipoglikemija
Kada se u kliničkim ispitivanjima eksenatid s produljenim oslobađanjem koristio u kombinaciji sa sulfonilurejom, povećava se rizik od hipoglikemije. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima bolesnici s blagim oštećenjem bubrega koji su primali liječenje u kombinaciji sa sulfonilurejom imali su povećanu incidenciju hipoglikemije u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije povezane s primjenom sulfoniluree, potrebno je razmotriti smanjenje doze sulfoniluree.
Brz gubitak težine
U bolesnika liječenih eksenatidom primijećen je brzi gubitak tjelesne težine> 1,5 kg tjedno. Gubitak težine ove veličine može imati štetne posljedice. Bolesnike s brzim gubitkom težine potrebno je pratiti zbog znakova i simptoma holelitijaze.
Prekid liječenja
Nakon prekida, učinak eksenatida s produljenim oslobađanjem može se nastaviti s smanjenjem razine eksenatida u plazmi tijekom 10 tjedana. U skladu s tim treba razmotriti odabir drugih lijekova i odabir doze jer se neželjeni učinci mogu nastaviti, a učinkovitost može potrajati, pri barem djelomično, sve dok se razina eksenatida ne smanji.
Pomoćne tvari
Sadržaj natrija: Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. U biti je "bez natrija".
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija -
Sulfonilureje
Doza sulfoniluree može zahtijevati prilagodbu zbog povećanog rizika od hipoglikemije povezane s terapijom sulfonilurejom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Pražnjenje želuca
Rezultati studije koja je koristila paracetamol kao marker pražnjenja želuca sugeriraju da je učinak eksenatida s produljenim oslobađanjem na usporavanje pražnjenja želuca mali i ne očekuje se da će uzrokovati klinički značajno smanjenje brzine i opsega apsorpcije lijeka. Oralna primjena istodobno. Stoga nisu potrebne prilagodbe doze za lijekove osjetljive na odgođeno pražnjenje želuca.
Kada su nakon 14 tjedana terapije eksenatidom s produljenim oslobađanjem primijenjene tablete paracetamola od 1000 mg, bez obzira na obroke, nisu primijećene značajne promjene u AUC paracetamola u usporedbi s kontrolnim razdobljem. 16% (natašte) i 5% (nahranjeno) i tmax se povećao s približno 1 sata u kontrolnom razdoblju na 1,4 sata (natašte) i 1,3 sata (nahranjeno).
Sljedeća su ispitivanja interakcija provedena primjenom eksenatida s trenutnim otpuštanjem 10 mcg, ali ne i eksenatida s produljenim oslobađanjem:
Varfarin
Kada se varfarin primjenjivao 35 minuta nakon eksenatida s trenutnim otpuštanjem, primijećeno je kašnjenje tmax od približno 2 sata. Nisu primijećeni klinički značajni učinci na Cmax ili AUC. Spontano je zabilježena povećana vrijednost INR-a tijekom istodobne primjene varfarina i eksenatida s produljenim oslobađanjem. INR treba provjeriti na početku terapije eksenatidom. Produljeno oslobađanje u pacijenata koji primaju varfarin i / ili derivati kumarina (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Inhibitori reduktaze hidroksi metil glutaril koenzima A (HMG CoA)
AUC i Cmax lovastatina smanjene su za približno 40% odnosno 28%, a tmax je odgođen za približno 4 sata kada je primijenjen eksenatid s trenutnim oslobađanjem u kombinaciji s jednom dozom lovastatina (40 mg) u usporedbi s lovastatinom koji se daje sam. 30-tjedna, placebom kontrolirana klinička ispitivanja s eksenatidom s trenutnim oslobađanjem, istodobna primjena eksenatida s inhibitorima HMG CoA reduktaze nije bila povezana s odgovarajućom promjenom lipidnog profila (vidjeti odlomak 5.1). Nije potrebno unaprijed određeno prilagođavanje doze; međutim, lipidni profili moraju se na odgovarajući način pratiti.
Digoksin i lizinopril
U studijama interakcija nisu uočeni klinički značajni učinci na Cmax ili AUC u vezi učinka eksenatida s trenutnim oslobađanjem na digoksin i lizinopril; međutim, primijećeno je kašnjenje tmax od približno 2 sata.
Etinilestradiol i levonorgestrel
Primjena kombiniranog oralnog kontraceptiva (30 mikrograma etinilestradiola plus 150 mikrograma levonorgestrela) jedan sat prije eksenatida s trenutnim oslobađanjem nije promijenila AUC, Cmax ili Cmin etinilestradiola ili levonorgestrela. Primjena kombiniranog oralnog kontraceptiva 35 minuta nakon eksenatida nije promijenila AUC, ali je rezultirala smanjenjem Cmax etinilestradiola za 45% i smanjenjem Cmax levonorgestrela za 27-41% te kašnjenjem tmax od 2-4 sata zbog sporijeg pražnjenja želuca Smanjenje Cmax je ograničene kliničke važnosti i nije potrebna prilagodba doze za oralne kontraceptive.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija s eksenatidom provedene su samo kod odraslih osoba.
04.6 Trudnoća i dojenje -
Žene u reproduktivnoj dobi
Zbog dugog razdoblja eliminacije eksenatida s produljenim oslobađanjem, žene reproduktivne dobi moraju koristiti kontracepciju tijekom liječenja eksenatidom s produljenim oslobađanjem. Eksenatid s produljenim oslobađanjem treba prekinuti najmanje 3 mjeseca prije planirane trudnoće.
Trudnoća
Podaci o uporabi eksenatida s produljenim oslobađanjem u trudnica nisu odgovarajući. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Eksenatid s produljenim oslobađanjem ne smije se koristiti tijekom trudnoće i preporučuje se uporaba inzulina.
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuje li se eksenatid u majčino mlijeko. Eksenatid s produljenim oslobađanjem ne smije se koristiti tijekom dojenja.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja plodnosti ljudi.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima -
Eksenatid s produljenim oslobađanjem ima male učinke na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kada se eksenatid s produljenim oslobađanjem koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom, bolesnike treba savjetovati da poduzmu potrebne mjere opreza kako bi izbjegli pojavu hipoglikemijske reakcije tijekom vožnje vozila ili rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave -
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave bile su uglavnom gastrointestinalne (mučnina koja je bila najčešća i udružena reakcija na početku liječenja, a smanjila se nastavkom terapije i proljev). Mjesto ubrizgavanja (svrbež, čvorići, eritem), hipoglikemija (sa sulfonilurejom) i glavobolja . Većina nuspojava povezanih s primjenom eksenatida s produljenim oslobađanjem bile su blage do umjerene jačine.
Otkako je na tržištu plasiran eksenatid s trenutnim oslobađanjem, prijavljivan je akutni pankreatitis s nepoznatom učestalošću, a rijetko je prijavljeno akutno zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.4).
Sažeta tablica nuspojava
Učestalost nuspojava s produljenim oslobađanjem identificiranih u kliničkim ispitivanjima i spontanim izvješćima (nije primijećena u kliničkim ispitivanjima, učestalost nije poznata) sažeta je ispod u tablici 1.
Izvor podataka kliničkih ispitivanja eksenatida uključuje 18 placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja, 21 aktivno kontrolirano i 2 otvorena klinička ispitivanja. Pozadinske terapije uključivale su dijetu i tjelovježbu, metformin, sulfonilureju, tiazolidindion ili kombinaciju oralnih hipoglikemijskih lijekova.
Reakcije su dolje navedene pod MedDRA terminima na temelju klase organskih sustava i apsolutne učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo česte (≥1 / 10), uobičajene (≥1 / 100,
Tablica 1: Nuspojave eksenatida s produljenim oslobađanjem identificirane iz kliničkih studija i spontanih izvješća
¹ Incidencija na temelju dugoročnih studija učinkovitosti i sigurnosti dovršenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem n = 2868 (bolesnici liječeni sulfonilurejom n = 1002).
² Incidencija na temelju podataka spontanog izvještavanja s eksenatidom s produljenim oslobađanjem (nazivnik nepoznat).
Opis odabranih nuspojava
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije povećana je kada se eksenatid s produljenim oslobađanjem koristio u kombinaciji sa sulfonilurejom (24,0% protiv 5,4%) (vidjeti dio 4.4). Kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije povezane s uporabom sulfoniluree, može se razmotriti smanjenje doze sulfoniluree (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Eksenatid s produljenim oslobađanjem bio je povezan sa značajno manjom učestalošću epizoda hipoglikemije u usporedbi s bazalnim inzulinom u pacijenata koji su također primali terapiju metforminom (3% protiv 19%), a također i u pacijenata koji primaju terapiju metforminom povezanu sa sulfonilureom (20% protiv 42%).
U 11 studija s eksenatidom s produljenim oslobađanjem, većina epizoda (99,9% n = 649) hipoglikemije bila je manja i riješila se oralnom primjenom ugljikohidrata. Samo je jedan pacijent izvijestio o velikoj epizodi hipoglikemije jer je imao nisku vrijednost glukoze u krvi (2,2 mmol / L) te mu je bila potrebna pomoć pri oralnom liječenju ugljikohidratima koje je riješilo događaj.
Mučnina
Najčešće prijavljivana nuspojava bila je mučnina. U bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem, općenito je 20% prijavilo barem jednu epizodu mučnine u usporedbi s 34% pacijenata liječenih eksenatidom s trenutnim oslobađanjem. Većina epizoda mučnine bila je blaga do umjerena. S nastavkom terapije učestalost se smanjila kod većine pacijenata koji su u početku imali mučninu.
Učestalost prekida zbog nuspojava tijekom 30-tjednog kontroliranog kliničkog ispitivanja bila je 6% u bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem, 5% u bolesnika liječenih eksenatidom s trenutnim oslobađanjem. Uobičajeno je do prekida liječenja u svakoj skupini mučnina i povraćanje. Prestanak zbog mučnine ili povraćanja je bio
Reakcije na mjestu ubrizgavanja
Tijekom 6 mjeseci kontrolirane faze studija, reakcije na mjestu ubrizgavanja zabilježene su češće u bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem nego u bolesnika liječenih usporednikom (16% protiv raspon 2-7%). Ove reakcije na mjestu ubrizgavanja općenito su bile blage i obično nisu dovodile do odustajanja od studija. Pacijenti se mogu liječiti radi ublažavanja simptoma tijekom nastavka liječenja. Svaki tjedan za sljedeće injekcije treba koristiti drugo mjesto ubrizgavanja. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi apscesa i celulitisa na mjestu ubrizgavanja.
Mali potkožni čvorići na mjestu ubrizgavanja primijećeni su vrlo često u kliničkim ispitivanjima, u skladu s poznatim svojstvima formulacija polimernih zrnaca poli (D, L-laktid-ko-glikolida). Većina pojedinačnih čvorova bila je asimptomatska, nije ometala sudjelovanje u studiji i riješila se unutar 4-8 tjedana.
Imunogenost
U skladu s potencijalnom imunogenošću proteinskih i peptidnih lijekova, u bolesnika se nakon liječenja eksenatidom s produljenim oslobađanjem mogu razviti antieksenatidna antitijela. U većine pacijenata kod kojih se razviju antitijela, titar antitijela se s vremenom smanjuje.
Prisutnost protutijela (visokog ili niskog titra) ne predviđa kontrolu glukoze u krvi za pojedinog bolesnika.
U kliničkim ispitivanjima eksenatida s produljenim oslobađanjem, otprilike 45% pacijenata imalo je niski titar protutijela protiv eksenatida na kraju studije. Ukupni postotak pacijenata s pozitivnom protutijelom bio je dosljedan u svim kliničkim ispitivanjima. Sveukupno, razina glikemijske kontrole (HbA1c) bila je usporediva s onom koja je viđena u bolesnika bez odgovora protutijela. U studijama faze 3, u prosjeku je 12% pacijenata imalo veći titar antitijela. U nekim od njih, glikemijski odgovor na eksenatid s produljenim oslobađanjem nije bio prisutan na kraju kontroliranog razdoblja studija; 2,6% pacijenata nije pokazalo poboljšanje glukoze u krvi s većim titrom antitijela, dok 1,6% nije pokazalo poboljšanje s negativnim na antitijela.
Pacijenti koji su razvili protueksenatidna antitijela imaju tendenciju da imaju više reakcija na mjestu ubrizgavanja (na primjer: crvenilo kože i svrbež), ali, s druge strane, doživljavaju nuspojave slične incidencije i tipa kod pacijenata koji nemaju razvila antieksenatidna antitijela.
U bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem, učestalost potencijalno imunogenih reakcija na mjestu ubrizgavanja (najčešće svrbež s ili bez eritema) tijekom 30-tjedne studije, a dvije 26-tjedne studije bile su približno 9%. Te su reakcije opažene rjeđe u bolesnika negativnih na antitijela (4%) nego u bolesnika pozitivnih na antitijela (13%), s većom učestalošću u onih s većim titrom antitijela.
Pregled uzoraka pozitivnih na antitijela nije pokazao značajnu unakrsnu reaktivnost sa sličnim endogenim peptidima (glukagon ili GLP-1).
Brz gubitak težine
U 30-tjednoj kliničkoj studiji, približno 3% pacijenata (n = 4/148) liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem doživjelo je barem jedno razdoblje brzog gubitka težine (gubitak tjelesne težine otkriven između 2 uzastopne kontrole u ispitivanju bio veći od 1,5 kg / tjedan).
Povećani broj otkucaja srca
Prosječno povećanje broja otkucaja srca (HR) od 2,6 otkucaja u minuti (bpm) u odnosu na početnu vrijednost (74 otkucaja u minuti) primijećeno je u objedinjenim kliničkim studijama s eksenatidom s produljenim oslobađanjem. Petnaest posto pacijenata liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem imalo je prosječno povećanje HR od ≥10 bpm; otprilike 5% do 10% ispitanika unutar drugih liječenih grupa imalo je prosječno povećanje HR ≥10 bpm.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Prijavljivanje sumnji na nuspojave do kojih je došlo nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju svaku sumnju na nuspojavu putem nacionalnog sustava za prijavljivanje. Na adresi www. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje -
Učinci predoziranja eksenatidom (na temelju kliničkih studija eksenatida s trenutnim oslobađanjem) uključuju jaku mučninu, jako povraćanje i brzi pad glukoze u krvi. U slučaju predoziranja potrebno je započeti odgovarajuće potporno liječenje ovisno o kliničkim znakovima i simptomima koje je pacijent iskusio.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA -
05.1 "Farmakodinamička svojstva -
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za dijabetes, druge hipoglikemije, isključujući inzuline.
ATC oznaka: A10BX04.
Mehanizam djelovanja
Eksenatid je agonist receptora sličnog glukagonu-peptidu-1 (GLP-1) koji pokazuje brojna antihiperglikemijska djelovanja glukagona-sličnog peptida-1 (GLP-1). Aminokiselinska sekvenca eksenatida djelomično se preklapa s sekvencom humanog GLP-1. Exenatide je pokazao in vitro da se vežu za humani GLP-1 receptor i aktiviraju ga mehanizmom djelovanja posredovanog cikličkim AMP-om i / ili drugim unutarstaničnim signalnim putovima.
Eksenatid povećava lučenje inzulina iz beta stanica gušterače na način ovisan o glukozi. S padom šećera u krvi, lučenje inzulina se usporava. Kada se eksenatid primjenjivao u kombinaciji s metforminom i / ili tiazolidindionom, nije primijećeno povećanje učestalosti hipoglikemije u usporedbi s placebom u kombinaciji s metforminom i / ili tiazolidindionom, to može biti posljedica ovog inzulinotropnog mehanizma ovisnog o glukozi (vidjeti odlomak 4.4.) .
Eksenatid potiskuje izlučivanje glukagona za koje se zna da je neprikladno povišen u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Niže koncentracije glukagona rezultiraju smanjenim izlučivanjem glukoze u jetri. Međutim, eksenatid ne mijenja normalni odgovor glukagona i druge hormonalne reakcije na hipoglikemiju.
Eksenatid usporava pražnjenje želuca i posljedično smanjuje brzinu pojavljivanja glukoze unesene s obrokom u cirkulaciju.
Pokazalo se da primjena eksenatida smanjuje unos hrane kao rezultat smanjenog apetita i povećane sitosti.
Farmakodinamički učinci
Exenatide poboljšava kontrolu glikemije svojim produljenim učincima na post i postprandialno snižavanje glukoze u krvi u pacijenata s dijabetesom tipa 2. Za razliku od endogenog GLP-1, eksenatid s produljenim oslobađanjem ima farmakokinetički i farmakodinamički profil primjeren za primjenu jednom tjedno.
Farmakodinamička studija s eksenatidom pokazala je u pacijenata s dijabetesom tipa 2 (n = 13) obnavljanje prve faze lučenja inzulina i poboljšanje druge faze izlučivanja inzulina kao odgovor na primjenu intravenoznog bolusa glukoze.
Klinička učinkovitost i sigurnost
U nastavku su prikazani rezultati dugotrajnih kliničkih ispitivanja eksenatida s produljenim oslobađanjem; ove studije uključivale su 1628 ispitanika (804 liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem), 54% muškaraca i 46% žena, 281 ispitanik (141 liječen eksenatidom s produljenim oslobađanjem) bio je u dobi ≥65 godina.
Kontrola glikemije
U dvije studije, eksenatid s produljenim oslobađanjem od 2 mg jednom tjedno uspoređen je s eksenatidom s trenutnim oslobađanjem 5 mcg dva puta dnevno tijekom 4 tjedna, nakon čega je uslijedio eksenatid s trenutnim oslobađanjem 10 mcg dva puta dnevno. Jedno je ispitivanje trajalo 24 tjedna (n = 252), a drugo je trajalo 30 tjedana (n = 295), a nakon toga je uslijedila otvorena faza produženja u kojoj su svi pacijenti liječeni 2 mg eksenatida s produljenim oslobađanjem jednom tjedno tijekom dodatnih 22 tjedna (n = 243). U obje studije smanjenje HbA1c bilo je evidentno u obje tretirane skupine već pri prvom mjerenju HbA1c (nakon 4 ili 6 tjedana) nakon početka liječenja.
Eksenatid s produljenim oslobađanjem rezultirao je statistički značajnim smanjenjem HbA1c u usporedbi s pacijentima koji su primali eksenatid s trenutnim oslobađanjem (Tablica 2).
Klinički značajan učinak na HbA1c viđen je u pacijenata s produljenim oslobađanjem i dva puta dnevno liječenim eksenatidom, bez obzira na pozadinsku antidijabetičku terapiju.
Više pacijenata liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem nego pacijenata liječenih eksenatidom s trenutnim oslobađanjem postiglo je smanjenje HbA1c ≤7% ili
I pacijenti liječeni eksenatidom s produljenim i trenutnim oslobađanjem postigli su smanjenje tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost, iako razlike između dviju skupina liječenja nisu bile značajne.
Daljnja smanjenja HbA1c i dugotrajno smanjenje tjelesne težine primijećeno je tijekom najmanje 52 tjedna u pacijenata koji su završili i 30-tjednu kontroliranu studiju i nekontrolirano produženo ispitivanje. Vrijedni pacijenti koji su prešli s eksenatida na oslobađanje eksenatida s produljenim oslobađanjem (n = 121 ) postigli isto poboljšanje HbA1c od -2,0% na kraju 22 tjedna produženja od početne vrijednosti kao i pacijenti liječeni eksenatidom s produljenim oslobađanjem tijekom 52 tjedna.
Tablica 2: Rezultati dviju studija s eksenatidom s produljenim oslobađanjem protiv eksenatid s trenutnim oslobađanjem u kombinaciji samo s prehranom i vježbom, metforminom i / ili sulfonilurejom te metforminom i / ili tiazolidindionom (namjera liječenja uzorka pacijenata)
ES = standardna pogreška, CI = interval pouzdanosti, * str
Provedeno je 26-tjedno istraživanje u kojem je 2 mg eksenatida s produljenim oslobađanjem uspoređeno s inzulinom glarginom jednom dnevno. Eksenatid s produljenim oslobađanjem pokazao je veće varijacije u HbA1c od inzulina glargina. U usporedbi s liječenjem inzulinskim glarginom, liječenje eksenatidom s produljenim oslobađanjem značajno je smanjilo srednju tjelesnu težinu i bilo je povezano s manje hipoglikemijskih događaja (Tablica 3).
Tablica 3: Rezultati 26-tjedne studije eksenatida s produljenim oslobađanjem protiv inzulin glargin u kombinaciji sa samim metforminom ili metforminom i sulfonilurejom (namjera liječenja uzorka pacijenata)
ES = standardna pogreška, CI = interval pouzdanosti, * str
¹ Inzulin glargin mjeren je pri ciljanoj koncentraciji glukoze od 4,0-5,5 mmol / L (72-100 mg / dL). Srednja doza inzulinskog glargina na početku liječenja bila je 10,1 IU / dan s povećanjem do 31,1 IU / dan za bolesnici liječeni inzulinom glarginom.
Rezultati u 156. tjednu bili su u skladu s onima koji su prethodno navedeni u privremenom izvješću u 26. tjednu. Liječenje eksenatidom s produljenim oslobađanjem ustrajno je i značajno poboljšalo kontrolu glikemije i kontrolu tjelesne težine, u usporedbi s liječenjem inzulinom glarginom. Sigurnosni rezultati nakon 156 tjedana bili su u skladu s onima prijavljenim u 26 tjedana.
U 26-tjednoj dvostruko slijepoj studiji eksenatid s produljenim oslobađanjem uspoređen je s najvećim dnevnim dozama sitagliptina i pioglitazona kod ispitanika koji su također uzimali metformin. Sve grupe liječenja imale su značajno smanjenje HbA1 u odnosu na početnu vrijednost. Eksenatid s produljenim oslobađanjem pokazao je superiornost u smislu promjene HbA1c u odnosu na početnu vrijednost u odnosu na sitagliptin i pioglitazon.
Eksenatid s produljenim oslobađanjem pokazao je značajno veće smanjenje tjelesne težine od sitagliptina. Bolesnici liječeni pioglitazonom imali su povećanje tjelesne težine (Tablica 4).
Tablica 4: Rezultati 26-tjedne studije eksenatida s produljenim oslobađanjem protiv sitagliptin e protiv pioglitazon u kombinaciji s metforminom (namjera liječenja uzorka pacijenata)
ES = standardna pogreška, CI = interval pouzdanosti, * str
Tjelesna težina
Smanjenje tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost primijećeno je u svim ispitivanjima eksenatida s produljenim oslobađanjem. Ovo smanjenje tjelesne težine primijećeno je u pacijenata s produljenim oslobađanjem eksenatidom, bez obzira na to je li došlo do mučnine, iako je smanjenje bilo veće u skupini s mučninom (prosječno smanjenje sa -2,9 kg na -5,2 kg). Kg u prisutnosti mučnine u usporedbi s prosječno smanjenje sa -2,2 kg na -2,9 kg bez mučnine).
Udio pacijenata koji su imali smanjenje tjelesne težine i HbA1c kretao se od 70 do 79% (udio pacijenata koji su imali smanjenje HbA1c kretao se od 88% do 96%).
Glukoza u plazmi / serumu u krvi
Liječenje eksenatidom s produljenim oslobađanjem rezultiralo je značajnim smanjenjem glukoze u plazmi / serumu natašte, ta su smanjenja primijećena već 4 tjedna. Opaženo je daljnje smanjenje koncentracija nakon obroka. Poboljšanje plazme / serumske glukoze natašte održavano je 52 tjedna.
Funkcija beta-stanica
Kliničke studije s eksenatidom s produljenim oslobađanjem ukazale su na poboljšanje funkcije beta-stanica, primjenom metoda mjerenja kao što je "procjena modela homeostaze" (HOMA-B). Trajanje učinka na funkciju beta-stanica zadržalo se 52 tjedna.
Krvni tlak
U ispitivanjima eksenatida s produljenim oslobađanjem primijećeno je smanjenje sistoličkog krvnog tlaka (s 2,9 mmHg na 4,7 mmHg). U usporednoj studiji s eksenatidom s trenutnim oslobađanjem nakon 30 tjedana, i eksenatid s produljenim oslobađanjem i s trenutnim oslobađanjem značajno je smanjio sistolički krvni tlak od početne vrijednosti (4,7 ± 1,1 mmHg i 3,4 ± 1,1 mmHg respektivno), a razlika između tretmana nije bila značajna. Poboljšanje krvnog tlaka održavalo se 52 tjedna.
Lipidi natašte
Eksenatid s produljenim oslobađanjem nije pokazao štetne učinke na parametre lipida.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata studija s eksenatidom s produljenim oslobađanjem u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s dijabetesom mellitusom tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o uporabi u djece.).
05.2 "Farmakokinetička svojstva -
Apsorpcijske karakteristike eksenatida odražavaju karakteristike produženog oslobađanja formulacije eksenatida s produljenim oslobađanjem. Nakon apsorpcije u cirkulaciju, eksenatid se distribuira i eliminira prema poznatim sistemskim farmakokinetičkim svojstvima (kako je opisano u ovom odjeljku).
Apsorpcija
Nakon tjedne primjene 2 mg eksenatida s produljenim oslobađanjem, srednje koncentracije eksenatida prešle su najniže učinkovite koncentracije (~ 50 pg / mL) u 2 tjedna s postupnim povećanjem srednje koncentracije eksenatida u plazmi tijekom 6-7 tjedana. Koncentracije eksenatida od približno 300 pg / mL održavani su što ukazuje na postizanje ravnotežnog stanja. Koncentracije eksenatida u stanju dinamičke ravnoteže održavaju se u vremenskom intervalu od tjedan dana između doza s minimalnim fluktuacijama (vrhova i padova) od ove srednje terapijske koncentracije.
Distribucija
Prosječni prividni volumen distribucije eksenatida nakon potkožne primjene pojedinačne doze eksenatida je 28 L.
Biotransformacija i eliminacija
Nekliničke studije pokazale su da se eksenatid eliminira prvenstveno glomerularnom filtracijom s naknadnom proteolitičkom razgradnjom. Prosječni prividni klirens eksenatida je 9 l / h. Ove farmakokinetičke karakteristike eksenatida neovisne su o dozi. Približno 10 tjedana nakon prestanka terapije eksenatidom s produljenim oslobađanjem, koncentracije eksenatida u plazmi pale su ispod minimalnih koncentracija koje se mogu otkriti.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Populacijska farmakokinetička analiza pacijenata s oštećenjem bubrega koji su primali 2 mg eksenatida s produljenim oslobađanjem ukazuje na to da može doći do povećanja sistemske izloženosti za približno 74%, odnosno 23% (medijansko predviđanje u svakoj skupini), respektivno. U bolesnika s umjerenom (N = 10) i blago (N = 56) oštećenje bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom (N = 84).
Hepatična insuficijencija
Farmakokinetičke studije nisu provedene u bolesnika s oštećenjem jetre. Eksenatid se izlučuje prvenstveno putem bubrega; stoga se ne očekuje da će jetrena disfunkcija promijeniti koncentraciju eksenatida u plazmi.
Spol, rasa i tjelesna težina
Spol, rasa i tjelesna težina nemaju klinički značajan utjecaj na farmakokinetička svojstva eksenatida.
Umirovljenici
Podaci o starijim pacijentima su ograničeni, ali ne ukazuju na značajne promjene u izloženosti eksenatidu sa starenjem do približno 75 godina.
U farmakokinetičkoj studiji eksenatida s trenutnim oslobađanjem u bolesnika s dijabetesom tipa 2, primjena eksenatida (10 mikrograma) rezultirala je srednjim povećanjem AUC eksenatida za 36% u 15 starijih ispitanika u dobi od 75 do 85 godina u usporedbi sa 15 ispitanika u dobi između 45 godina i 65 godina vjerojatno povezano sa smanjenom bubrežnom funkcijom u starijoj dobnoj skupini (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
U farmakokinetičkoj studiji s eksenatidom s trenutnim oslobađanjem u 13 pacijenata s dijabetesom tipa 2 u dobi od 12 do 16 godina, primjena eksenatida (5 mikrograma) kao pojedinačne doze rezultirala je nešto nižim srednjim vrijednostima AUC (16 % nižim) i Cmax ( 25% niže) nego u odraslih bolesnika Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja s eksenatidom s produljenim oslobađanjem u pedijatrijskoj populaciji.
05.3 Pretklinički sigurnosni podaci -
Neklinički podaci ne otkrivaju nikakvu posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih studija farmakološke sigurnosti, toksičnosti pri ponovljenim dozama ili genotoksičnosti provedenih s eksenatidom s trenutnim ili produljenim oslobađanjem.
U studiji karcinogenosti od 104 tjedna s eksenatidom s produljenim oslobađanjem, statistički značajno povećanje učestalosti tumora C-stanica štitnjače (adenom i / ili karcinom) primijećeno je kod štakora u svim dozama (1,4 do 26 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi s eksenatidom s produljenim oslobađanjem). Relevantnost ovih nalaza za ljude trenutno nije poznata.
Ispitivanja na životinjama s eksenatidom nisu pokazala izravne štetne učinke na plodnost; visoke doze eksenatida uzrokovale su učinke na kostur i smanjile fetalni i neonatalni razvoj.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE -
06.1 Pomoćne tvari -
Prah
poli (D, L-laktid-ko-glikolid);
saharoza.
Otapalo
natrij kroskarmeloza;
natrijev klorid;
polisorbat 20;
natrijev dihidrogenfosfat monohidrat;
dinatrijev fosfat heptahidrat;
vode za injekcije.
06.2 Inkompatibilnost "-
U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
06.3 Rok valjanosti "-
3 godine.
Nakon suspenzije
Suspenziju treba ubrizgati odmah nakon miješanja praha i otapala.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju -
Čuvati u hladnjaku (2 ° C - 8 ° C).
Nemojte zamrzavati.
Prije uporabe, komplet se može čuvati do 4 tjedna na temperaturi ispod 30 ° C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite lijeka od svjetlosti.
Za uvjete skladištenja nakon miješanja lijeka, vidjeti dio 6.3.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja -
Prašak je pakiran u staklenu bočicu tipa I od 3 ml koja je zatvorena diskom od klorobutilne gume i aluminijskom brtvom s plastičnim poklopcem na izvlačenje.
Otapalo je pakirano u 1,5 ml staklenu napunjenu štrcaljku tipa I zatvorenu poklopcem od brombutilne gume i gumenim klipom.
Svaki komplet s jednom dozom sadrži jednu bočicu s 2 mg eksenatida, jednu napunjenu štrcaljku s 0,65 ml otapala, jedan priključak za bočicu i dvije injekcijske igle (jedna rezervna).
Pakiranje od 4 kompleta za jednu dozu i više pakiranja koje sadrži 12 kompleta za jednu dozu (3 pakiranja x 4). Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje -
Pacijentu treba savjetovati da sigurno odbaci iglu, pri čemu je igla još uvijek umetnuta nakon svake injekcije. Pacijent ne mora čuvati nikakve komponente kompleta za jednokratnu upotrebu.
Otapalo treba vizualno pregledati prije uporabe. Otapalo se smije koristiti samo ako je bistro i bez čestica. Nakon suspenzije smjesu treba koristiti samo ako izgleda bijelo do prljavo bijelo i zamućeno.
Eksenatid s produljenim oslobađanjem treba ubrizgati odmah nakon suspenzije praška u otapalu.
Eksenatid s produljenim oslobađanjem ne smije se koristiti ako je smrznut.
Neiskorišteni lijek i otpad dobiven iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 NOSITELJ "Odobrenja za stavljanje u promet" -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švedska
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA -
Datum prve autorizacije: 17. lipnja 2011. godine
Datum posljednje obnove: 17. lipnja 2016
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA -
Veljače 2016