Duchenneova mišićna distrofija

Duchennea (DMD) je genetska bolest, često nasljedne prirode, koja utječe na mišiće i uzrokuje njihovo progresivno trošenje.
Uzrok Duchenneove mišićne distrofije je mutacija gena koji kodira distrofin, protein neophodan za zdravlje i rad mišića.
Duchenneova mišićna distrofija počinje se manifestirati u prvim godinama života, utječući na aktivnost glavnih mišića udova; od tog trenutka, stanje se pacijenata pogoršava polako, ali postupno: tijekom djetinjstva tjera ih na invalidska kolica i, između adolescencije i početka odrasle dobi, uzrokuje prve srčane i respiratorne probleme, čija će evolucija biti najčešći uzrok smrti prema 30. godini života.
Nažalost, još uvijek nema lijeka za Duchenneovu mišićnu distrofiju; bolesnici, međutim, mogu računati na različite simptomatske tretmane, koji mogu ublažiti simptome i produljiti očekivani životni vijek.

Kratki podsjetnik na genetiku

Što je DNK?

Sadržana unutar jezgre stanice, DNA je biološka makromolekula koja sadrži sve podatke potrebne za ispravan razvoj i funkcioniranje stanica živih organizama u kojima je prisutna.

Što su kromosomi?

Kromosomi su strukturne jedinice u kojima je organizirana DNK.
Svaka stanica zdravog čovjeka sadrži 22 para autosomnih (ili nespolnih) kromosoma i jedan par spolnih kromosoma (to su X i Y, kod muškaraca i dva X, kod žena).
Jedan kromosom svakog para od 23 je od majke, dok je drugi od oca.

Što su geni?

Geni su kratki dijelovi (ili sekvence) DNA s temeljnim biološkim značajem: iz njih, zapravo, proizlaze molekule temeljne za život: proteini.
Za svaki gen postoje dvije verzije, nazvane aleli, koje pripadaju, majčinskom, a drugom očinskom kromosomu.

Što je genetska mutacija?

To je "promjena DNK sekvence koja tvori gen.
Zbog ove izmjene, rezultirajući protein je ili neispravan ili potpuno odsutan; u oba slučaja učinci mogu biti štetni kako za život stanice u kojoj dolazi do mutacije, tako i za organizam u cjelini.

).

Duchenneova mišićna distrofija: na koje mišiće utječe?

Duchennova mišićna distrofija najprije pogađa voljne mišiće donjih i gornjih udova koji imaju neki odnos s trupom. Tipični ciljevi bolesti su, dakle,: kvadricepsi, iliopsoas i stražnjica, što se tiče donjih udova, i deltoidi, prsni, subscapularis, što se tiče gornjih udova.

U kasnijoj fazi, DMD se proteže na mišiće za disanje i miokardij, iako oni nisu baš voljni mišići.

Treba napomenuti da su prvi mišići koji su ikada patili od Duchenneove mišićne distrofije mišići donjih udova.

Epidemiologija: Koliko je česta Duchenneova mišićna distrofija?

Za genetske mehanizme o kojima će biti riječi kasnije, Duchenneova mišićna distrofija pogađa uglavnom muškarce, a rijetko žene.

Prema epidemiološkim podacima, jedan od svakih 3.500-6.000 muškaraca rođen bi s DMD-om.

Postoje različiti oblici mišićne distrofije; među njima je onaj Duchenneov najčešći.

Jeste li znali da ...

U Italiji bi bilo oko 2000 ljudi s Duchenneovom mišićnom distrofijom.

Za daljnje informacije: Vrste mišićne distrofije .
Mutacija odgovorna za DMD rezultira potpunim odsustvom distrofina.

Distrofin

Distrofin je protein koji se nalazi u stanicama koje čine mišićno vlakno. Obavlja različite funkcije, osobito:

• Spaja membranu mišićnog vlakna, zvanu sarkolema, sa staničnom membranom i izvanstaničnim matriksom.
• Regulira kretanje kalcijevog iona unutar stanice (N.B .: kalcij je odgovoran za kontrakciju mišića).

U nedostatku distrofina, dakle, ti procesi propadaju i mišićna stanica prolazi kroz smrtonosni oksidativni stres.

Duchenneova mišićna distrofija: patogeneza

Shutterstock

Odsutnost distrofina ima različite posljedice:

• Dolazi do pretjeranog prodora kalcijevog iona u sarkolemu.To događaj uzrokuje pretjeran ulazak vode u mitohondrije mišićnih stanica (miocita), koji "pucaju".
• Plazma membrane mišićnih stanica postaju krhke i lako se lome.
  Ta krhkost membrana, povezana s gubitkom mitohondrija, dovodi do nekroze stanica.
• Gore opisani događaji imaju znatno brže vrijeme od staničnih mehanizama odgovornih za popravak i zamjenu ugroženih miocita. To neizbježno dovodi do progresivnog pogoršanja situacije.
• Zamjenski mrtvi miociti su vezivno (ili fibrozno) tkivo i masne stanice. Taj je proces istaknut jedinim prividnim povećanjem nekih mišića, povećanjem koje stručnjaci definiraju izrazom pseudohipertrofija.

Duchenneova mišićna distrofija: genetika

Duchenneova mišićna distrofija bolest je koja slijedi X-vezani recesivni obrazac nasljeđivanja:

• Povezano s X kromosomom to znači da bolest ovisi o mutaciji gena koji se nalazi na spolnom kromosomu X;
• Recesivan to znači da oba alela odgovornog gena moraju biti mutirana da bi se patologija očitovala.

DMD uglavnom utječe na muški spol iz vrlo specifičnog genetskog razloga: muškarac ima samo jedan X kromosom (drugi je Y kromosom), pa posljedično mutacija gena prisutnog u njemu lišava cijeli organizam kodiranog proteina. gen; žena, s druge strane, ima dva X kromosoma i, u prisutnosti genetskih bolesti s recesivnim nasljeđivanjem, mutacija samo jednog od njih nije dovoljna za utvrđivanje patologije (zdravi kromosom nadoknađuje nedostatke jedan mutiran).

Da bi žena patila od Duchenneove mišićne distrofije, oba X kromosoma moraju biti mutirana u genu distrofina: to je rijetka, ali ne i nemoguća okolnost koja se viđa u otprilike jedne na svakih 50.000 žena.

Zapravo, valja napomenuti da se, zbog niza složenih genetskih razloga, koji ovdje nisu detaljno opisani, DMD može pojaviti i kod nekih žena sa samo jednim mutiranim X kromosomom.

Duchenneova mišićna distrofija: nasljeđivanje i prijenos

Shutterstock

Duchenneova mišićna distrofija može biti nasljedna bolest; genetska bolest je stanje posljedica mutacija prenesenih od jednog od roditelja (ili čak oba).

U većini slučajeva nasljedni DMD je potaknut "sastankom između zdravog muškarca i žene koja je zdrav prijenosnik bolesti. Mutacija u genu koji kodira distrofin.

U takvoj situaciji samo muška djeca mogu biti bolesna; kćeri, s druge strane, mogu biti samo zdrave nositeljice bolesti.
Sve se to događa iz gore objašnjenog razloga, a odnosi se na različit broj X kromosoma prisutnih u dva spola.

Evo detaljnije što se može dogoditi kada zdrav muškarac i zdrava žena s DMD -om zatrudne:

• THE sinovi imaju 50% šanse da budu bolesni ili zdravi. Bolesni su ako od majke naslijede mutirani X kromosom, dok su zdravi ako naslijede X kromosom bez mutacija od svoje majke.
• The kćeri imaju 50% šanse da budu zdravi ili zdravi prijenosnici bolesti. Zdravi su ako naslijede zdravi X kromosom od majke, dok su zdravi nositelji ako dobiju mutirani X od majke.

Kao što se može vidjeti, u ispitivanoj situaciji, i sa sinovima i s kćerima, majka uvijek igra ključnu ulogu.

Valja napomenuti da nasljedna Duchenneova mišićna distrofija također može biti posljedica susreta između bolesnog muškarca i zdrave žene koja je nositelj bolesti.

U ovim jedinstvenim okolnostima, muška djeca i dalje imaju 50% šanse da budu zdrava ili bolesna (iz istih razloga kao u prethodnom slučaju), dok kćeri mogu biti zdrave nositeljice bolesti ili bolesne (uzimajući u obzir da očeve kćeri uvijek nasljeđuju mutirani X, bolesne su ako dobiju i mutirani X kromosom majke).

U usporedbi s prvim analiziranim slučajem, ova druga situacija je izrazito rjeđa, dokaz za to je da se jedna žena od 50.000 rodi s DMA.

Stečena Duchenneova mišićna distrofija

Iako je vrlo rijetka, Duchenneova mišićna distrofija također može biti stanje razvijeno ubrzo nakon začeća, tijekom embrionalnog razvoja, kao rezultat spontane mutacije.

U ovom slučaju govorimo o stečenoj Duchenneovoj mišićnoj distrofiji.

U stečenim oblicima DMD -a, roditelji su zdravi i mutacijski događaj je potpuno neizmjeran.

i trčati; nakon toga, također se bori s pomicanjem ruku i vrata.

Između adolescencije i početka odrasle dobi, slabost dalje napreduje i zahvaća gotovo sve mišiće, uključujući i one nehotične odgovorne za disanje i miokardij.

Treba napomenuti da tijekom bolesti neki pacijenti također razvijaju kognitivne deficite i poremećaje u ponašanju.

Za daljnje informacije: Simptomi Duchenneove mišićne distrofije

Duchenneova mišićna distrofija: motorički simptomi

Karakteristične motoričke manifestacije Duchenneove mišićne distrofije su:

• Odgoda prvih koraka (N.B .: može se javiti i kod zdrave djece);
• Poteškoće pri hodanju, trčanju, skakanju i penjanju stepenicama zbog slabosti mišića donjih udova;
• Hodanje se ljulja, slično onom "guske" (mahanje ili naginjanje);
• Hipostenija mišića gornjih udova i vrata;
• Poteškoće pri ustajanju sa zemlje. Pacijent se „penje“ na sebe, podupirući gornje udove i koljena (Gowerov znak);
• Povećanje teladi, zbog već spomenutog fenomena poznatog kao pseudohipertrofija;
• Lumbalna skolioza i hiperlordoza zbog slabljenja mišića savijača kuka;
• Kontrakture zbog produljene nepokretnosti, nakon čega slijede zglobni poremećaji.

Između kraja djetinjstva i početka puberteta, motoričke poteškoće koje pogađaju donje udove takve su da tjeraju pacijenta da koristi invalidska kolica.

Obično, do 21. godine, oboljeli od DMD -a paraliziran je od vrata prema dolje.

Duchenneova mišićna distrofija: kognitivni simptomi

Očekivano, neki pacijenti s DMD -om s vremenom razviju kognitivne deficite i poremećaje u ponašanju.
Ta stanja uključuju, na primjer, disleksiju, ADHD (poremećaj hiperaktivnosti s deficitom pažnje) i kratkotrajne deficite pamćenja.

Duchenneova mišićna distrofija: komplikacije

Obično počinje u adolescenciji ili kasnoj adolescenciji, Duchenneova mišićna distrofija se proteže do mišića srca (miokarda), što rezultira oblikom proširene kardiomiopatije.

Nakon toga, bolest uključuje i mišiće nehotičnog disanja (dijafragmu i interkostalne mišiće) i mišiće odgovorne za žvakanje; ovo dodatno pogoršanje, u početku samo predisponira infekcije dišnih putova (npr. upalu pluća), a kasnije uzrokuje zatajenje disanja.

Valja napomenuti da se u međuvremenu pojavljuju i osteoporoza (zbog prisilne nepokretnosti) i gastrointestinalni problemi (zatvor) povezani s gubitkom funkcije glatkih mišića crijeva.

Kardiomiopatija i respiratorni problemi napreduju do fatalnog ishoda: obično do smrti u bolesnika s Duchenneovom mišićnom distrofijom dolazi uslijed kardio-respiratornih komplikacija.

Smrtna dob za većinu pacijenata je oko 30 godina.

(sistematski pregled);

Obiteljska povijest;

Kvantifikacija krvi kreatin kinaze;

Biopsija mišića;

L "elektromiografija;

Genetski test.

Mjerenje kreatin kinaze

Krv sadrži enzim, kreatin kinazu (CK ili CPK).

Utvrđeno je da bolesnici s DMD imaju vrlo visoke doze kreatin kinaze, 10 do 100 puta veće od normalnih.

Mjerenje razine kreatin kinaze u krvi korisno je za identificiranje abnormalnog stanja koje utječe na mišiće, ali nije baš specifično: osim DMD -a, nekoliko drugih stanja uzrokuje značajno povećanje CK.

Biopsija mišića

Biopsija mišića obično je sljedeći korak nakon testa kreatin kinaze. Analiza uzorka mišićnog tkiva, zapravo, omogućuje proučavanje stanica koje ga čine, procjenu stanja mišićnih vlakana i kvantificiranje razine distrofina.
Uklanjanje dijela mišića uključuje malu operaciju pod lokalnom anestezijom.

Biopsija mišića u bolesnika s DMD -om: rezultati analiza

• Potpuno odsustvo distrofina (niske razine karakteriziraju druge oblike mišićne distrofije).
• Prisutnost fibro-masnog tkiva, umjesto mišića (znak pseudohipertrofije).
• Mišićna vlakna se degeneriraju.

Elektromiografija

Elektromiografija je dijagnostički postupak usmjeren na procjenu zdravlja mišića i perifernih živaca koji kontroliraju njihovu aktivnost.
Na temelju uporabe elektroda, iglastih elektroda i instrumenta koji se naziva elektromiograf, ovaj nam test omogućuje analizu mišićne aktivnosti kao odgovor na živčane podražaje.

U ljudi s Duchenneovom mišićnom distrofijom, elektromiografija pokazuje da mišići ne reagiraju na živčane impulse kao u normalnim uvjetima.

Elektromiografija pomaže u dijagnostici DMD -a jer razlikuje patologije uzrokovane mišićnim disfunkcijama (poput mišićnih distrofija) od bolesti živčanog podrijetla koje imaju posljedice na mišić (npr. Bolesti motornih neurona).

Genetski test

Genetska analiza kromosomskog profila pojedinca omogućuje identifikaciju genetskih mutacija koje utječu na kromosome.

Genetski test kromosomskog profila obično je dijagnostičko ispitivanje koje potvrđuje prisutnost ili odsutnost Duchenneove mišićne distrofije.

Genetsko vrednovanje može se provesti ne samo u postnatalnoj fazi (nakon rođenja), već i prije rođenja (prenatalno).
Za postnatalni test dovoljan je uzorak krvi i naknadna analiza uzorka krvi; za prenatalni test, s druge strane, postoje dvije mogućnosti: fetalna DNA (koja ima malu granicu pogreške) i analiza uzorka amnionske tekućine uzete amniocentezom ili CVS -om (mali rizik od pobačaja).

i osteoartikularni.

Fizioterapija, motorička aktivnost i ortopedska pomagala

Fizioterapija i redovita motorna aktivnost bitni su za usporavanje atrofije i slabljenja mišića.

Poticanje pacijenta na kretanje, očito koliko je god moguće, služi za toniranje mišića i sprječavanje (ili barem odgodu) nekih komplikacija; tjelesne vježbe, naime, protive se osteoporozi, zatvoru i skoliozi.

Stalna fizioterapija, posturalna edukacija i uporaba ortopedskih pomagala čuvaju, barem djelomično, pokretljivost zglobova, tetiva i mišića.

Zapamti to ...

Kad je potpuno oslabljena funkcija mišića donjih udova, pacijent s DMD -om vezan je za invalidska kolica.

U prisutnosti DMD -a uzimanje kortikosteroida može pomoći u održavanju mišićne mase i snage pacijenta.
Kortikosteroidi koji se obično koriste u bolesnika s Duchenneovom mišićnom distrofijom uključuju prednizolon i deflazakort.

Liječenje i prevencija komplikacija

Kada DMD komplicira zdravlje srca i dišnih mišića, pacijentu su potrebni lijekovi za kontrolu proširene kardiomiopatije, prijenosni uređaj za disanje za mehaničku ventilaciju, a ponekad i pacemaker.
Nadalje, uvijek kada bolest dosegne ovu fazu, liječnici preporučuju dobivanje cjepiva protiv gripe i cjepiva protiv pneumokoka, kako bi se spriječile najčešće infekcije dišnih putova kod pacijenata s DMD -om.

U prisutnosti teške skolioze potrebna je operacija; isto vrijedi i kada je funkcija žvakanja potpuno oštećena (gastrostomija).

Komplikacije Liječenje Prevencija Poremećaji disanja

Cjepiva:

• Protiv gripe
• Protiv pneumokoka

Neinvazivna ventilacija, provedena upotrebom prijenosne respiratorne maske.

Periodične provjere:

• Test funkcije pluća
• Razina kisika u krvi.

Srčane tegobe

Lijekovi za liječenje kardiomiopatije:

• Beta blokatori;
• Diuretici;
• ACE inhibitori.

Periodične provjere:

• Elektrokardiogram;
• Ehokardiogram;
• Ultrazvuk.

Poremećaji probave

Lijekovi:

• Laksativi protiv zatvora.

Kirurgija:

• Gastrostomija, za pacijente s poteškoćama u žvakanju i gutanju.

Dijeta bogata vlaknima. Osteoporoza

Da bi vaše kosti bile "jače":

• Primjena vitamina D i kalcija;
• Izloženost sunčevoj svjetlosti.

Potaknite tjelesnu aktivnost. Poremećaji zglobova

Kirurgija:

• Tenotomija savijača kuka;
• Posebno istezanje tetiva. taj achilleo

Potaknite tjelesnu aktivnost.

Odobreni lijekovi za Duchenneovu mišićnu distrofiju

• EMA (Europska agencija za lijekove) 2014. odobrila je Ataluren, lijek za koji se pokazalo da poboljšava simptome pacijenata s cističnom fibrozom i Duchenneovom mišićnom distrofijom.
  Valja napomenuti da su učinci Atalurena na DMD pacijenta vidljivi tek kada ispitanik još uvijek može hodati.
  Ataluren nije baš odobreni lijek za Duchenneovu mišićnu distrofiju.
• U 2016., u Sjedinjenim Državama, FDA (Uprava za hranu i lijekove) odobrio prvi specifični lijek protiv Duchenneove mišićne distrofije: to je Exondys 51, poznat i kao eteplirsen.
  Čini se da ovaj lijek može potaknuti proizvodnju distrofina, čime se suprotstavlja tijeku bolesti.
  Exondys 51 indiciran je samo za uporabu u bolesnika s oblikom DMD -a karakteriziranim "promjenom" egzona 51 gena za distrofin, koja pogađa 13% ukupnih slučajeva Duchenneove mišićne distrofije.
• U 2019. i 2020. godini FDA je odobrila Vyondys 53 (golodirsen) i Viltepso (viltolarsen), dva specifična lijeka za liječenje Duchenneove mišićne distrofije.
  Ovi su lijekovi indicirani samo za uporabu u bolesnika s oblikom DMD -a karakteriziranim "promjenom" egzona 53 gena distrofina, što pogađa 8% ukupnih slučajeva Duchenneove mišićne distrofije.

Antonio Griguolo

Diplomirao biomolekularne i stanične znanosti, stekao specijalizirani magistar novinarstva i institucionalne komunikacije znanosti