Biološka uloga
Kao što sam izraz sugerira, endotelin je obitelj peptida koje luče endotelne stanice. Njihovo je djelovanje vazokonstrikcijsko i izrazito hipertenzivno.
Fiziologija endotela
Zajedno, endotelne stanice čine unutarnju oblogu krvnih žila, stoga predstavljaju kontaktni element između krvi i stijenke arterija. Ovo sučelje, koje se nekad smatralo običnim premazom, trenutno se opisuje kao pravi organ, dinamičan i složen. Među najpoznatijim tvarima koje luči oko 3 kg endotela prisutnog u prosječnom organizmu, sjećamo se:
- Dušikov oksid: plin koji se brzo oslobađa kao odgovor na različite vazodilatacijske podražaje, a zatim se inaktivira u roku od nekoliko sekundi, on ima „vazodilatacijsko i stoga hipotenzivno djelovanje te inhibira proizvodnju ET-1
- Endotelin (ET-1): peptid s vazokonstrikcijskim djelovanjem, dakle hipertenzivan, koji nastaje polako i traje od minuta do sati. Čini se da njegova sinteza također povećava onu dušikovog oksida, što zauzvrat smanjuje vazokonstrikciju izazvanu endotelinom s uravnoteženjem učinka
- Prostaciklini (PGI2): inhibiraju agregaciju trombocita i djeluju kao vazodilatatori
Uobičajeno postoji ravnoteža između vazokonstriktivnih i vazodilatacijskih čimbenika, ali kada se endotelini sintetiziraju u prevelikim količinama, oni doprinose nastanku hipertenzije i srčanih bolesti.
Trenutno su poznate tri izoforme endotelina:
Endotelin-1 (ET-1) je peptid od 21 aminokiseline: to je jedini ili u svakom slučaju glavni izoform sintetiziran od endotela, koji je prvi put izolirao Yanagisawa 1988. godine; također je sintetiziran u manjoj mjeri glatkim mišićima, iz crijeva i nadbubrežnih žlijezda, a u dobrim količinama i iz bubrega i mozga
ET-2 i ET-3 endotelini umjesto toga su peptidi, uvijek sastavljeni od 21 aminokiseline, sintetizirani na drugim tjelesnim mjestima: ET-2 je mnogo manje rasprostranjen i uglavnom je prisutan u bubrezima i crijevima; ET-3 je koncentriran u mozgu, plućima, crijevima i nadbubrežnim žlijezdama
Sinteza ET-1, shematski prikazana na slici, vrlo je složena: polazi od velike molekule prethodnika, preproendotelin, koji zatim prolazi kroz niz enzimskih intervencija koje ga reduciraju prvo na "veliki endotelin" (veliki ET), a zatim - djelovanjem "enzima za pretvorbu endotelina (ECE -1 ili Enzim koji pretvara endotelin) - do Endothelin 1 (ET -1).
Sintezu endotelina-1 potiču brojni čimbenici s vazokonstrikcijskim djelovanjem, koji se oslobađaju tijekom traume ili upalnog stanja
trombin, angiotenzin II, kateholamini, vazopresin, bradikinin, hipoksija, proupalni citokini (interleukin-1, faktor tumorske nekroze-α)
dok je inhibiran:
dušikov oksid, natriuretski peptidi, heparin, PGE2, PGI2, visoki stres puzanja
Funkcije
Osim svojih snažnih vazokonstriktivnih svojstava, posebno usmjerenih na koronarne, bubrežne i cerebralne žile "intenziteta 10 puta većeg od intenziteta angiotenzina - endotelin 1 također djeluje":
- pozitivno inotropno na srce (povećava snagu kontrakcije)
- stimulacija stanične proliferacije, s mitogenim učinkom na stanice glatkih mišića krvnih žila
- modulator aktivnosti simpatičkog sustava i renin angiotenzinskog sustava
Klinički značaj
U fiziološkim uvjetima, koncentracija ET-1 u krvi prilično je niska, au svakom slučaju niža od one koja može vršiti vazokonstrikcijsko djelovanje. Endotelin stoga igra vodeću ulogu u održavanju bazalnog vaskularnog tonusa, djelujući u sinergiji s drugim faktorima. .
Osim što povećava krvni tlak, entothelin-1 igra važnu ulogu u upali i aterogenezi. Zapravo, masivno povećanje stope endotelina u plazmi događa se tijekom teških kardiovaskularnih događaja, poput kardiogenog šoka, akutnog srčanog udara. transplantacija jetre.
- plazma koncentracija ET je najveća u ranim stadijima akutnog infarkta miokarda i postupno se smanjuje u sljedećim satima
- u slučaju kompliciranog akutnog infarkta miokarda, vrijednosti endotelina ostaju povišene čak i nekoliko dana.
Kao laboratorijski pokazatelj, stoga se čini da je razina endotelina-1 obrnuto proporcionalna vremenu preživljavanja pacijenta (što su veće i postojanije, to je stanje pacijenta teže):
Razina endotelina-1 također je povišena u prisutnosti:
- plućna hipertenzija
- zastoj srca
- zatajenja bubrega
- bubrežna ishemija
- ciroze i ascitesa
dok se u prisutnosti arterijske hipertenzije eksperimentalni podaci čine donekle neskladnima, toliko da su općenito razine endotelina usporedive s onima koje se nalaze u normotenzivnih pacijenata. Općenito, međutim, razina ET-1 je veća u hipertenzivnih osoba s uznapredovalom bolešću, vjerojatno zbog vaskularnih komplikacija povezanih s hipertenzijom.
Endotelinski receptori
Da bi izvršili svoje djelovanje, endotelin stupa u interakciju s najmanje dva različita podtipa receptora:
- DOB:
- HIPERTENZIVNI UČINAK → vazokonstrikcija, povećana kontrakcijska snaga srca i koncentracija aldosterona u krvi, s posljedičnom zadržavanjem natrija
- visok afinitet za ET-1 i u manjoj mjeri za ET-2
- izražen uglavnom na razini glatkih mišića krvnih žila
- ET-B:
- HIPOTENZIVNI UČINAK → stimulacija ovih receptora - sekundarna povećanju proizvodnje dušikovog oksida - izaziva vazodilataciju s ciljem moduliranja (prigušivanja) vazokonstriktivnih i mitogenih učinaka endotelina
- jednak afinitet za tri izooblike
- izražen uglavnom u endotelnim i glatkomišićnim stanicama
Predloženo je i postojanje treće vrste receptora
- ET-C:
- HIPOTENZIVNI UČINAK
- visok afinitet za ET-3
- uglavnom izražen u živčanom sustavu
Endotelin i antihipertenzivni lijekovi
Razjasnivši, barem općenito, biološku ulogu endotelina, napori istraživača usmjereni su na sintezu lijekova koji mogu blokirati njihovo vezanje za receptor ET-A ili smanjiti njihovu sintezu blokiranjem aktivnosti enzima ECE-1 (Enzim koji pretvara endotelin); u oba slučaja svrha je lijeka bila otkazati vazokonstrikcijski, a time i hipertenzivni, učinak endotelina, čime su dobiveni vrlo korisni lijekovi u liječenju hipertenzije i u sprječavanju njezinih komplikacija, osobito u bubrezima.
Lijek koji je nedavno ušao u terapiju je bosentan, dvostruki antagonist receptora ETa i ETB, koji se uzima oralno i koristi u liječenju plućne arterijske hipertenzije. Drugi lijekovi, poput ambrisentana i sitaksentana, djeluju kao selektivni antagonisti receptora Dob.
