Aktivni sastojci: Atovaquone, Proguanil (Proguanil hidroklorid)
Malarone 250 mg / 100 mg - filmom obložene tablete
Indikacije Zašto se koristi Malarone? Čemu služi?
Malarone pripada skupini lijekova koji se nazivaju antimalarijalni. Sadrži dva aktivna sastojka, atovaquone i proguanil hidroklorid.
Čemu služi Malarone
Malarone se koristi u dva slučaja:
- za prevenciju malarije
- za liječenje malarije
Pogledajte dio 3, Kako uzimati Malarone.
Malarija se širi ubodom zaraženog komarca koji prenosi parazit malarije (Plasmodium falciparum) u krvotok.
Malarone sprječava malariju ubijajući ovog parazita. Malarone ubija ove parazite čak i kod ljudi koji su već zaraženi malarijom.
Zaštitite se od infekcije malarijom.
Ljudi bilo koje dobi mogu oboljeti od malarije. To je ozbiljna bolest, ali se može spriječiti.
Vrlo je važno da, osim što uzimate Malarone, poduzmete mjere opreza kako ne biste ugrizli komarci.
- Na otkrivena područja kože upotrijebite sredstvo protiv insekata.
- Koristite odjeću svijetle boje koja prekriva veći dio tijela, osobito nakon zalaska sunca jer je to razdoblje najveće aktivnosti komaraca.
- Spavanje u prostoriji zaštićenoj komarnicima ili spavanje ispod mreže protiv komaraca impregnirane insekticidom.
- Zatvorite vrata i prozore pri zalasku sunca ako nisu opremljeni mrežama protiv komaraca.
- Upotrijebite insekticid (trombociti, sprej, utikači) da očistite prostoriju od insekata ili spriječite ulazak komaraca.
Ako trebate više informacija, pitajte svog liječnika ili ljekarnika.
Unatoč ovim potrebnim mjerama opreza, još uvijek je moguće oboljeti od malarije. Neke vrste malarijskih infekcija izazivaju simptome nakon dužeg vremenskog razdoblja pa se bolest može manifestirati nakon mnogo dana, tjedana ili čak mjeseci nakon povratka iz inozemstva.
Odmah se obratite svom liječniku ako imate simptome poput visoke temperature, glavobolje, zimice i umora po povratku kući.
Kontraindikacije Kada se Malarone ne smije koristiti
Nemojte uzimati Malarone:
- ako ste alergični na atovaquone, proguanil hidroklorid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6)
- za prevenciju malarije, ako imate tešku bubrežnu bolest.
Recite svom liječniku ako se bilo koji slučaj odnosi na vas.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Malarone
Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Malarone ako:
- imate tešku bubrežnu bolest
- vaše dijete se liječi od malarije i ima manje od 11 kg. Postoji još jedna tableta za liječenje djece koja imaju manje od 11 kg (vidjeti dio 3).
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako se neki od slučajeva odnosi na vas.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak malarona
Drugi lijekovi i Malarone
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, čak i one koji se mogu nabaviti bez recepta.
Neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje Malarone -a ili sam Malarone može povećati ili oslabiti učinkovitost drugih lijekova koji se uzimaju istodobno. To uključuje:
- metoklopramid, koji se koristi za liječenje mučnine i povraćanja
- antibiotici tetraciklin, rifampicin i rifabutin
- efavirenz ili neki jaki inhibitori proteaze koji se koriste za liječenje HIV -a
- varfarin i drugi lijekovi koji blokiraju zgrušavanje krvi
- etopozid koji se koristi za liječenje raka
Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od ovih lijekova. Vaš liječnik može odlučiti da Malarone nije prikladan za vas ili da morate proći dodatne pretrage tijekom uzimanja Malarona.
Ne zaboravite obavijestiti svog liječnika ako počnete uzimati druge lijekove istodobno s lijekom Malarone
Malarone uz hranu i piće
Uzmite Malarone uz hranu ili piće na bazi mlijeka, ako je moguće. Na taj će način vaše tijelo apsorbirati više malarona i liječenje će biti učinkovitije.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Ako ste trudni, nemojte uzimati Malarone osim ako vam to ne preporuči liječnik.
Pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet prije nego počnete uzimati Malarone.
Nemojte dojiti dok uzimate Malarone jer komponente Malarona mogu prijeći u majčino mlijeko i naštetiti bebi.
Upravljanje vozilima i strojevima
Ako vam se zavrti, nemojte upravljati vozilima
Malarone kod nekih ljudi izaziva vrtoglavicu. Ako vam se to dogodi, nemojte upravljati vozilima, ne koristiti strojeve, ne sudjelovati u aktivnostima koje vas ili druge mogu dovesti u opasnost.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Malarone: Doziranje
Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Uzmite Malarone uz hranu ili piće na bazi mlijeka, ako je moguće.
Najbolje je uzimati Malarone svaki dan u isto vrijeme.
Ako povraćate
Za prevenciju malarije:
- ako povraćate unutar 1 sata od uzimanja Malaronea, odmah uzmite drugu dozu
- važno je u potpunosti slijediti liječenje Malaroneom. Ako trebate uzeti dodatne tablete zbog povraćanja, možda će vam trebati drugi recept.
- ako ste povraćali, osobito je važno da koristite dodatna sredstva zaštite, poput repelenata i mreža protiv komaraca. Zbog male apsorbirane količine, Malarone možda neće biti potpuno učinkovit.
Za liječenje malarije:
- ako povraćate i imate proljev, obavijestite svog liječnika, morat ćete redovito raditi krvne pretrage. Malarone neće biti potpuno učinkovit zbog smanjene apsorbirane količine. Testovi će provjeriti je li parazit malarije očišćen iz krvi.
Za prevenciju malarije
Preporučena doza za odrasle je 1 tableta jednom dnevno, uzeta na sljedeći način.
Ne preporučuje se za prevenciju malarije u djece ili odraslih osoba s tjelesnom težinom manjom od 40 kg. Malarone Kids tablete preporučuju se za prevenciju malarije u odraslih ili djece tjelesne težine manje od 40 kg.
Za sprječavanje malarije kod odraslih:
- počnite uzimati Malarone 1 ili 2 dana prije odlaska na područje malarije
- nastavite uzimati Malarone svaki dan tijekom svog boravka
- nastaviti uzimati Malarone još 7 dana nakon povratka u područje bez malarije.
Za liječenje malarije
Preporučena doza za odrasle je 4 tablete jednom dnevno tijekom 3 dana.
Za djecu, doza ovisi o tjelesnoj težini:
- 11-20 kg - 1 tableta jednom dnevno tijekom 3 dana
- 21-30 kg - 2 tablete jednom dnevno tijekom 3 dana
- 31-40 kg - 3 tablete jednom dnevno tijekom 3 dana
- preko 40 kg - vidjeti dozu za odrasle.
Ne preporučuje se za liječenje malarije kod djece tjelesne težine manje od 11 kg.
Za djecu manju od 11 kg razgovarajte sa svojim liječnikom. Druga formulacija tableta Malarone može biti dostupna u vašoj zemlji.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Malarona
Ako ste uzeli više malarona nego što ste trebali
Za savjet se obratite svom liječniku ili ljekarniku. Ako je moguće, pokažite mu paket Malaronea.
Ako ste zaboravili uzeti Malarone
Vrlo je važno u potpunosti slijediti liječenje Malaroneom.
Ako ste zaboravili uzeti 1 dozu, ne brinite. Uzmite sljedeću dozu čim se sjetite.
Zatim nastavite liječenje kao i prije.
Nemojte uzeti dodatnu dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.
Nemojte prestati uzimati Malarone bez savjeta
Nastavite uzimati Malarone 7 dana nakon povratka u područje bez malarije. U potpunosti slijedite lijek s Malaroneom za maksimalnu zaštitu. Prestanak liječenja izlaže je riziku od zaraze malarijom jer je potrebno 7 dana da biste bili sigurni da su svi paraziti prisutni u njezinoj krvi nakon uboda zaraženog komarca ubijeni.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Malarona
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Pazite na sljedeće ozbiljne reakcije. To se dogodilo kod malog broja ljudi, ali njihova točna učestalost nije poznata.
Ozbiljne alergijske reakcije - simptomi uključuju:
- osip i svrbež
- naglo piskanje, stezanje u prsima ili grlu ili otežano disanje
- oticanje kapaka, lica, usana, jezika ili drugih dijelova tijela
Odmah se obratite liječniku ako primijetite bilo koji od ovih simptoma. Odmah prestanite uzimati Malarone.
Teške kožne reakcije
- osip, koji može imati mjehuriće i pojavljivati se kao male mete (tamne središnje mrlje, okružene područjem svjetlije boje s tamnim prstenom oko ruba) (multiformni eritem)
- teški rašireni osip s mjehurićima i ljuštenjem kože, osobito oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnsonov sindrom)
Ako primijetite bilo koji od ovih učinaka, hitno se obratite liječniku. Mnoge druge prijavljene nuspojave bile su blage i kratkog trajanja:
Vrlo česte nuspojave
To se može dogoditi u više od 1 na 10 osoba:
- glavobolja
- mučnina i mučnina (mučnina i povraćanje)
- trbuh boli
- proljev.
Česte nuspojave
To se može dogoditi u najviše 1 na svakih 10 osoba:
- vrtoglavica
- poremećaji spavanja (nesanica)
- čudni snovi
- depresija
- gubitak apetita
- groznica
- osip koji može svrbiti
- kašalj.
Uobičajene nuspojave koje se mogu pojaviti u krvnim pretragama su:
- nizak broj crvenih krvnih stanica (anemija) koja može uzrokovati umor, glavobolju i otežano disanje
- smanjen broj bijelih krvnih stanica (neutropenija) što vas može učiniti osjetljivijima na infekcije
- niske razine natrija u krvi (hiponatrijemija)
- povećanje jetrenih enzima.
Manje česte nuspojave
To se može dogoditi u najviše 1 na svakih 100 ljudi:
- anksioznost
- neobična svijest o abnormalnim otkucajima srca (lupanje srca)
- oticanje i crvenilo usta
- gubitak kose
Manje česte nuspojave koje se mogu pojaviti u krvnim pretragama:
- povećanje amilaze (enzima koji proizvodi gušterača)
Rijetke nuspojave
To se može dogoditi u do 1 na svakih 1000 ljudi:
- vidjeti ili čuti stvari kojih nema (halucinacije)
Ostale nuspojave
Ostale nuspojave javile su se kod malog broja ljudi, ali njihova točna učestalost ostaje nepoznata.
- upala jetre (hepatitis)
- začepljenje žučnih kanala (kolestaza)
- povećan broj otkucaja srca (tahikardija)
- upala krvnih žila (vaskulitis) koja se može pojaviti kao podignute crvene ili ljubičaste mrlje na koži, ali koja također može zahvatiti i druge dijelove tijela
- konvulzije
- napadi panike, plač
- noćne more
- stvaranje čireva u ustima
- vezikule
- piling kože
- povećana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost
- ozbiljan problem mentalnog zdravlja u kojem osoba gubi dodir sa stvarnošću i nije sposobna jasno razmišljati i prosuđivati
Ostale nuspojave koje se mogu pojaviti u krvnim pretragama:
- Smanjenje svih vrsta krvnih stanica (pancitopenija)
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem Talijanske agencije za lijekove, web stranice: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji.
Malarone ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako odložiti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša..0
Sastav i farmaceutski oblik
Što Malarone sadrži
Aktivni sastojci su: 250 mg atovakona i 100 mg proguanil hidroklorida u svakoj tableti.
Pomoćne tvari su:
jezgra tablete: poloksamer 188, mikrokristalna celuloza, hidroksipropilceluloza, povidon K30, natrij karboksimetil škrob (tip A), magnezijev stearat
omotač tableta: hipromeloza, titanijev dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172), makrogol 400 i polietilen glikol 8000 (vidi odjeljak 2).
Obavijestite svog liječnika bez uzimanja Malarona ako ste alergični na bilo koju od ovih komponenti.
Opis izgleda Malarone i sadržaj pakiranja
Tablete Malarone okrugle su, ružičaste, obložene filmom, s ugraviranim natpisom "GX CM3" na jednoj strani, pakirane su u blistere koji sadrže 12 tableta.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
MALARONE 250 MG + 100 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tableta Malarone sadrži 250 mg atovakona i 100 mg proguanil hidroklorida.
Za potpuni popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložene tablete.
Okrugle, bikonveksne tablete ružičaste boje s utisnutim natpisom "GX CM3" na jednoj strani.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Malaron je "kombinacija fiksnih doza atovakona i proguanil hidroklorida, sa šizontidnim djelovanjem u krvi i s djelovanjem na jetrene šizonte Plasmodium falciparum. Označeno je za:
Profilaksa malarije od Plasmodium falciparum.
Liječenje nekomplicirane malarije u akutnoj fazi Plasmodium falciparum.
Budući da je Malarone učinkovit protiv P. falciparum osjetljiv na lijekove i rezistentan na lijekove, posebno se preporučuje za profilaksu i liječenje malarije P. falciparum gdje ovaj patogen može biti rezistentan na druge antimalarijske lijekove.
Treba uzeti u obzir službene smjernice i lokalne informacije o prevalenciji rezistencije na lijekove protiv malarije. Službene smjernice općenito će uključivati one Svjetske zdravstvene organizacije i smjernice zdravstvenih tijela.
04.2 Doziranje i način primjene
Način primjene
Dnevnu dozu treba uzimati uz hranu ili piće na bazi mlijeka (kako bi se osigurala maksimalna apsorpcija) u isto vrijeme svaki dan.
Ako pacijenti ne podnose hranu, potrebno je primijeniti Malarone, ali će se smanjiti sistemska izloženost atovaquoneu.Ako se povraćanje pojavi unutar jednog sata od primjene, potrebno je uzeti drugu dozu.
Doziranje
Profilaksa
Profilaksa mora:
• započeti 24 ili 48 sati prije nego što dođete u kontakt s endemskim područjem malarije,
• nastaviti tijekom razdoblja boravka,
• nastavite 7 dana nakon napuštanja područja.
U stanovnika u endemskim područjima (poluimuni subjekti), sigurnost i djelotvornost Malarone dokazana je u studijama do 12 tjedana.
U imunoloških ispitanika, prosječno trajanje izloženosti u kliničkim ispitivanjima bilo je 27 dana.
Doziranje kod odraslih
Jedna tableta Malarone jednom dnevno.
Tablete malarona ne preporučuju se za profilaksu malarije u osoba s tjelesnom težinom manjom od 40 kg.
Liječenje
Doziranje kod odraslih
Četiri tablete Malarone u jednoj primjeni tijekom tri uzastopna dana.
Doziranje u djece
Doziranje u starijih osoba
Farmakokinetička studija pokazuje da nije potrebno prilagođavanje doze u starijih osoba (vidjeti dio 5.2).
Doziranje u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre
Farmakokinetička studija pokazuje da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Iako nisu provedena ispitivanja na bolesnicima s teškim oštećenjem jetre, ne mogu se očekivati posebne mjere opreza niti prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Doziranje u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom
Farmakokinetičke studije pokazuju da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina P. falciparum u akutnoj fazi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). P. falciparum u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega vidjeti dio 4.3.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatne tvari ili bilo koju pomoćnu tvar.
Malarone je kontraindiciran u profilaksi malarije od P. falciparum u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Ako ljudi koji uzimaju Malarone za profilaksu ili liječenje malarije povraćaju u roku od jednog sata od primjene, trebali bi uzeti drugu dozu. U slučaju proljeva treba nastaviti s normalnom primjenom. Apsorpcija atovakona može se smanjiti u bolesnika s proljevom ili povraćanjem, ali ti uvjeti nisu povezani sa smanjenom učinkovitošću u kliničkim ispitivanjima Malaronea za profilaksu malarije. Međutim, kao i kod drugih lijekova protiv malarije, osobama s proljevom ili povraćanjem treba savjetovati da nastave s mjerama prevencije malarije u skladu s mjerama osobne zaštite (insekticidi, mreže protiv komaraca).
U bolesnika s akutnom malarijom koji imaju proljev ili povraćanje, potrebno je razmotriti alternativnu terapiju. Ako se Malarone koristi za liječenje malarije u ovih bolesnika, potrebno je pomno pratiti parazitemiju i bolesnikovo kliničko stanje.
Malarone nije evaluiran za liječenje cerebralne malarije ili drugih teških manifestacija malarije s komplikacijama, uključujući hiperparazitemiju, plućni edem ili zatajenje bubrega.
Povremeno su prijavljene ozbiljne alergijske reakcije (uključujući anafilaksiju) u bolesnika koji su uzimali Malarone. Ako pacijenti dožive alergijsku reakciju (vidjeti dio 4.8), unos malarona treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje.
Pokazalo se da je malaron neučinkovit protiv hipnozoita Plasmodium vivax jer se recidivi obično javljaju kada malarija uzrokuje P. vivax liječila se samo Malaroneom. Putnici koji su intenzivno izloženi P. vivax ili al P. ovale a oni koji razviju malariju uzrokovanu oba parazita zahtijevat će dodatno liječenje lijekom koji je aktivan protiv hipnozoita.
U slučaju infekcija uzrokovanih P. falciparum bolesnici koji se razbuktaju nakon liječenja malaronom ili u slučaju neuspjeha kemoprofilakse nakon liječenja malaronom, bolesnike treba liječiti drugim shizontidnim sredstvom u krvi jer ti događaji mogu odražavati rezistenciju na parazite.
Parazitemiju je potrebno pažljivo pratiti u bolesnika koji se istodobno liječe tetraciklinom (vidjeti dio 4.5).
Istodobnu primjenu malarona i efavirenza ili pojačanih inhibitora proteaze treba izbjegavati kad god je to moguće (vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se istodobna primjena malarona i rifampicina ili rifabutina (vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se istodobna primjena metoklopramida, potrebno je primijeniti druge antiemetičke lijekove (vidjeti dio 4.5).
Savjetuje se oprez pri započinjanju ili prestanku profilaksa protiv malarije ili liječenju malaronom u bolesnika koji se kontinuirano liječe varfarinom ili drugim antikoagulansima na bazi kumarina (vidjeti dio 4.5).
Atovaquone može povećati razinu etopozida i njegovog metabolita (vidjeti dio 4.5).
U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina P. falciparum u akutnoj fazi (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).
Učinkovitost i sigurnost Malarona (atovaquone 250 mg / proguanil hidroklorid tablete 100 mg) nisu utvrđene u profilaksa malarije u bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg ili u liječenje malarije u pedijatrijskih pacijenata tjelesne težine manje od 11 kg.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Ne preporučuje se istodobna primjena rifampicina ili rifabutina jer je poznato da smanjuju koncentraciju atovakona u plazmi za 50% odnosno 34% (vidjeti dio 4.4).
Istodobno liječenje metoklopramidom bilo je povezano sa značajnim smanjenjem (približno 50%) koncentracije atovakona u plazmi (vidjeti dio 4.4). Treba dati još jedan antiemetički tretman.
Uočeno je da se koncentracije atovaquona smanjuju do 75% kada se primjenjuju s efavirenzom ili pojačanim inhibitorima proteaze. Ovu kombinaciju treba izbjegavati kad god je to moguće (vidjeti dio 4.4).
Proguanil može pojačati učinak varfarina i drugih kumarinskih antikoagulansa, što rezultira povećanim rizikom od krvarenja.
Mehanizam ove potencijalne interakcije s lijekovima nije utvrđen. Savjetuje se oprez pri započinjanju ili prestanku profilaksa protiv malarije ili liječenju atovaquone-proguanilom u bolesnika koji se kontinuirano liječe oralnim antikoagulansima. Možda će biti potrebno prilagoditi dozu oralnog antikoagulansa tijekom liječenja malaronom ili nakon njegovog prekida, na temelju rezultata protrombinskog vremena (INR = međunarodni normalizirani omjer).
Istodobna terapija tetraciklinom povezana je sa smanjenjem koncentracije atovakona u plazmi.
Dokazano je da istodobna primjena atovakona u dozama od 45 mg / kg / dan u djece (n = 9) s akutnom limfoblastnom leukemijom za profilaksu PCP povećava koncentraciju u plazmi (AUC) etopozida i njegovog metabolita katehol etopozida u prosjeku od 8,6% (P = 0,055) i 28,4% (P = 0,031) (u usporedbi s istodobnom primjenom etopozida i sulfametoksazol-trimetoprima).
Potreban je oprez u bolesnika koji primaju istodobnu terapiju etopozidom (vidjeti dio 4.4).
Proguanil se uglavnom metabolizira pomoću CYP2C19. Međutim, potencijalne farmakokinetičke interakcije s drugim supstratima, inhibitorima (npr. Moklobemidom, fluvoksaminom) ili induktorima (npr. Artemisinin, karbamazepin) CYP2C19 nisu poznate (vidjeti dio 5.2).
04.6 Trudnoća i dojenje
Sigurnost atovakona i proguanil hidroklorida koji se primjenjuju istodobno tijekom trudnoće u ljudi nije utvrđena, pa je potencijalni rizik nepoznat.
Studije na životinjama nisu pokazale dokaze o teratogenosti kombinacije. Pojedine komponente nisu pokazale utjecaj na porod ili pre- i postnatalni razvoj.
Toksičnost za majke je pokazala trudne kuniće tijekom teratogene studije (vidjeti dio 5.3).
Upotrebu malarona u trudnoći treba razmotriti samo ako očekivana korist za majku nadmašuje potencijalni rizik za fetus.
Proguanilna komponenta Malarona djeluje tako što inhibira parazitsku dihidrofolat reduktazu. Nema kliničkih podataka koji ukazuju na to da suplementacija folnom kiselinom smanjuje učinkovitost lijeka. Za žene u reproduktivnoj dobi koje uzimaju dodatke folne kiseline radi sprječavanja oštećenja živčane cijevi u nerođene djece, te dodatke treba nastaviti tijekom uzimanja Malarona.
Vrijeme za hranjenje
Koncentracije mlijeka atovakona u ispitivanju na štakorima iznosile su 30% istovremenih koncentracija atovakona u plazmi majke. Nije poznato izlučuje li se atovaquone u majčino mlijeko u ljudi.
Proguanil se u umjerenim količinama izlučuje u majčino mlijeko.
Malarone ne smiju uzimati žene koje doje.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Prijavljena je vrtoglavica. Pacijente treba upozoriti da u slučaju vrtoglavice ne smiju upravljati vozilima, strojevima ili obavljati aktivnosti koje mogu ugroziti njih ili druge.
04.8 Nuspojave
U kliničkim ispitivanjima Malaronea za liječenje malarije, najčešće prijavljene nuspojave bile su bol u trbuhu, glavobolja, anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev i kašalj.
U kliničkim ispitivanjima Malaronea za profilaksu malarije, najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja, bol u trbuhu i proljev.
Sljedeća tablica daje sažetak nuspojava za koje je prijavljeno da imaju sumnju (ili barem moguću) uzročnu vezu s liječenjem atovaquone proguanilom u kliničkim ispitivanjima i spontanim izvještajima nakon stavljanja lijeka u promet.
Za klasifikaciju učestalosti koristi se sljedeća konvencija: vrlo često (≥1 / 10); česte (≥1 / 100,
Postoje ograničeni dugoročni sigurnosni podaci o djeci. Konkretno, nisu proučavani dugoročni učinci malarona na rast, pubertet i opći razvoj.
1 Učestalost izvedena iz Sažetka opisa svojstava atovaquona Pacijenti koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima s atovaquoneom primali su veće doze i često su već imali komplikacije uznapredovale bolesti imunološkog nedostatka (HIV). Ti su se događaji mogli primijetiti s niskom učestalošću ili nisu otkriveni u kliničkim ispitivanjima s atovaquone-proguanilom.
2 Promatrano u spontanim izvještajima nakon stavljanja lijeka u promet, čija je učestalost stoga nepoznata
3 Promatrano s proguanilom
04.9 Predoziranje
Nema dovoljno iskustva za predviđanje posljedica ili sugeriranje posebnog liječenja u slučaju predoziranja malaronom. Međutim, u prijavljenim slučajevima predoziranja atovakvonom opaženi učinci bili su u skladu s poznatim neželjenim učincima lijeka. Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba nadzirati i propisati standardno podržavajuće liječenje.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: antimalariji.
ATC oznaka: P01BB51
Mehanizam djelovanja
Sastavni dijelovi malarona, atovaquone i proguanil hidroklorid, ometaju dva različita puta uključena u biosintezu pirimidina, koji su neophodni za replikaciju nukleinskih kiselina.
Mehanizam djelovanja atovakona na P. falciparum izražava se inhibicijom transporta mitohondrijskih elektrona na razini kompleksa citokroma bc1 i padom potencijala mitohondrijske membrane.Jedan od mehanizama djelovanja proguanila putem njegovog cikloanilalnog metabolita je inhibicija dihidrofolat reduktaze, koja remeti sintezu deoksitimidilata. Proguanil također ima antimalarijsko djelovanje neovisno o njegovoj metabolizaciji u cikloguanil, a proguanil, ali ne i cikloguanil, može poboljšati sposobnost atovakona da razbije potencijal mitohondrijske membrane kod parazita malarije. Ovaj posljednji mehanizam može objasniti sinergiju uočenu kada se atovaquone i proguanil koriste u kombinaciji.
Mikrobiologija
Atovaquone ima snažnu aktivnost protiv Plasmodium spp (IC50 in vitro protiv P. falciparum jednak 0,23-1,43 ng / mL).
Atovaquone ne pokazuje unakrsnu rezistenciju na druge lijekove protiv malarije u trenutnoj upotrebi. Među više od 30 izolata P. falciparum otkriven je otpor in vitro na klorokin (41% izolata), kinin (32% izolata), meflokin (29% izolata) i halofantrin (48% izolata), ali ne i na atovakon (0% izolata).
Antimalarijsko djelovanje proguanila vrši se kroz primarni metabolit cikloanil (IC50 in vitro protiv različitih sojeva P. falciparum jednako 4-20 ng / mL; in vitro pri koncentracijama od 600-3000 ng / mL postoji određena aktivnost proguanila i drugog metabolita, 4-klorofenilbiguanida).
U studijama in vitro na P. falciparum, kombinacija atovaquona i proguanila pokazala se sinergističkom.Ova povećana učinkovitost također je dokazana u kliničkim ispitivanjima i kod imunoloških i kod imunoloških pacijenata.
05.2 Farmakokinetička svojstva
Nema farmakokinetičkih interakcija između atovaquona i proguanila u preporučenim dozama.
U kliničkim ispitivanjima najniže razine atovakona, proguanila i cikloanilala u djece općenito su unutar raspona stvarnih vrijednosti primijećenih u odraslih osoba nakon prilagodbe doze na temelju tjelesne težine.
Apsorpcija
Atovaquone je visoko lipofilni spoj s niskom topljivošću u vodi. U pacijenata zaraženih HIV-om, apsolutna bioraspoloživost pojedinačne doze od 750 mg atovaquone tableta primijenjene s hranom je 23% s varijabilnošću među subjektima od približno 45%.
Prehrambene masti uzete s atovaquonom povećavaju brzinu i stupanj apsorpcije, povećavajući AUC za 2-3 puta i Cmax za 5 puta u usporedbi s vrijednostima opaženima natašte. Pacijentima se preporučuje da tablete Malarone uzimaju s hranom ili pićima na bazi mlijeka (vidjeti dio 4.2).
Proguanil hidroklorid se brzo i opsežno apsorbira, bez obzira na unos hrane.
Distribucija
Prividni volumen distribucije atovakona i proguanila je funkcija tjelesne težine.
Atovaquone je visoko vezan za proteine (> 99%), ali se ne istiskuje in vitro drugi lijekovi s visokom vrijednošću vezanja za proteine: to ukazuje da se nakon "istiskivanja" ne mogu predvidjeti značajne interakcije s lijekovima.
Nakon oralne primjene, volumen distribucije atovakona u odraslih i djece je približno 8,8 L / kg.
Proguanil je 75% vezan za proteine. Nakon oralne primjene, volumen distribucije proguanila u odraslih i djece je približno 20 do 42 L / kg.
U ljudskoj plazmi nije bilo međusobnog utjecaja na vezivanje atovaquona i proguanila.
Metabolizam
Nema dokaza da se atovaquone metabolizira i da se zanemarivo izlučuje atovaquone u urinu, koji se pretežno eliminira (> 90%) nepromijenjen u stolici.
Proguanil hidroklorid se djelomično metabolizira prvenstveno izoenzimom 2C19 polimorfnog citokroma P450, s manje od 40% izlučeno u nepromijenjenom obliku s urinom. Njegovi metaboliti, cikloanil i 4-klorofenilbigvanid, također se izlučuju urinom.
Čini se da tijekom primjene malarona u preporučenim dozama metabolički status proguanila nema utjecaja na liječenje ili profilaksu malarije.
Uklanjanje
Poluvrijeme eliminacije atovaquona je približno 2-3 dana u odraslih i 1-2 dana u djece.
Poluvrijeme eliminacije proguanila i cikloguanila je približno 12-15 sati i kod odraslih i kod djece.
Oralni klirens atovaquona i proguanila povećava se s povećanjem tjelesne težine i otprilike je 70% veći kod ispitanika težine 80 kg nego kod ispitanika teških 40 kg. Prosječni oralni klirens kod djece i odraslih s tjelesnom težinom, uključujući između 10 i 80 kg, varira od 0,8 do 10,8 L / h za atovaquone i od 15 do 106 L / h za proguanil.
Farmakokinetika u starijih osoba
Ne postoje klinički značajne promjene u srednjoj stopi ili opsegu apsorpcije atovaquona ili proguanila između starijih i mladih pacijenata. Sustavna dostupnost cikloguanila veća je u starijih bolesnika nego u mladih pacijenata (AUC se povećava za 140%, a Cmax se povećava za "80 %), ali nema klinički značajnih promjena u poluvremenu eliminacije (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, klirens nakon oralne primjene i / ili AUC podataka za atovaquone, proguanil i cycloguanil spadaju u raspon vrijednosti uočenih u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom.
Cmax atovaquone i AUC snižene su za 64% odnosno 54% u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.
U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, poluvrijeme eliminacije proguanila (t1 / 2 39 sati) i cikloanilala (t1 / 2 37 sati) se produljuje što rezultira potencijalnom akumulacijom lijeka pri ponovljenom doziranju (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Farmakokinetika u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre nema klinički značajnih promjena u izloženosti atovakvonu u usporedbi sa zdravim bolesnicima.
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre dolazi do povećanja AUC proguanila za 85% bez promjene poluvremena eliminacije, a Cmax i AUC cikloguanila se smanjuju za 65-68%.
Nema dostupnih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Toksičnost pri ponovljenim dozama
Promatranja u studijama toksičnosti pri ponovljenim dozama s kombinacijom atovaquone-proguanil hidroklorida bila su u potpunosti sljediva na proguanil i promatrana su u dozama koje nisu dale značajnu granicu izloženosti u odnosu na očekivanu kliničku izloženost. Budući da se proguanil opsežno i sigurno koristio u liječenju i profilaksi malarije u dozama sličnim onima koje se koriste u kombinaciji, ova se zapažanja smatraju malo relevantnim u kliničkoj praksi.
Studije reproduktivne toksičnosti
U štakora i kunića nije bilo dokaza o teratogenosti kombinacije. Nema podataka o učincima kombinacije na plodnost ili prije i postnatalni razvoj, ali studije o pojedinačnim komponentama malarona nisu pokazale učinak na te parametre.U teratogenoj studiji na zečevima koja je koristila ovu kombinaciju, otkrivena je neobjašnjiva toksičnost za majku pri sistemskoj izloženosti sličnoj onoj koja je primijećena kod ljudi u kliničkoj uporabi.
Mutagenost
Širok raspon testova mutagenosti pokazao je da atovaquone i proguanil ne pokazuju pojedinačno mutageno djelovanje.
Nisu provedena ispitivanja mutagenosti s atovaquonom u kombinaciji s proguanilom.
Cikloaanil, aktivni metabolit proguanila, također je dao negativan Amesov test, ali je bio pozitivan u testu na limfom miša i testu na mikronukleusu miša.
Ovi pozitivni učinci s cikloanilom (antagonist dihidrofolata) značajno su smanjeni ili potpuno ukinuti uz dodatak folne kiseline.
Karcinogenost
U miševa su onkogeneza istraživanja samo atovakona pokazala povećanu učestalost hepatocelularnih adenoma i karcinoma. Kod štakora nisu pronađeni slični nalazi, a testovi mutagenosti bili su negativni. Čini se da su ovi rezultati posljedica unutarnje osjetljivosti miševa na atovaquone i smatraju se da nisu relevantni u kliničkom okruženju.
Studije onkogenosti na samo proguanilu nisu pokazale dokaze o kancerogenosti kod štakora i miševa.
Nisu provedena ispitivanja onkogeneze proguanila u kombinaciji s atovaquonom.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra:
Poloksamer 188
Mikrokristalna celuloza
Nisko supstitucijska hidroksipropilceluloza
Povidon K 30
Natrijev karboksimetil škrob (tip A)
Magnezijev stearat
Premazivanje:
Hipromeloza
Titanov dioksid E171
Crveni željezov oksid E172
Makrogol 400
Polietilen glikol 8000
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
5 godina.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
PVC / aluminijski blister koji sadrži 12 tableta
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
GlaxoSmithKline S.p.A., Via A. Fleming, 2 - Verona
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
AIC n. 033299013 / M - 12 tableta
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
08/07/1997 - 02/03/2012
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
14. studenog 2012