EMEND - UPUTA ZA UPORABU - LETKE

Glavni / letke / 2021

Emend - Uputa za uporabu

Indikacije Kontraindikacije Mjere opreza pri uporabi Interakcije Upozorenja Doziranje i način uporabe Predoziranje Neželjeni učinci

Aktivni sastojci: Apripitant

EMEND 125 mg tvrde kapsule
EMEND 80 mg tvrde kapsule

Ulošci za pakiranje Emend dostupni su za veličine pakiranja:

EMEND 125 mg tvrde kapsule, EMEND 80 mg tvrde kapsule
EMEND 125 mg prašak za oralnu suspenziju

Zašto se koristi Emend? Čemu služi?

EMEND sadrži djelatnu tvar aprepitant i pripada skupini lijekova koji se nazivaju „antagonisti receptora neurokinina 1 (NK1)“. Mozak ima specifično "područje koje kontrolira mučninu i povraćanje. EMEND djeluje tako što blokira signale koji se šalju u to područje, čime se smanjuje mučnina i povraćanje. Kapsule EMEND koriste se u odraslih i adolescenata u dobi od 12 i više godina zajedno s drugima. Lijekovi za sprječavanje mučnine i povraćanje uzrokovano kemoterapijskim tretmanima (liječenje karcinoma) koji su jaki i umjereni izazivači mučnine i povraćanja (npr. cisplatin, ciklofosfamid, doksorubicin ili epirubicin).

Kontraindikacije Kada se Emend ne smije koristiti

Nemojte uzimati EMEND:

ako ste vi ili dijete alergični na aprepitant ili neki drugi sastojak ovog lijeka
s lijekovima koji sadrže pimozid (tvar koja se koristi za liječenje psihijatrijskih bolesti), terfenadin i astemizol (koristi se kod peludne groznice i drugih alergija), cisaprid (koristi se za liječenje probavnih problema). Obavijestite liječnika ako vi ili dijete uzimate ove lijekove jer je potrebno promijeniti terapiju prije nego što vi ili dijete počnete uzimati EMEND.

Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Emend

Razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego uzmete EMEND ili date ovaj lijek svom djetetu.

Prije liječenja ovim lijekom obavijestite svog liječnika ako vi ili dijete imate bolest jetre jer je jetra važna za razgradnju lijeka u tijelu. Stoga će vaš liječnik možda morati provjeriti stanje vaše jetre ili stanje djeteta.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati kapsule EMEND 80 mg djeci mlađoj od 12 godina jer kapsule od 80 mg nisu ispitivane u ovoj populaciji.

Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Emenda

EMEND može utjecati na druge lijekove tijekom i nakon liječenja lijekom EMEND. Postoje neki lijekovi koji se ne smiju uzimati s lijekom EMEND (poput pimozida, terfenadina, astemizola i cisaprida) ili zahtijevaju prilagodbu doze (vidi također: "Nemojte uzimati EMEND").

Na učinke lijeka EMEND ili drugih lijekova moglo bi se utjecati ako vi ili vaše dijete uzimate EMEND zajedno s drugim lijekovima, uključujući one navedene u nastavku. Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako vi ili vaše dijete uzimate neki od sljedećih lijekova:

lijekovi za kontrolu rađanja koji mogu uključivati kontracepcijske pilule, zakrpe na koži, implantate i neke intrauterine naprave koje oslobađaju hormone (IUD) možda neće raditi ispravno ako se uzimaju zajedno s lijekom EMEND. Druga ili dodatna nehormonska metoda kontrole rađanja trebala bi se koristiti tijekom liječenja lijekom EMEND i do 2 mjeseca nakon primjene lijeka EMEND.
ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus (imunosupresivi)
alfentanil, fentanil (koristi se za liječenje boli)
kinidin (koristi se za liječenje nepravilnog rada srca)
irinotekan, etopozid, vinorelbin, ifosfamid (lijekovi za liječenje raka)
lijekovi koji sadrže alkaloide dobivene iz ergota, poput ergotamina i diergotamina (koriste se za liječenje migrene)
varfarin, acenokumarol (antikoagulansi; mogu biti potrebni krvni testovi)
rifampicin, klaritromicin, telitromicin (antibiotici za liječenje infekcija)
fenitoin (lijek za liječenje napadaja)
karbamazepin (koristi se za liječenje depresije i epilepsije)
midazolam, triazolam, fenobarbital (lijekovi koji se koriste za smirenje ili spavanje)
Gospina trava (biljni pripravak koji se koristi za liječenje depresije)
inhibitori proteaza (koriste se za liječenje HIV infekcija)
ketokonazol osim šampona (koristi se za liječenje Cushingovog sindroma, za koji je karakteristično da tijelo proizvodi previše kortizola)
itrakonazol, vorikonazol, posakonazol (antifungalni lijekovi)
nefazodon (koristi se za liječenje depresije)
kortikosteroidi (poput deksametazona i metilprednizolona)
lijekovi protiv anksioznosti (poput alprazolama)
tolbutamid (lijek za liječenje dijabetesa) Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako vi ili vaše dijete uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako vi ili vaše dijete uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Upozorenja Važno je znati da:

Trudnoća i dojenje

Ovaj lijek se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno. Ako ste vi ili dijete trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću ili dojite, pitajte svog liječnika za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Za informacije o kontroli rađanja pogledajte "Ostali lijekovi i EMEND".

Nije poznato izlučuje li se EMEND u majčino mlijeko; Stoga se dojenje ne preporučuje tijekom liječenja ovim lijekom. Prije uzimanja ovog lijeka važno je obavijestiti svog liječnika ako vi ili dijete dojite ili razmišljate o dojenju.

Upravljanje vozilima i strojevima

Treba uzeti u obzir da neki ljudi osjećaju omaglicu i pospanost nakon uzimanja lijeka EMEND. Ako vi ili vaše dijete osjećate vrtoglavicu ili pospanost, izbjegavajte vožnju, vožnju bicikla ili upravljanje strojevima ili alatima nakon uzimanja ovog lijeka (pogledajte "Moguće nuspojave").

EMEND sadrži saharozu

EMEND kapsule sadrže saharozu. Ako vam je liječnik rekao da vi ili dijete ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Emend: Doziranje

Uvijek uzmite ovaj lijek ili dajte ovaj lijek svom djetetu točno onako kako su vam rekli vaš liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Ako niste sigurni, pitajte svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Uvijek uzimajte EMEND zajedno s drugim lijekovima kako biste spriječili mučninu i povraćanje. Nakon liječenja lijekom EMEND, vaš će liječnik možda zatražiti od vas ili vašeg djeteta da nastavite uzimati druge lijekove, uključujući kortikosteroid (poput deksametazona) i "antagonist 5-HT3" (poput "ondansetrona") kako biste spriječili mučninu i povraćanje. Obratite se svom liječniku, ljekarnik ili medicinska sestra ako niste sigurni.

Preporučena oralna doza lijeka EMEND je:

1. dan:
- jedna kapsula od 125 mg 1 sat prije početka kemoterapije
2. i 3. dan:
- jedna kapsula od 80 mg svaki dan.
- Ako se ne daje kemoterapija, uzmite EMEND ujutro.
- Ako se daje kemoterapija, uzmite

POKRENITE 1 sat prije početka kemoterapije. EMEND se može uzimati sa ili bez hrane.

Kapsulu progutajte cijelu s tekućinom.

Ako ste zaboravili uzeti EMEND

Ako vi ili dijete propustite dozu, pitajte svog liječnika za savjet.

Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Emenda

Nemojte uzimati više kapsula nego što vam je preporučio liječnik. Ako ste vi ili dijete uzeli previše kapsula, odmah se javite svom liječniku.

Nuspojave Koje su nuspojave Emenda

Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.

Prestanite uzimati EMEND i odmah se obratite liječniku ako vi ili vaše dijete primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava, koje mogu biti ozbiljne i za koje je vama ili vašem djetetu možda potrebna hitna medicinska pomoć:

osip, osip, svrbež, otežano disanje ili gutanje (učestalost nije poznata, ne može se procijeniti iz dostupnih podataka); to su znakovi alergijske reakcije.

Ostale nuspojave koje su prijavljene navedene su u nastavku.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

zatvor, probavne smetnje
glavobolja
umor
gubitak apetita
štucanje
povećanje količine jetrenih enzima u krvi.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

omaglica, pospanost,
akne, osip
anksioznost,
podrigivanje
mučnina, povraćanje, žgaravica, bol u trbuhu, suha usta, vjetar
pojačana bol ili pečenje pri mokrenju
slabost, opći osjećaj lošeg zdravlja
ispiranje / crvenilo lica ili kože
ubrzani ili nepravilni otkucaji srca
groznica s povećanim rizikom od infekcije, snižavanjem crvenih krvnih stanica.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba):

poteškoće u razmišljanju, nedostatak energije, promijenjen okus
osjetljivost kože na sunce, prekomjerno znojenje, masna koža, kožne lezije, osip koji svrbi, Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza (rijetka ozbiljna kožna reakcija)
euforija (osjećaj izuzetne sreće), dezorijentiranost
bakterijska infekcija, gljivična infekcija
teški zatvor, čir na želucu, upala tankog crijeva i debelog crijeva, lezije u ustima, crijevni plinovi
učestalo mokrenje, izlučivanje više urina od normalnog, prisutnost šećera ili krvi u mokraći
nelagoda u prsima, oteklina, promjena načina hoda
kašalj, sluzni iscjedak u stražnjem dijelu grla, iritacija grla, kihanje, grlobolja
očni iscjedak i svrbež
zujanje u ušima
mišićni grčevi, slabost mišića
prekomjerna žeđ
usporen rad srca, bolesti srca i krvnih žila
snižavanje bijelih krvnih stanica, smanjenje razine natrija u krvi, gubitak tjelesne težine.

Prijavljivanje nuspojava

Ako vi ili dijete dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja.

Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.

Druge podatke

Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.

Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza Rok valjanosti. Datum isteka odnosi se na zadnji dan u mjesecu.

Čuvajte u originalnom pakiranju kako biste ga zaštitili od vlage.

Nemojte vaditi kapsulu iz blistera sve dok je ne namjeravate uzeti.

Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.

Ostalo "> Ostale informacije

Što EMEND sadrži

EMED 80 mg tvrde kapsule:

Aktivni sastojak je aprepitant. Svaka kapsula sadrži 80 mg aprepitanta.
Pomoćni sastojci su: saharoza, mikrokristalna celuloza (E 460), hidroksipropilceluloza (E 463), natrijev lauril sulfat, želatina, titanov dioksid (E 171), šelak, kalijev hidroksid i crni željezov oksid (E 172).

EMED 125 mg tvrde kapsule:

Aktivni sastojak je aprepitant. Svaka tvrda kapsula od 125 mg sadrži 125 mg aprepitanta.
Pomoćni sastojci su: saharoza, mikrokristalna celuloza (E 460), hidroksipropilceluloza (E 463), natrij lauril sulfat, želatina, titanov dioksid (E 171), šelak, kalijev hidroksid, crni željezov oksid (E 172), crveni željezov oksid (E 172) E 172) i žuti željezov oksid (E 172).

Opis izgleda EMEND -a i sadržaj pakiranja

EMED 80 mg tvrde kapsule:

Tvrda kapsula od 80 mg je neprozirna s bijelim čepom i tijelom s "461" i "80 mg" radijalno otisnutim na tijelu crnom tintom.

EMEND 80 mg tvrde kapsule dostupne su u sljedećim veličinama pakiranja:

Aluminijski blister koji sadrži jednu kapsulu od 80 mg
Dvodnevno pakiranje za liječenje koje sadrži dvije kapsule od 80 mg
5 aluminijskih blistera od kojih svaki sadrži jednu kapsulu od 80 mg

Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.

EMED 125 mg tvrde kapsule:

Tvrda kapsula od 125 mg neprozirna je s bijelim tijelom i ružičastom kapicom s "462" i "125 mg" radijalno otisnutim na tijelu crnom tintom.

EMEND 125 mg tvrde kapsule dostupne su u sljedećim veličinama pakiranja:

Aluminijsko blister pakiranje koje sadrži jednu kapsulu od 125 mg
5 aluminijskih blistera od kojih svaki sadrži jednu kapsulu od 125 mg

Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.

Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.

Dodatne informacije o Emendu mogu se pronaći na kartici "Sažetak karakteristika". 01.0 NAZIV LIJEKA 02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV 03.0 FARMACEUTSKI OBLIK 04.0 KLINIČKI PODACI 04.1 Terapeutske indikacije 04.2 Doziranje i način primjene 04.3 Kontraindikacije 04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi 04.5 Interakcije s drugim lijekovima 04 i drugi oblici 04 i laktacija04.7 Učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima04.8 Neželjeni učinci04.9 Predoziranje05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA05.1 Farmakodinamička svojstva05.2 Farmakokinetička svojstva05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti06.0 PODACI FARMACEUTSKI LISTI 06.1 Pomoćne tvari 06.2 Inkompatibilnosti 06.3 Rok trajanja za skladištenje 06.5 Vrsta neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja 06.6 Upute za uporabu i rukovanje 07.0 Nositelj odobrenja za promet 08 .0 BROJ ODOBRENJA ZA PROMET 09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJE ILI OBNOVA OVLAŠTENJA 10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA 11.0 ZA RADIOParmaceutike, PUNI PODACI O DOSIMETRIJI UNUTARNJEG ZRAČENJA 12.0 ZA RADIO -LIJEKOVE, DODATNE DETALJNE UPUTE O ESTEMPORANI PREPARATI

01.0 NAZIV LIJEKA

UKRASITE TEŠKE KAPULE

02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV

Svaka kapsula od 125 mg sadrži 125 mg aprepitanta. Svaka kapsula od 80 mg sadrži 80 mg aprepitanta.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Svaka kapsula sadrži 125 mg saharoze (u kapsuli od 125 mg).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Svaka kapsula sadrži 80 mg saharoze (u kapsuli od 80 mg).

Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.

03.0 FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Kapsule od 125 mg neprozirne su s bijelim tijelom i ružičastom kapicom s "462" i "125 mg" radijalno ispisanim na tijelu crnom tintom. Kapsule od 80 mg neprozirne su s bijelim tijelom i poklopcem s "461" i "80 mg" radijalno otisnutim na tijelu crnom tintom.

04.0 KLINIČKI PODACI

04.1 Terapeutske indikacije

Prevencija mučnine i povraćanja povezana s visoko i umjereno emetogenom kemoterapijom raka kod odraslih i adolescenata od 12 godina.

EMEND 125 mg / 80 mg se daje kao dio kombinirane terapije (vidjeti dio 4.2).

04.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

EMEND se daje 3 dana kao dio režima koji uključuje kortikosteroid i antagonist 5-HT3. Preporučena doza je 125 mg oralno jednom dnevno jedan sat prije početka kemoterapije 1. dana i 80 mg oralno jednom dnevno 2. i 3. dan ujutro.

Sljedeći se režimi preporučuju kod odraslih za sprječavanje mučnine i povraćanja povezanih s kemoterapijom emetogenog raka:

Vrlo emetogeni režim kemoterapije

1. dan 2. dan 3. dan 4. dan POPRAVITI 125 mg oralno 80 mg oralno 80 mg oralno nitko Deksametazon 12 mg oralno 8 mg oralno 8 mg oralno 8 mg oralno Antagonisti 5-HT3 Standardna doza antagonista 5-HT3. Za odgovarajuće informacije o dozi pogledajte podatke o proizvodu za odabrani antagonist 5-HT3 nitko nitko nitko

Deksametazon se treba primijeniti 30 minuta prije kemoterapije 1. dana i ujutro 2. do 4. dana. Doza deksametazona uzima u obzir interakcije lijekova.

Umjereno emetogeni režim kemoterapije

1. dan 2. dan 3. dan POPRAVITI 125 mg oralno 80 mg oralno 80 mg oralno Deksametazon 12 mg oralno nitko nitko Antagonisti 5-HT3 Standardna doza antagonista 5-HT3. Za odgovarajuće informacije o dozi pogledajte podatke o proizvodu za odabrani antagonist 5-HT3 nitko nitko

Deksametazon je potrebno primijeniti 30 minuta prije kemoterapijskog dana 1. Doza deksametazona uzima u obzir interakcije lijekova.

Pedijatrijska populacija

Tinejdžeri (od 12 do 17 godina)

EMEND se daje 3 dana kao dio režima koji uključuje antagonist 5-HT3. Preporučena doza za kapsule EMEND je 125 mg oralno 1. dana i 80 mg oralno 2. i 3. dana. EMEND se daje oralno 1 sat prije kemoterapije 1., 2. i 3. dan. Ako se kemoterapija ne daje 2. i 3. dana , EMEND treba dati ujutro. Za informacije o odgovarajućoj dozi pogledajte Sažetak opisa svojstava (SmPC) odabranog antagonista 5-HT3. Ako se kortikosteroid, poput deksametazona, primjenjuje istodobno s EMEND-om, dozu kortikosteroida treba primijeniti na 50% uobičajene dozu (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Sigurnost i djelotvornost kapsula od 80 mg i kapsula od 125 mg nisu dokazane u djece mlađe od 12 godina. Nema podataka. Za informacije o odgovarajućem doziranju u dojenčadi, male djece i u djece od 6 mjeseci do manje od 12 godina starosti, vidjeti sažetak opisa svojstava praška za oralnu suspenziju.

Općenito

Podaci o učinkovitosti u kombinaciji s drugim kortikosteroidima i antagonistima 5-HT3 su ograničeni.Za više informacija o istodobnoj primjeni s kortikosteroidima, vidjeti dio 4.5. Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijekova antagonista 5-HT3.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

Za starije osobe nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Seks

Nije potrebna prilagodba doze ovisno o spolu (vidjeti dio 5.2).

Oštećena funkcija bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze bolesnicima s bubrežnim oštećenjem ili bolesnicima s krajnjim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2).

Oštećena funkcija jetre

Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim oštećenjem jetre. Podaci su ograničeni u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre, a nema podataka u bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Apripitant se u ovih bolesnika mora koristiti s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Tvrde kapsule moraju se progutati cijele.

EMEND se može uzimati sa ili bez hrane.

04.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.5).

04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem jetre

Podaci su ograničeni u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre, a nema podataka u bolesnika s teškim oštećenjem jetre. EMEND se u ovih bolesnika mora koristiti s oprezom (vidjeti dio 5.2).

Interakcije s CYP3A4

EMEND treba koristiti s oprezom u bolesnika koji se istodobno oralno liječe aktivnim tvarima koje se primarno metaboliziraju pomoću CYP3A4 i s uskim terapijskim rasponom, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, alkaloidi izvedeni iz ergota, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.5. Nadalje, istodobnoj primjeni irinotekana mora se pristupiti s velikim oprezom jer kombinacija može dovesti do povećane toksičnosti.

Istodobna primjena s varfarinom (supstrat CYP2C9)

U bolesnika na kroničnoj terapiji varfarinom, Međunarodni normalizirani omjer (INR) treba pomno pratiti tijekom liječenja lijekom EMEND i 14 dana nakon svakog trodnevnog tečaja lijeka EMEND (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s hormonskim kontraceptivima

Učinkovitost hormonskih kontraceptiva može se smanjiti tijekom i 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Tijekom liječenja lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon primjene posljednje doze lijeka EMEND, trebale bi se koristiti alternativne nehormonske nadomjesne metode kontracepcije (vidjeti odlomak 4.5. ).

Pomoćne tvari

EMEND kapsule sadrže saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima netolerancije na fruktozu, malapsorpcijom glukoze-galaktoze ili nedostatkom saharaze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.

04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

L "aprepitant (125 mg / 80 mg) je supstrat, umjereni inhibitor i induktor CYP3A4. L" aprepitant je također induktor CYP2C9. Tijekom liječenja lijekom EMEND postoji inhibicija CYP3A4. Po prestanku liječenja, EMEND uzrokuje prolaznu blagu indukciju CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidaciju. Čini se da aperpitant ne stupa u interakciju s transportnim P-glikoproteinom, na što ukazuje nedostatak interakcije između aprepitanta i digoksina.

Učinak aprepitanta na farmakokinetiku drugih djelatnih tvari

Inhibicija CYP3A4

Kao umjereni inhibitor CYP3A4, aprepitant (125 mg / 80 mg) može povećati koncentraciju u plazmi istodobno primijenjenih aktivnih tvari metaboliziranih u CYP3A4. Ukupna izloženost istodobno primijenjenih supstrata CYP3A4 može se povećati na približno 3 puta tijekom trodnevnog liječenja lijekom EMEND; očekuje se da će očekivani učinak aprepitanta na koncentraciju supstrata CYP3A4 u plazmi intravenozno primijenjen biti manji. EMEND se ne smije koristiti istodobno s pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.3). Inhibicija CYP3A4 aprepitantom može dovesti do povišenih koncentracija ovih aktivnih tvari u plazmi, potencijalno uzrokujući ozbiljne i po život opasne reakcije. Savjetuje se oprez tijekom istodobne primjene lijeka EMEND i oralno primijenjenih aktivnih tvari koje se primarno metaboliziraju pomoću CYP3A4 i s uskim terapijskim rasponom, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.4).

Kortikosteroidi

Deksametazon: Uobičajena oralna doza deksametazona trebala bi se smanjiti za približno 50% ako se istodobno primjenjuje s terapijskim režimom uz EMEND 125 mg / 80 mg. Doza deksametazona u kliničkim studijama izazvanim mučninom i povraćanjem izazvanom kemoterapijom odabrana je uzimajući u obzir interakcije lijekova (vidjeti dio 4.2). EMEND, dan kao režim od 125 mg s 20 mg deksametazona u kombinaciji oralno 1. dan, i EMEND koji se daje u dozi od 80 mg / dan s 8 mg deksametazona u kombinaciji oralno na 2. do 5. dan, povećao je AUC deksametazona, supstrat CYP3A4, 2,2 puta 1. i 5. dan.

Metilprednizolon: Uobičajenu intravenoznu dozu metilprednizolona treba smanjiti za približno 25%, a uobičajenu oralnu dozu metilprednizolona treba smanjiti za približno 50% ako se istodobno primjenjuje s terapijskim režimom sa EMEND 125 mg / 80 mg. Kada se daje kao dio režima od 125 mg 1. dana i 80 mg / dan 2. i 3. dana, EMEND je povećao AUC metilprednizolona, supstrata CYP3A4, za 1,3 puta 1. dana i 2,5 puta 3. dana, kada je metilprednizolon bio primjenjuju se istodobno intravenozno u dozama od 125 mg 1. dana i oralno u dozama od 40 mg 2. i 3. dana.

Tijekom nastavka liječenja metilprednizolonom, AUC metilprednizolona može se smanjiti kasno unutar 2 tjedna nakon početka primjene doze EMEND -a, zbog inducirajućeg učinka aprepitanta na CYP3A4. Očekuje se da će taj učinak biti izraženiji primjenom oralnog metilprednizolona.

Lijekovi za kemoterapiju

U farmakokinetičkim studijama, EMEND, kada se primjenjuje sa režimom od 125 mg / dan 1. dana i 80 mg / dan 2. i 3. dana, nije promijenio farmakokinetiku docetaksela koji se daje intravenozno 1. dana ili vinorelbina koji se daje intravenski 1. dana ili 8. dan Budući da je učinak lijeka EMEND na farmakokinetiku oralno primijenjenih supstrata CYP3A4 bolji od učinka lijeka EMEND na farmakokinetiku intravenoznih supstrata CYP3A4, interakcija s lijekovima za kemoterapiju koji se oralno metaboliziraju uglavnom ili djelomično pomoću CYP3A4 (npr. etopozid , vinorelbin) ne može se isključiti. Savjetuje se oprez i potrebno je daljnje praćenje u bolesnika koji primaju lijekove koji se uglavnom ili djelomično metaboliziraju pomoću CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). ili istodobna primjena aprepitanta i ifosfamida.

Imunosupresivi

Tijekom trodnevnog režima liječenja CINV-a očekuje se umjereno prolazno povećanje praćeno blagim smanjenjem izloženosti CYP3A4 metaboliziranih imunosupresiva (npr. Ciklosporina, takrolimusa, everolimusa i sirolimusa). Trajanje trodnevnog režima i ograničeno vrijeme -ovisne promjene u izloženosti, ne preporučuje se smanjenje doze imunosupresiva tijekom trodnevne istodobne primjene s lijekom EMEND.

Midazolam

Prilikom istovremene primjene ovih lijekova s EMEND-om (125 mg / 80 mg) potrebno je razmotriti moguće učinke povećanih koncentracija midazolama ili drugih benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

EMEND je povećao AUC midazolama, osjetljivog supstrata CYP3A4, za 2,3 puta 1. dana i 3,3 puta 5. dana kada je dana 1. i 5. dana lijeka EMEND 125 mg primijenjena pojedinačna doza od 2 mg midazolama 1. dana i 80 mg / dan 2. do 5. dana.

U drugoj studiji s intravenskom primjenom midazolama, EMEND je primijenjen u dozi od 125 mg 1. dana i 80 mg / dan 2. i 3. dana, a 2 mg midazolama primijenjeno je intravenozno prije primjene trodnevnog terapijskog ciklusa uz EMEND i 4., 8. i 15. dan. EMEND je povećao AUC midazolama za 25% 4. dana i smanjio AUC midazolama za 19% 8. dana i 4% 15. dana. Ti se učinci nisu smatrali klinički važnim.

U trećoj studiji s intravenoznom i oralnom primjenom midazolama, EMEND je primijenjen u dozi od 125 mg 1. dana i 80 mg / dan 2. i 3. dana zajedno s 32 mg ondansetrona 1. dana, 12 mg deksametazona 1. i 8. dan mg u danima 2-4. Ova kombinacija (EMEND, ondansetron i deksametazon) smanjila je AUC oralnog midazolama za 16% na 6. dan, 9% na 8. dan, 7% na 15. dan i 17% na 22. dan. Ti se učinci nisu smatrali klinički važnim.

Daljnja studija dovršena je intravenoznom primjenom midazolama i EMEND -a.

2 mg intravenski midazolama primijenjeno je 1 sat nakon oralne primjene pojedinačne doze EMEND -a 125 mg. AUC midazolama u plazmi povećao se 1,5 puta. Taj se učinak nije smatrao klinički važnim.

Indukcija

Kao blagi induktor CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije, aprepitant može smanjiti koncentraciju supstrata u plazmi pročišćenih ovim metaboličkim putovima u dva tjedna od početka liječenja. Ovaj učinak može postati očit tek nakon završetka trodnevnog liječenja lijekom EMEND. Za supstrate CYP2C9 i CYP3A4 indukcija je prolazna s maksimalnim učinkom 3-5 dana nakon završetka trodnevnog liječenja lijekom EMEND. Učinak se održava nekoliko dana, zatim se polako smanjuje i klinički je beznačajan. Nakon dva tjedna nakon prestanka liječenja s EMEND -om. Također se opaža blaga indukcija glukuronidacije kada se 80 mg oralno aprepitanta primjenjuje tijekom 7 dana. Nedostaju podaci o učincima na CYP2C8 i CYP2C19. Savjetuje se oprez pri primjeni varfarina, acenokumarola, tolbutamida, fenitoina ili drugih aktivnih tvari za koje je poznato da se metaboliziraju pomoću CYP2C9 u tom vremenskom intervalu.

Varfarin

U bolesnika na kroničnoj terapiji varfarinom potrebno je pomno pratiti protrombinsko vrijeme (INR) tijekom liječenja lijekom EMEND i 2 tjedna nakon svakog trodnevnog tijeka lijeka EMEND zbog mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (vidjeti dio 4.4). Kada je 1. dana dana jedna doza EMEND -a od 125 mg, a dana 2. i 3. dana doza od 80 mg / dan, kod zdravih ljudi stabiliziranih na kroničnoj terapiji varfarinom, nije bilo učinka EMEND -a na AUC plazme R (+ ) ili "(S-) varfarin određen 3. dana; c" je međutim bio smanjenje najniže koncentracije S (-) varfarina (supstrata CYP2C9) za 34%, popraćeno smanjenjem INR-a za 14% 5 dana nakon prestanka liječenja POPRAVITI.

Tolbutamid

Kada se daje u dozi od 125 mg 1. dana i 80 mg / dan 2. i 3. dana, EMEND je smanjio AUC tolbutamida (supstrat CYP2C9) za 23% 4. dana, za 28% 8. dana i 15% 15. dana, kada je jednokratna doza od 500 mg tolbutamida primijenjena oralno prije primjene trodnevnog lijeka EMEND i 4., 8. i 15. dana.

Hormonski kontraceptivi

Učinkovitost hormonalnih kontraceptiva može se smanjiti tijekom i 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Alternativne nehormonske nadomjesne metode kontracepcije trebale bi se koristiti tijekom liječenja lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon primjene posljednje doze lijeka EMEND.

U kliničkoj studiji, pojedinačne doze oralnih kontraceptiva koji su sadržavali etinilestradiol i noretindron primijenjene su od 1. do 21. dana s EMEND -om, u režimu od 125 mg 8. dana i 80 mg / dan 9. i 10. dana s ondansetronom 32. intravenozno mg na 8. dan i oralni deksametazon davan u dozama od 12 mg na 8. dan i 8 mg / dan na 9., 10. i 11. dan. Tijekom 9. do 21. dana u ovoj studiji došlo je do smanjenja do 64 % najnižih koncentracija etinilestradiola i smanjenje do 60% najnižih koncentracija noretindrona.

Antagonisti 5-HT3

U kliničkim ispitivanjima interakcija aprepitant nije imao klinički relevantan učinak na farmakokinetiku ondansetrona, granisetrona ili hidrodolasetrona (aktivnog metabolita dolasetrona).

Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku aprepitanta

Istodobnu primjenu lijeka EMEND s aktivnim tvarima koje inhibiraju aktivnost CYP3A4 (npr. Ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i inhibitori proteaze) treba razmotriti s oprezom jer se očekuje da će kombinacija dovesti do višestrukog povećanja koncentracije aprepitanta u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Istodobnu primjenu lijeka EMEND s aktivnim tvarima snažnim induktorima aktivnosti CYP3A4 (npr. Rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) treba izbjegavati jer kombinacija dovodi do smanjenja koncentracije aprepitanta u plazmi što može dovesti do smanjene učinkovitosti. EMEND. EMEND s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) se ne preporučuje.

Ketokonazol

Kad se primijeni kao jedna doza aprepitanta od 125 mg petog dana 10-dnevnog tijeka terapije ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, u dozi od 400 mg / dan, AUC aprepitanta se povećala za približno 5, a srednja terminalno poluvrijeme aprepitanta povećano je približno 3 puta.

Rifampicin

Prilikom primjene jedne doze aprepitanta od 375 mg devetog dana 14-dnevnog tijeka terapije sa 600 mg / dan rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, "AUC aprepitanta se smanjio za 91%, a" srednji terminalni poluživot se smanjio za 68%.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija provedene su samo kod odraslih osoba.

04.6 Trudnoća i dojenje

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Učinkovitost hormonalnih kontraceptiva može se smanjiti tijekom i 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Tijekom liječenja lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon primjene posljednje doze lijeka EMEND, potrebno je koristiti alternativne nehormonske nadomjesne metode kontracepcije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o uporabi aprepitanta tijekom trudnoće. Potencijal reproduktivne toksičnosti aprepitanta nije u potpunosti okarakteriziran jer se razine izloženosti iznad terapijske izloženosti pri dozi od 125 mg nisu mogle postići u studijama na životinjama. / 80 mg kod ljudi. Ove studije nisu ukazale na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija i fetusa, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Mogući učinci na reprodukciju promjena u regulaciji neurokina nisu poznati. EMEND se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako je to izrazito potrebno.

Vrijeme za hranjenje

Aperpitant se tijekom laktacije izlučuje u mlijeko štakora, nije poznato izlučuje li se aprepitant u majčino mlijeko; stoga se dojenje ne preporučuje tijekom terapije lijekom EMEND.

Plodnost

Potencijal za učinke aprepitanta na plodnost nije u potpunosti okarakteriziran kao viši od terapijske razine izloženosti kod ljudi koji se nije mogao postići u studijama na životinjama. Ove studije plodnosti nisu ukazale na izravne ili neizravne štetne učinke u odnosu na uspješnost parenja, plodnost, embrij / fetalni razvoj ili broj i pokretljivost spermija (vidjeti dio 5.3).

04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

EMEND može neznatno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima, biciklom ili rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka EMEND mogu se pojaviti vrtoglavica i umor (vidjeti dio 4.8).

04.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil aprepitanta procijenjen je u približno 6.500 odraslih osoba u više od 50 studija i 184 djece i adolescenata u 2 pilot pedijatrijska klinička ispitivanja.

Najčešće nuspojave prijavljene s većom učestalošću kod odraslih liječenih aprepitantom nego kod standardne terapije u bolesnika koji su primali visoko emetogenu kemoterapiju (HEC) bile su: štucanje (4,6% u odnosu na 2,9%), povećana alanin amino transferaza (ALT) (2,8% u odnosu na 1,1%), dispepsiju (2,6%naspram 2,0%), zatvor (2,4%naspram 2,0%), glavobolju (2,0%naspram 1,8%) i smanjeni apetit (2,0%naspram 0,5%). Najčešća nuspojava zabilježena je s višom incidencija u bolesnika liječenih aprepitantom nego sa standardnom terapijom u bolesnika koji su primali umjereno emetogenu kemoterapiju (MEC) bila je umor (1,4% u odnosu na 0,9%).

Najčešće nuspojave prijavljene s većom učestalošću u pedijatrijskih bolesnika liječenih aprepitantom nego u kontrolnom režimu istodobno s primjenom kemoterapije emetogenog raka bile su štucanje (3,3%naspram 0,0%) i crvenilo (1,1%) naspram 0,0% ).

Tablica s popisom nuspojava

Sljedeće nuspojave opažene su u analizi iz studija HEC i MEC s većom učestalošću primjene aprepitanta od one prijavljene standardnom terapijom u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika ili u primjeni nakon stavljanja lijeka u promet. Kategorije učestalosti navedene u tablici temelje se na studijama i provedene su kod odraslih osoba; učestalosti uočene u pedijatrijskim studijama bile su slične ili manje, osim ako je navedeno u tablici. U pedijatrijskim studijama nisu primijećeni neki rjeđi neželjeni učinci lijekova u odrasloj populaciji.

Učestalosti su definirane kao: vrlo česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100,

Klasifikacija sustava i organa Negativna reakcija Frekvencija Infekcije i najezde kandidijaza, stafilokokne infekcije rijetko Poremećaji krvi i limfnog sustava febrilna neutropenija, anemija neuobičajeno Poremećaji imunološkog sustava reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije nepoznato Poremećaji metabolizma i prehrane smanjen apetit uobičajen polidipsija rijetko Psihijatrijski poremećaji anksioznost neuobičajeno dezorijentacija, euforično raspoloženje rijetko Poremećaji živčanog sustava glavobolja uobičajen vrtoglavica, pospanost neuobičajeno kognitivni poremećaji, letargija, disgeuzija rijetko Poremećaji oka konjunktivitis rijetko Poremećaji uha i labirinta zujanje u ušima rijetko Srčane patologije lupanje srca neuobičajeno bradikardija, kardiovaskularni poremećaj rijetko Vaskularne patologije valunzi / ispiranje neuobičajeno Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma štucanje uobičajen orofaringealna bol, kihanje, kašalj, iscjedak iz nosa, iritacija grla rijetko Gastrointestinalni poremećaji zatvor, dispepsija uobičajen podrigivanje, mučnina †, povraćanje †, gastroezofagealna refluksna bolest, bol u trbuhu, suha usta, nadutost neuobičajeno perforacija čira na dvanaesniku, stomatitis, nadutost trbuha, tvrda stolica, neutropenični kolitis rijetko Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip, akne neuobičajeno reakcija fotoosjetljivosti, hiperhidroza, seboreja, lezija kože, svrbežni osip, Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza rijetko svrbež, osip nepoznato Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva mišićna slabost, grčevi mišića rijetko Poremećaji bubrega i mokraće disurija neuobičajeno pollakiuria rijetko Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene umor uobičajen astenija, malaksalost neuobičajeno edem, nelagoda u prsima, smetnje pri hodanju rijetko Dijagnostički testovi povećanje ALT -a uobičajen Povećava se AST, povećava se alkalna fosfataza u krvi neuobičajeno prisutnost crvenih krvnih zrnaca u urinu, smanjenje natrija u krvi, gubitak težine, smanjenje broja neutrofila, prisutnost glukoze u urinu, povećano lučenje urina rijetko

† Mučnina i povraćanje bili su parametri učinkovitosti u prvih 5 dana nakon kemoterapijskog liječenja, a kasnije su prijavljeni samo kao nuspojave.

Opis odabranih nuspojava

Profil nuspojava kod odraslih osoba u više ciklusa produženja studija s HEC i MEC do 6 dodatnih ciklusa kemoterapije općenito je bio sličan onom primijećenom u 1. ciklusu.

U dodatnom aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju na 1169 odraslih pacijenata koji su primali aprepitant i HEC, profil nuspojava općenito je bio sličan onom koji je viđen u drugim studijama HEC-a s aprepitantom.

Dodatne nuspojave primijećene su u odraslih pacijenata liječenih aprepitantom za postoperativnu mučninu i povraćanje (PONV) u učestalosti višoj od one prijavljene s ondansetronom: bol u gornjem dijelu trbuha, auskultacijske abnormalnosti u trbuhu, zatvor *, dizartrija, dispneja, hipoestezija, nesanica, mioza, mučnina, senzorni poremećaji, želučana nelagoda, podokluzija *, smanjena oštrina vida, piskanje.

* Prijavljeno kod pacijenata koji uzimaju veću dozu aprepitanta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu putem Talijanske agencije za lijekove. , web stranica: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Predoziranje

U slučaju predoziranja, liječenje lijekom EMEND treba prekinuti, pratiti bolesnika i poduzeti opće mjere podrške. Zbog antiemetičkih učinaka aprepitanta, povraćanje uzrokovano lijekovima možda neće biti učinkovito.

Apripitant se ne može ukloniti hemodijalizom.

05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

05.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiemetici i lijekovi protiv mučnine, ATC oznaka: A04AD12

Aperpitant je selektivni antagonist humane tvari P s visokim afinitetom za receptore neurokinina 1 (NK1).

Trodnevno liječenje aprepitantom u odraslih

U 2 randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja koja su uključivala ukupno 1.094 odraslih pacijenata liječenih kemoterapijom uključujući cisplatin ≥ 70 mg / m2, aprepitant u kombinaciji s liječenjem ondansetronom / deksametazonom (vidjeti dio 4.2.) Uspoređen je sa standardnim (placebo plus ondansetron 32 mg intravenozno dano 1. dan plus 20 mg deksametazona oralno 1. i 8 mg dva puta dnevno 2. i 4. dan). Iako je u kliničkim ispitivanjima korištena 32 mg intravenske doze ondansetrona, to više nije preporučena doza. Za informacije o odgovarajućoj dozi pogledajte podatke o proizvodu za odabrani antagonist 5-HT3.

Učinkovitost se temeljila na procjeni sljedeće složene mjere: potpuni odgovor (definiran kao nema epizoda povraćanja i upotreba terapije spašavanja) uglavnom tijekom prvog ciklusa.Rezultati su ocijenjeni za svako pojedinačno ispitivanje i za 2 združene studije.

Sažetak glavnih rezultata istraživanja na temelju kombinirane analize prikazan je u tablici 1.

stol 1

Postotak odraslih pacijenata koji primaju visoko emetogenu kemoterapiju

i koji su odgovorili na liječenje prema grupi i fazi liječenja - 1. ciklus

SASTAVNE MJERE OCJENJIVANJA Apripitant (N = 521) †% Standardna terapija (N = 524) †% Razlike *% (95% CI) Potpuni odgovor (odsustvo povraćanja i terapije spašavanja) Ukupno (0-120 sati) 67,7 47,8 19,9 (14,0; 25,8) 0-24 sata 86,0 73,2 12,7 (7,9; 17,6) 25-120 sati 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1) INDIVIDUALNE MJERE OCJENJIVANJA Odsutnost povraćanja (nema epizoda povraćanja bez obzira na primjenu terapije spašavanja) Ukupno (0-120 sati) 71,9 49,7 22,2 (16,4; 28,0) 0-24 sata 86,8 74,0 12,7 (8,0; 17,5) 25-120 sati 76,2 53,5 22,6 (17,0; 28,2) Odsustvo značajne mučnine (maksimalni VAS Ukupno (0-120 sati) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12.8) 25-120 sati 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12.6)

* Intervali povjerenja izračunati su bez prilagodbi za spol i popratnu kemoterapiju prethodno uključenih u primarnu analizu omjera vjerojatnosti i logističkih modela.

† Jedan pacijent u skupini liječenih lijekom Apripitant imao je podatke samo u akutnoj fazi i isključen je iz ukupnih analiza i analiza odgođene faze; jedan pacijent u skupini sa standardnom terapijom imao je podatke samo u odgođenoj fazi i isključen je iz globalne analize i iz analiza akutne faze.

Statistički značajne razlike u učinkovitosti također su uočene u svakoj od 2 pojedinačne studije.

U istim 2 klinička ispitivanja, 851 odrasli pacijent nastavio je s produženim ciklusom do 5 dodatnih tečajeva kemoterapije. Učinkovitost terapije aprepitantom očito se održavala tijekom svih tečajeva.

U dvostruko slijepoj, randomiziranoj studiji na ukupno 866 odraslih pacijenata (864 žene i 2 muškarca) koji su primali kemoterapiju ciklofosfamidom 750-1.500 mg / m2 ili ciklofosfamidom 500-1.500 mg / m2 i doksorubicinom (≤ 60 mg / m2 ) ili epirubicin (≤ 100 mg / m2), aprepitant u kombinaciji s ondansetronom / deksametazonom (vidjeti dio 4.2.) uspoređen je sa standardnom terapijom [placebo plus ondansetron 8 mg oralno (dva puta 1. dan i svakih 12 sati 2. i 3. dana) plus deksametazon 20 mg oralno 1. dan].

Učinkovitost se procjenjivala na temelju složene mjere: potpuni odgovor (definiran kao bez epizoda povraćanja i bez upotrebe terapije spašavanja) uglavnom tijekom prvog ciklusa.

Sažetak ključnih rezultata istraživanja prikazan je u tablici 2.

Tablica 2

Postotak odraslih pacijenata koji primaju umjereno emetogenu kemoterapiju i reagiraju na liječenje prema skupini i fazi liječenja - 1. ciklus

SASTAVNE MJERE OCJENJIVANJA Apripitant (N = 433) †% Standardna terapija (N = 424)% Razlike *% (95% CI) Potpuni odgovor (odsutnost povraćanja i terapije spašavanja) Ukupno (0-120 sati) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15,0) 0-24 sata 75,7 69,0 6,7 (0,7; 12,7) 25-120 sati 55,4 49,1 6,3 (-0,4; 13,0) INDIVIDUALNE MJERE OCJENJIVANJA Odsutnost povraćanja (nema epizoda povraćanja bez obzira na primjenu terapije spašavanja) Ukupno (0-120 sati) 75,7 58,7 17,0 (10,8; 23,2) 0-24 sata 87,5 77,3 10,2 (5,1; 15,3) 25-120 sati 80,8 69,1 11,7 (5,9; 17,5) Odsustvo značajne mučnine (maksimalni VAS Ukupno (0-120 sati) 60,9 55,7 5,3 (-1,3; 11,9) 0-24 sata 79,5 78,3 1,3 (-4,2; 6,8) 25-120 sati 65,3 61,5 3,9 (-2,6; 10,3)

* Intervali povjerenja izračunati su bez prilagodbi dobne kategorije (

† Jedan pacijent u skupini liječenih Apripitantom imao je samo podatke o akutnoj fazi i isključen je iz sveukupne i analize odgođene faze.

U istoj kliničkoj studiji, 744 odraslih pacijenata nastavilo je produženje više ciklusa za najviše 3 daljnja tijeka kemoterapije. Učinkovitost terapije aprepitantom očito se održavala tijekom svih tečajeva.

U drugom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, paralelnom kliničkom ispitivanju, liječenje aprepitantom uspoređeno je sa standardnom terapijom u 848 odraslih pacijenata (652 žene, 196 muškaraca) koji su primali kemoterapiju bilo kojom intravenskom dozom oksaliplatina., Karboplatina, epirubicina , idarubicin, ifosfamid, irinotekan, daunorubicin, doksorubicin; intravenozni ciklofosfamid; ili intravenozni citarabin (> 1 g / m2). Bolesnice liječene aprepitantom primale su kemoterapiju za različite vrste raka, što čini 52% pacijenata s rakom dojke, 21% s različitim vrstama raka probavnog sustava, uključujući kolorektalni karcinom, 13% s rakom pluća i 6% s različitim vrstama ginekološkog raka. Aperpitant u kombinaciji s ondansetronom / deksametazonom (vidjeti dio 4.2.) Uspoređen je sa standardnom terapijom [placebo s oralnim ondansetronom u dozi od 8 mg (dva puta 1. dan, te svakih 12 sati 2. i 3. dana) plus 20 mg deksametazona oralno 1. dan].

Učinkovitost se temeljila na procjeni sljedećih primarnih i ključnih sekundarnih krajnjih točaka: odsutnost povraćanja u ukupnom razdoblju (0 do 120 sati nakon kemoterapije), procjena sigurnosti i podnošljivosti liječenja mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom (CINV) s aprepitantni i potpuni odgovor (definiran kao odsutnost povraćanja i terapije spašavanja) u ukupnom razdoblju (0 do 120 sati nakon kemoterapije). Nadalje, odsutnost značajne mučnine u ukupnom razdoblju (0 do 120 sati nakon kemoterapije) bila je ocijenjeno kao istraživačka krajnja točka, i u akutnoj i u odgođenoj fazi, kao post-hoc analiza.

Sažetak ključnih rezultata istraživanja prikazan je u tablici 3.

Tablica 3

Postotak odraslih pacijenata koji su reagirali prema grupi liječenja i fazi za studiju 2 - ciklus 1 Umjereno emetogena kemoterapija

Otvoreno (N = 425)% Standardna terapija (N = 406)% Razlike *% (95% CI) Potpuni odgovor (odsustvo povraćanja i terapije spašavanja) Ukupno (0-120 sati) 68,7 56,3 12,4 (5,9; 18,9) 0-24 sata 89,2 80,3 8,9 (4,0; 13,8) 25-120 sati 70,8 60,9 9,9 (3,5; 16,3) Odsutnost povraćanja (nema epizoda povraćanja bez obzira na primjenu terapije spašavanja) Ukupno (0-120 sati) 76,2 62,1 14,1 (7,9; 20,3) 0-24 sata 92,0 83,7 8,3 (3,9; 12,7) 25-120 sati 77,9 66,8 11,1 (5,1; 17,1) Odsustvo značajne mučnine (maksimalni VAS Ukupno (0-120 sati) 73,6 66,4 7,2 (1,0; 13,4) 0-24 sata 90,9 86,3 4,6 (0,2; 9,0) 25-120 sati 74,9 69,5 5,4 (-0,7; 11,5)

* Intervali povjerenja izračunati su bez prilagodbi za spol i regiju, koji su uključeni u primarnu analizu pomoću logističkih modela.

Prednost kombinirane terapije s aprepitantom u čitavoj populaciji ispitanika uglavnom je bila rezultat rezultata opaženih u bolesnika sa slabom kontrolom standardnom terapijom, kao i u žena, iako su rezultati bili brojčano superiorniji bez obzira na dob, vrstu tumora ili spol. Potpuni odgovor na aprepitant i standardnu terapiju postignut je u 209 od 324 (65%) i 161 od 320 (50%) žena i 83 od 101 (82%) odnosno 68 od 87 (78%) muškaraca.

Pedijatrijska populacija

U randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju na 302 djece i adolescenata (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) liječenih umjereno ili jako emetogenom kemoterapijom, aprepitantni režim uspoređen je s kontrolnim režimom za prevenciju CINV-a. Učinkovitost režima aprepitanta procijenjena je u jednom ciklusu (ciklus 1) Pacijenti su imali priliku primati otvoreni aprepitant u sljedećim ciklusima (izborni ciklusi 2-6); u ovim izbornim ciklusima, međutim, učinkovitost nije procijenjena. Aprepitantni režim za adolescente u dobi od 12-17 godina (n = 47) uključivao je primjenu kapsula EMEND 125 mg oralno 1. dan i primjenu 80 mg / dan 2. dana i 3 u kombinaciji s ondansetronom 1. dan. Aprepitantni režim za djecu od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n = 105) sastojao se od primjene EMEND praha za oralnu suspenziju 3,0 mg / kg (do 125 mg) oralno na dan 1 i 2,0 mg / kg (do 80 mg) oralno 2. i 3. dan u kombinaciji s ondansetronom 1. dan. Kontrola režima u adolescenata u dobi od 12-17 godina (n = 48) i djece u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n = 102) sastojalo se od primjene placeba umjesto aprepitanta 1., 2. i 3. dana u kombinaciji s ondansetronom 1. dana. EMEND ili placebo i ondansetron dobili su 1 sat odnosno 30 minuta prije na početku kemoterapije. Intravenozna primjena deksametazona bila je dopuštena u kontekstu antiemetičkog režima za pedijatrijske bolesnike obje dobne skupine, prema procjeni liječnika. Za pedijatrijske bolesnike liječene aprepitantom bilo je potrebno smanjenje (50%) doze deksametazona. Nisu planirana smanjenja doze za pedijatrijske bolesnike liječene kontrolnim režimom. Od pedijatrijskih pacijenata, 29% u aprepitantnom režimu i 28% u kontrolnom režimu koristilo je deksametazon kao komponentu prvog ciklusa.

Antiemetička aktivnost lijeka EMEND procijenjena je u razdoblju od 5 dana (120 sati) nakon početka kemoterapije 1. dana. Primarna krajnja točka bila je potpuni odgovor tijekom odgođene faze (25-120 sati nakon početka). Kemoterapije) u 1. ciklusu Sažetak glavnih rezultata studije prikazan je u tablici 4.

Tablica 4

Broj (%) pedijatrijskih pacijenata s potpunim odgovorom i bez povraćanja prema grupi liječenja i fazi-Ciklus 1 (populacija koja se namjerava liječiti)

Shema s aprepitantom n / m (%) Režim kontrole n / m (%) PRIMARNA KONAČNA TOČKA Potpuni odgovor * - Odgođena faza 77/152 † 39/150 OSTALE OGRANIČENE KONAČNE TAČKE Potpuni odgovor * - Akutna faza 101/152 ‡ 78/150 Potpuni odgovor * - Ukupna faza 61/152 † 30/150 Odsutnost povraćanja§ - Ukupna faza 71/152 † 32/150 * Potpuni odgovor = bez povraćanja ili trzanja sa ili bez povraćanja i bez upotrebe terapije spašavanja. † str ‡ str § Odsutnost povraćanja = odsutnost povraćanja ili povraćanja sa ili bez povraćanja n / m = broj pacijenata sa željenim odgovorom / broj pacijenata uključenih u vremensku točku. Akutna faza: 0 do 24 sata nakon početka kemoterapije. Odgođena faza: 25 do 120 sati nakon početka kemoterapije. Ukupna faza: 0 do 120 sati nakon početka kemoterapije.

Procijenjeno vrijeme do prve epizode povraćanja nakon početka kemoterapije bilo je dulje kod aprepitanta (procijenjeno medijan vremena do prve epizode povraćanja od 94,5 sati) nego u kontrolnoj skupini (procijenjeno medijan vremena do prve epizode povraćanja od 26, 0 sati).

"Analiza učinkovitosti u subpopulacijama u ciklusu 1 pokazala je da je, bez obzira na dobnu kategoriju, spol, uporabu deksametazona za antiemetičku profilaksu i" emetogenost kemoterapije, aprepitantni režim omogućio bolju kontrolu u usporedbi s kontrolnim režimom za potpune krajnje točke odgovora.

05.2 Farmakokinetička svojstva

Aperpitant pokazuje nelinearnu farmakokinetiku. I klirens i apsolutna bioraspoloživost opadaju s povećanjem doze.

Apsorpcija

Prosječna apsolutna oralna bioraspoloživost aprepitanta je 67% za kapsulu od 80 mg i 59% za kapsulu od 125 mg. Srednja vršna koncentracija aprepitanta u plazmi (Cmax) dogodila se otprilike 4 sata (tmax). Oralna primjena kapsule sa standardnim doručkom od približno 800 Kcal rezultirala je povećanjem AUC -a aprepitanta do 40%. To se povećanje ne smatra klinički relevantnim.

Farmakokinetika aprepitanta nije linearna u cijelom rasponu kliničkih doza. U zdravih mladih odraslih osoba porast AUC0-? između 80 mg i 125 mg u pojedinačnim dozama primijenjenim na hranjenim pojedincima to je bilo 26% više od proporcionalnosti doze.

Nakon oralne primjene pojedinačne doze EMENDA od 125 mg 1. dana i 80 mg jednom dnevno 2. i 3. dana, AUC0-24h (srednja vrijednost ± SD) iznosila je 19,6 ± 2,5 mcg • hr / ml i 21,2 ± 6,3 mcg • hr / mL 1., odnosno 3. dana Cmax je iznosio 1,6 ± 0,36 mcg / mL, odnosno 1,4 ± 0, 22 mcg / mL 1. i 3. dana.

Distribucija

Aperpitant je visoko vezan za proteine, u prosjeku je 97%. Geometrijski srednji prividni volumen distribucije u ustaljenom stanju (Vdss) iznosi približno 66 L u ljudi.

Biotransformacija

Aperpitant se opsežno metabolizira. U zdravih mladih odraslih osoba približno 19% radioaktivnosti prisutne u plazmi pripisuje se aprepitantu unutar 72 sata nakon primjene doze od 100 mg [14C] -fosaprepitanta, prolijeka aprepitanta, što ukazuje na značajnu prisutnost metabolita u plazmi. Dvanaest metabolita aprepitanta identificirano je u humanoj plazmi. samo slabi dokazi o aktivnosti in vitro s mikrosomima ljudske jetre ukazuju na to da se aprepitant metabolizira prvenstveno putem CYP3A4 uz potencijalno manji doprinos CYP1A2 i CYP2C19.

Uklanjanje

Aperpitant se ne izlučuje nepromijenjen urinom, a metaboliti se izlučuju urinom i stolicom putem žuči. Nakon jednokratne intravenske doze [14C] -fosaprepitanta od 100 mg, prolijeka aprepitanta, zdravim osobama, 57% radioaktivnosti pronađeno je u urinu, a 45% u fecesu.

Klirens aprepitanta u plazmi ovisi o dozi, smanjuje se s povećanjem doze i kreće se od približno 60 do 72 ml / min unutar terapijskog prozora.Terminalno poluvrijeme je približno 9 do 13 sati.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Umirovljenici: Nakon oralne primjene 125 mg jednokratne doze aprepitanta 1. dana i 80 mg jednom dnevno 2. do 5. dana, AUC0-24h aprepitanta bila je 21% veća 1. dana i 36% 5. dana kod starijih osoba (≥ 65 godina) u usporedbi s mladim odraslim osobama.Cmax je bio 1% veći 1. dan i 24% veći 5. dan u starijih osoba nego u mlađih odraslih osoba Ove se razlike ne smatraju klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavanje doze EMEND -a u starijih pacijenata.

Seks: Nakon oralne primjene jedne doze aprepitanta od 125 mg, Cmax aprepitanta bila je 16% veća u žena nego u muškaraca. Poluživot aprepitanta je 25% kraći kod žena nego kod muškaraca, a tmax se postiže približno u isto vrijeme. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka EMEND ovisno o spolu.

Oštećenje jetre: Blago oštećenje jetre (Child-Pugh klasa A) ne utječe na farmakokinetiku aprepitanta u klinički relevantnoj mjeri. Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim oštećenjem jetre. Na temelju trenutno dostupnih podataka nije moguće zaključiti o utjecaju umjerenog oštećenja jetre (Child-Pugh klasa B) na farmakokinetiku aprepitanta. Nema kliničkih ili farmakokinetičkih podataka u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C ).).

Oštećenje bubrega: Bolesnicima s teškim oštećenjem bubrega primijenjena je jedna doza aprepitanta od 240 mg (CrCl

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega AUC ukupnog aprepitanta (nevezanog i vezanog za proteine) smanjila se za 21%, a Cmax za 32% u usporedbi sa zdravim ljudima. U bolesnika s ESRD-om na hemodijalizi, AUC0-> ukupnog aprepitanta smanjen je za 42%, a Cmax smanjen za 32%. Zbog skromnog smanjenja vezanja aprepitanta za proteine u bolesnika s bubrežnom bolešću, AUC nevezanog farmakološki aktivnog lijeka nije se značajno promijenila u bolesnika s oštećenjem bubrega u usporedbi sa zdravim osobama. Liječenje hemodijalizom provedeno 4 ili 48 sati nakon primjene nije imalo značajnog učinka o farmakokinetici aprepitanta; manje od 0,2% doze je izlučeno u dijalizat.

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka EMEND za bolesnike s oštećenjem bubrega ili za bolesnike s ESRD -om na hemodijalizi.

Pedijatrijska populacija: U kontekstu trodnevnog tečaja, primjena aprepitantnih kapsula (125/80/80 mg) adolescentnim pacijentima (u dobi od 12-17 godina) rezultirala je AUC0-24 h većom od 17 mcg • h/mL na dan 1 s koncentracijama (Cmin) na kraju 2. i 3. dana iznad 0,4 mcg / mL u većine pacijenata. Srednja vršna koncentracija u plazmi (Cmax) iznosila je približno 1,3 mcg / mL 1. dana i dosegnuta je nakon približno 4 sata. U kontekstu trodnevnog tečaja, primjena aprepitantnog praha za oralnu suspenziju (3/2/2-mg/kg) u bolesnika u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina rezultirala je većom AUC0-24 h na 17 mcg • h / mL 1. dana s koncentracijama (Cmin) na kraju 2. i 3. dana iznad 0,1 mcg / mL u većine pacijenata. Srednja vršna koncentracija u plazmi (Cmax) bila je približno 1,2 mcg / mL 1. dana i dosegnuta je između 5 i 7 sati.

Populacijska farmakokinetička analiza primjene aprepitanta u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) ukazuje na to da spol i rasa nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku aprepitanta.

Odnos koncentracije i učinka

Ispitivanja pozitronske emisijske tomografije (PET) na zdravim mladim muškarcima koji su koristili visoko specifične biljege za NK1 receptore pokazali su da aprepitant prodire u mozak i zauzima NK1 receptore u dozi i ovisno o koncentraciji u plazmi. Izračunava da je koncentracija aprepitanta u plazmi postignuta s trodnevni terapijski tečaj s EMEND-om u odraslih dovodi do popunjenosti NK1 receptora mozga većim od 95%.

05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti

Neklinički podaci ne otkrivaju nikakvu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih studija toksičnosti pri pojedinačnim i ponovljenim dozama, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti i razvojne toksičnosti. Treba napomenuti da je sistemska izloženost kod glodavaca slična ili čak niža od terapijska izloženost u ljudi u dozi od 125 mg / 80 mg. Konkretno, iako u reproduktivnim studijama nisu uočeni štetni učinci na razinu izloženosti ljudi, izloženost životinja nije dovoljna za odgovarajuću procjenu rizika za ljude.

U studiji toksičnosti za mladež na štakorima liječenim od 10. do 63. dana nakon rođenja, aprepitant je inducirao "rano otvaranje rodnice u ženki počevši od 250 mg / kg dva puta i odgođeno odvajanje prepucija u ženki. Muški spol počeo je s 10 mg / kg dva puta nema margina za klinički relevantnu izloženost. Nema dokaza o učincima povezanim s liječenjem na parenje, plodnost ili preživljavanje embrija i fetusa, niti je bilo ikakvih patoloških promjena u reproduktivnim organima. U studiji o maloljetničkoj toksičnosti na psima liječenim od postnatalnog 14. do 42. dana, primijećeno je smanjenje težine testisa i veličine Leydigovih stanica kod mužjaka u dozi od 6 mg / kg / dan te povećanje tjelesne težine maternice, hipertrofija maternice a cerviks i edem tkiva rodnice primijećeni su kod ženskih uzoraka počevši od 4 mg / kg / dan. Nije postojala "granica za" klinički relevantnu izloženost aprepitanta. Za kratkotrajno liječenje prema preporučenom režimu doziranja smatra se da ti podaci nemaju kliničku važnost.