Aktivni sastojci: Temozolomid
Temodal 5 mg tvrde kapsule
Temodal 20 mg tvrde kapsule
Temodal 100 mg tvrde kapsule
Temodal 140 mg tvrde kapsule
Temodal 180 mg tvrde kapsule
Temodal 250 mg tvrde kapsule
Zašto se koristi Temodal? Čemu služi?
Temodal sadrži lijek koji se naziva temozolomid. Ovaj lijek je lijek protiv raka.
Temodal se koristi za liječenje specifičnih oblika tumora mozga:
- u odraslih s prvo dijagnosticiranim multiformnim glioblastomom. Temodal se u početku koristi u kombinaciji s radioterapijom (faza istodobnog liječenja), a zatim i sam (faza liječenja monoterapijom).
- u djece starije od 3 godine i u odraslih bolesnika sa malignim gliomom, poput multiformnog glioblastoma ili anaplastičnog astrocitoma. Temodal se koristi kod ovih karcinoma koji se ponove ili napreduju nakon standardne terapije.
Kontraindikacije Kada se Temodal ne smije koristiti
Nemojte uzimati Temodal
- ako ste alergični na temozolomid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
- ako ste ranije imali alergijsku reakciju na dakarbazin (lijek protiv raka, koji se ponekad naziva i DTIC). Znakovi alergijske reakcije uključuju svrbež, otežano disanje ili piskanje, oticanje lica, usana, jezika ili grla.
- ako je broj određenih vrsta krvnih stanica jako smanjen (mijelosupresija), poput broja bijelih krvnih stanica i trombocita. Te su krvne stanice važne za borbu protiv infekcija i za pravilno zgrušavanje krvi. Vaš će liječnik napraviti krvne pretrage kako bi se uvjerio da ima dovoljno stanica za početak liječenja.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Temodal
Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Temodal,
- jer se mora pažljivo promatrati za razvoj teškog oblika infekcije prsnog koša zvanog Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP). Ako ste prvi put dijagnosticirani pacijent (multiformni glioblastom), Temodal vam se može davati 42 dana u kombinaciji s radioterapijom. U tom će slučaju vaš liječnik propisati i lijekove koji će vam pomoći spriječiti ovu vrstu upale pluća (PCP).
- ako ste ikada imali ili trenutno imate infekciju hepatitisom B. To je zato što Temodal može uzrokovati reaktivaciju hepatitisa B, što u nekim slučajevima može biti smrtonosno. Prije početka liječenja, liječnik će pažljivo pregledati pacijente kako bi provjerio postoje li znakovi ove infekcije.
- ako imate nizak broj crvenih krvnih stanica (anemija), bijelih krvnih stanica i trombocita ili probleme sa zgrušavanjem krvi prije početka liječenja, ili ako ih razvijete tijekom liječenja. Vaš liječnik može odlučiti smanjiti dozu, prestati, prestati ili promijeniti možda će vam trebati i drugi tretmani. U nekim će slučajevima možda biti potrebno prestati uzimati Temodal.Uzorci vaše krvi bit će često testirani tijekom liječenja kako bi se provjerili nuspojave Temodala na vaše krvne stanice.
- jer možda imate nizak rizik od razvoja drugih poremećaja krvnih stanica, uključujući leukemiju.
- ako imate mučninu (osjećaj mučnine u želucu) i / ili povraćanje koje su vrlo česte nuspojave lijeka Temodal (vidjeti dio 4), liječnik će vam možda propisati lijek (antiemetik) za sprječavanje povraćanja. Ako često povraćate prije ili tijekom liječenja, pitajte svog liječnika koje je najbolje vrijeme za uzimanje lijeka Temodal dok povraćanje ne bude pod kontrolom. Ako povraćate nakon uzimanja jedne doze, nemojte uzeti drugu istu dan.
- ako dobijete groznicu ili simptome infekcije, odmah se obratite svom liječniku.
- ako imate više od 70 godina, možda ste skloniji infekcijama, modricama ili krvarenju.
- ako imate problema s jetrom ili bubrezima, možda će biti potrebno prilagoditi vašu dozu Temodala.
Djeca i adolescenti
Nemojte davati ovaj lijek djeci mlađoj od 3 godine jer nije ispitivan. Podaci su ograničeni kod pacijenata starijih od 3 godine koji su uzimali Temodal.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Temodala
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća, dojenje i plodnost
Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. To je zato što se ne smije liječiti Temodal -om u trudnoći, osim ako Vam liječnik to jasno ne kaže.
I muški i ženski pacijenti koji uzimaju Temodal trebaju poduzeti učinkovite mjere kontracepcije (vidi dolje "Plodnost muškaraca").
Morate prestati dojiti ako se liječite lijekom Temodal.
Plodnost muškaraca
Temodal može uzrokovati trajnu neplodnost. Pacijenti muškog spola trebali bi koristiti učinkovite metode kontracepcije i ne pokušavati roditi dijete 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Preporučuje se raspitati se o skladištenju sperme prije početka liječenja.
Upravljanje vozilima i strojevima
Temodal može učiniti da se osjećate umorno ili pospano. U tom slučaju nemojte upravljati vozilom niti koristiti alate, strojeve ili bicikle dok ne vidite učinke koje ovaj lijek ima na vas (vidjeti dio 4).
Temodal sadrži laktozu
Temodal sadrži laktozu (vrstu šećera). Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Doziranje i način uporabe Kako koristiti Temodal: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Doziranje i trajanje liječenja
Vaš će liječnik odrediti vašu dozu Temodala. Ovisi o vašoj veličini (visini i težini) i, ako imate tumor koji se ponavlja, o bilo kojem prethodnom liječenju kemoterapijom.
Mogu se propisati i drugi lijekovi (protiv povraćanja) koji se moraju uzimati prije i / ili nakon uzimanja Temodala kako bi se spriječila ili kontrolirala mučnina i povraćanje.
Pacijenti s multiformnim glioblastomom prvi su dijagnosticirani:
Ako ste pacijent kojem je prvi put dijagnosticiran rak, liječenje će se odvijati u dvije faze:
- Temodal je u početku povezan s radioterapijom (istodobna faza)
- Nakon toga Temodal se daje sam (faza monoterapije).
Tijekom istodobne faze, liječnik će započeti primjenu Temodala u dozi od 75 mg / m2 (uobičajena doza). Ovu ćete dozu uzimati svaki dan 42 dana (najviše 49 dana) u kombinaciji s radioterapijom. Vaša doza Temodala može biti odgođena ili prekinuta ovisno o broju vaših krvnih stanica i načinu na koji se nosite s lijekom tijekom istovremene faze.
Kad radioterapija završi, liječenje ćete prekinuti na 4 tjedna. To će vašem tijelu dati priliku za oporavak.
Zatim će započeti monoterapiju.
Tijekom faze monoterapije, doza i način na koji uzimate Temodal bit će različiti. Vaš liječnik će odrediti vašu točnu dozu. Može postojati do 6 razdoblja liječenja (ciklusa). Svaki traje 28 dana. Svoju novu dozu Temodala uzimat ćete samostalno jednom dnevno tijekom prvih 5 dana ("dani terapije") svakog ciklusa. Prva doza bit će 150 mg / m2. Zatim slijede 23 dana bez Temodala. Tako se postiže 28 dana ciklusa liječenja.
Nakon 28. dana započet će sljedeći ciklus. Ponovno ćete uzimati Temodal jednom dnevno tijekom 5 dana, nakon čega slijedi 23 dana bez Temodala. Doza Temodala može se prilagoditi, odgoditi ili prekinuti na temelju vaše krvne slike i načina na koji se nosite s lijekom tijekom svakog ciklusa liječenja.
Pacijenti s tumorima koji su se vratili ili su im se pogoršali (maligni gliomi, poput multiformnog glioblastoma ili anaplastičnog astrocitoma) liječeni samo Temodal -om:
Tečaj liječenja Temodal -om traje 28 dana. Temodal ćete uzimati samostalno jednom dnevno prvih 5 dana. Ova dnevna doza ovisi o svim prethodnim kemoterapijskim tretmanima.
Ako se prethodno niste liječili kemoterapijom, vaša prva doza Temodala bit će 200 mg / m2 jednom dnevno tijekom prvih 5 dana. Ako ste prethodno bili na kemoterapiji, vaša prva doza Temodala bit će 150 mg / m 2 jednom dnevno tijekom prvih 5 dana.
Sljedeća 23 dana više nećete primati Temodal. Time će se dovršiti ciklus od 28 dana.
Nakon 28. dana započet će sljedeći ciklus. Ponovno ćete uzimati Temodal jednom dnevno tijekom pet dana, nakon čega slijede 23 dana bez Temodala.
Prije svakog novog ciklusa bit ćete podvrgnuti krvnim pretragama kako biste vidjeli treba li promijeniti dozu Temodala. Na temelju rezultata vaših krvnih pretraga, vaš liječnik može promijeniti dozu za sljedeći ciklus.
Kako uzimati Temodal
Uzmite propisanu dozu Temodala jednom dnevno, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme.
Uzmite kapsule natašte; na primjer, najmanje jedan sat prije doručka.
Progutajte cijelu kapsulu (e) s čašom vode. Nemojte otvarati, lomiti ili žvakati kapsule. Ako je kapsula oštećena, izbjegavajte kontakt praha s kožom, očima ili nosom. Neki prah bi trebao doći u kontakt s oči ili nos, isperite zahvaćeno područje vodom.
Ovisno o propisanoj dozi, možda će biti potrebno uzeti više od jedne kapsule istodobno, po mogućnosti s različitim jakostima (sadržaj aktivne tvari u mg). Boja ljuske kapsule je različita za svaku jačinu (vidi donju tablicu).
Morate biti sigurni da razumijete i zapamtite sljedeće:
- koliko kapsula trebate uzeti za dnevnu dozu. Zamolite svog liječnika ili ljekarnika da to napiše (uključujući boju).
- koji su dani uzimanja terapije.
Pregledajte dozu sa svojim liječnikom svaki put kada morate započeti novi ciklus, jer se može razlikovati od prethodnog ciklusa.
Uvijek uzimajte Temodal točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Pogreške u uzimanju ovog lijeka mogu nanijeti ozbiljnu štetu vašem zdravlju.
Ako ste zaboravili uzeti Temodal
Propuštenu dozu uzmite što je moguće prije istog dana. Ako je prošao cijeli dan, obratite se svom liječniku. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu, osim ako vam to ne kaže vaš liječnik.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Temodala
Ako ste slučajno uzeli više kapsula nego što je propisano, odmah se obratite svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.
Nuspojave Koje su nuspojave Temodala
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Odmah se obratite svom liječniku ako osjetite:
- teška alergijska reakcija (preosjetljivost) (osip, piskanje ili druge poteškoće s disanjem),
- nekontrolirano krvarenje,
- grčevi (grčevi),
- groznica,
- jaka glavobolja koja ne prolazi.
Liječenje Temodal -om može uzrokovati smanjenje određenih vrsta krvnih stanica. To može dovesti do povećanih modrica ili krvarenja, anemije (smanjen broj crvenih krvnih stanica), groznice i smanjene otpornosti na infekcije. Smanjenje broja krvnih stanica obično je kratkotrajno. U nekim slučajevima može biti produljeno i može dovesti do vrlo teškog oblika anemije (aplastična anemija). Vaš će liječnik redovito pregledavati vašu krv i odlučiti je li potrebna specifična terapija. U nekim slučajevima doza Temodala će se smanjiti ili će liječenje prestati.
Nuspojave kliničkih studija:
Temodal u kombinaciji s radioterapijom kod novootkrivenog glioblastoma
Bolesnici koji primaju Temodal u kombinaciji s radioterapijom mogu doživjeti drugačije nuspojave od onih o kojima su izvještavali bolesnici koji su primali samo Temodal. Mogu se pojaviti sljedeće nuspojave koje mogu zahtijevati liječničku pomoć.
Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):
gubitak apetita, glavobolja, zatvor (otežano izlučivanje stolice), mučnina (mučnina u želucu), povraćanje, osip, gubitak kose, umor.
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
infekcije usta, infekcije rana, smanjeni broj krvnih stanica (neutropenija, trombocitopenija, limfopenija, leukopenija), povišeni šećer u krvi, gubitak tjelesne težine, promjene u mentalnom statusu ili budnosti, anksioznost / depresija, pospanost, poteškoće u govoru, problemi s ravnotežom, omaglica, zbunjenost , gubitak pamćenja, poteškoće s koncentracijom, nemogućnost zaspati ili zaspati, osjećaj trnci, modrice, tremor, abnormalni ili zbunjeni vid, dvostruki vid, oštećen sluh, otežano disanje, kašalj, krvni ugrušci u nogama, zadržavanje tekućine, natečene noge , proljev, bol u trbuhu ili trbuhu, žgaravica, želučane tegobe, poteškoće pri gutanju, suha usta, iritacija ili crvenilo kože, suha koža, svrbež, slabost bol u mišićima, bolovi u zglobovima, bolovi u mišićima, često mokrenje, poteškoće u zadržavanju urina, alergijska reakcija , groznica, ozljeda radijskog kotača pia, oticanje lica, bol, promjena okusa, abnormalni testovi funkcije jetre.
Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
simptomi gripe, potkožne crvene mrlje, nizak kalij u krvi, povećanje tjelesne težine, promjene raspoloženja, halucinacije i smetnje pamćenja, djelomična paraliza, smetnje koordinacije, senzorni poremećaji, djelomični gubitak vida, suhe ili bolne oči, gluhoća, infekcija srednjeg uha, zvonjenje u uši, bol u uhu, lupanje srca (kad čujete otkucaje srca), krvni ugrušci u plućima, visok krvni tlak, upala pluća, upala nosnih prolaza, bronhitis, prehlada ili gripa, nadutost želuca, poteškoće u kontroli pražnjenja crijeva, hemoroidi, ljuštenje kože , povećana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost, promjene u boji kože, pojačano znojenje, oštećenje mišića, bolovi u leđima, otežano mokrenje, vaginalno krvarenje, spolna impotencija, odsutne ili obilne menstruacije, iritacija rodnice, bol u dojkama, valunzi, zimica i, promjena boje jezika, promjena percepcije mirisa, žeđ, zubni poremećaji.
Temodal sam po sebi kod glioma koji se vratio ili se pogoršao
Mogu se pojaviti sljedeće nuspojave koje mogu zahtijevati liječničku pomoć.
Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):
smanjen broj krvnih stanica (neutropenija ili limfopenija, trombocitopenija), gubitak apetita, glavobolja, povraćanje, mučnina (mučnina u želucu), zatvor (otežano izlučivanje stolice), umor.
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
gubitak tjelesne težine, pospanost, omaglica, osjećaj trnci, nedostatak daha, proljev, bol u trbuhu, uznemirenost želuca, osip, svrbež, gubitak kose, groznica, slabost, zimica, osjećaj lošeg osjećanja, bol, promjena okusa.
Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
smanjenje broja krvnih stanica (pancitopenija, anemija, leukopenija).
Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba):
kašalj, infekcije uključujući upalu pluća.
Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba):
crvenilo kože, osip (žuljevi), osip, alergijske reakcije.
Ostale nuspojave:
Često su prijavljivani slučajevi povišenja enzima jetre. Manje često su zabilježeni slučajevi povišenog bilirubina, problemi s protokom žuči (kolestaza), hepatitis i oštećenje jetre, uključujući zatajenje jetre koje je dovelo do smrti.
Uočeni su vrlo rijetki slučajevi teškog osipa s oticanjem kože, uključujući dlanove i tabane ili bolno crvenilo kože i / ili žuljeve na tijelu ili u ustima. Odmah obavijestite svog liječnika ako dođe do ovih slučajeva.
Vrlo rijetko su primijećeni nuspojave na pluća kod primjene Temodala. Pacijenti se obično javljaju s nedostatkom daha i kašljem. Obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koji od ovih simptoma.
U vrlo rijetkim slučajevima, pacijenti koji uzimaju Temodal i slične lijekove mogu imati mali rizik od razvoja sekundarnog karcinoma, uključujući leukemiju.
Manje često su zabilježene nove ili reaktivirane (ponavljajuće) infekcije citomegalovirusom i reaktivirane infekcije virusom hepatitisa B.
Rijetko su prijavljivani slučajevi dijabetesa insipidus. Simptomi insipidusa dijabetesa uključuju izlučivanje velike količine urina i osjećaj žeđi.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu navedenih u Dodatku V. Nuspojave koje možete pomoći pružiti više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece, po mogućnosti u zaključanom ormariću. Slučajno gutanje može uzrokovati smrt djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji, jer se rok valjanosti odnosi na zadnji dan tog mjeseca.
Prezentacija boce
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
Čuvajte kapsule u originalnoj bočici kako biste ih zaštitili od vlage.
Bocu držite dobro zatvorenu.
Prezentacija u vrećici
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
Obavijestite svog ljekarnika ako primijetite bilo kakve promjene u izgledu kapsula.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Druge podatke
Što Temodal sadrži
- Djelatna tvar je temozolomid.
- Temodal 5 mg tvrde kapsule: Svaka kapsula sadrži 5 mg temozolomida.
- Temodal 20 mg tvrde kapsule: Svaka kapsula sadrži 20 mg temozolomida.
- Temodal 100 mg tvrde kapsule: Svaka kapsula sadrži 100 mg temozolomida.
- Temodal 140 mg tvrde kapsule: Svaka kapsula sadrži 140 mg temozolomida.
- Temodal 180 mg tvrde kapsule: Svaka kapsula sadrži 180 mg temozolomida.
- Temodal 250 mg tvrde kapsule: Svaka kapsula sadrži 250 mg temozolomida.
Ostali sastojci su:
- sadržaj kapsule: bezvodna laktoza, bezvodni koloidni silicijev dioksid, natrij škrob glikolat tipa A, vinska kiselina, stearinska kiselina (vidjeti dio 2 "Temodal sadrži laktozu").
- ljuska kapsule:
- Temodal 5 mg tvrde kapsule: želatina, titanijev dioksid (E 171), natrijev lauril sulfat, žuti željezov oksid (E 172), indigo karmin (E 132),
- Temodal 20 mg tvrde kapsule: želatina, titanijev dioksid (E 171), natrijev lauril sulfat, žuti željezov oksid (E 172),
- Temodal 100 mg tvrde kapsule: želatina, titanijev dioksid (E 171), natrijev lauril sulfat, crveni željezov oksid (E 172),
- Temodal 140 mg tvrde kapsule: želatina, titanijev dioksid (E 171), natrijev lauril sulfat, indigo karmin (E 132),
- Temodal 180 mg tvrde kapsule: želatina, titanijev dioksid (E 171), natrijev lauril sulfat, žuti željezov oksid (E 172) i crveni željezov oksid (E 172),
- Temodal 250 mg tvrde kapsule: želatina, titanijev dioksid (E 171), natrijev lauril sulfat. tiskarska boja: šelak, propilen glikol, pročišćena voda, amonijev hidroksid, kalijev hidroksid i crni željezov oksid (E 172).
Opis kako Temodal izgleda i sadržaj pakiranja
- Temodal 5 mg tvrde kapsule imaju neprozirno bijelo tijelo, neprozirnu zelenu kapicu i otisnute su crnom tintom.
- Temodal 20 mg tvrde kapsule imaju neprozirno bijelo tijelo, neprozirnu žutu kapicu i utisnute su crnom tintom.
- Temodal tvrde kapsule od 100 mg imaju neprozirno bijelo tijelo, neprozirnu ružičastu kapicu i utisnute su crnom tintom.
- Temodal tvrde kapsule od 140 mg imaju neprozirno bijelo tijelo, plavu kapicu i otisnute su crnom tintom.
- Temodal tvrde kapsule od 180 mg imaju neprozirno bijelo tijelo, neprozirnu narančastu kapicu i utisnute su crnom tintom.
- Temodal 250 mg tvrde kapsule imaju neprozirno bijelo tijelo i kapu te su otisnute crnom tintom.
Prezentacija boce
Tvrde kapsule za oralnu uporabu dostupne su u staklenim bočicama od jantara koje sadrže 5 ili 20 kapsula.
Kutija sadrži jednu bočicu.
Prezentacija u vrećici
Tvrde kapsule za oralnu upotrebu dostupne su u kutijama koje sadrže 5 ili 20 tvrdih kapsula, koje su pojedinačno zatvorene u vrećicama.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
TEMODALNE 100 MG ČVRSTE KAPULE
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tvrda kapsula sadrži 100 mg temozolomida.
Pomoćna tvar s poznatim učincima:
Svaka tvrda kapsula sadrži 175,7 mg bezvodne laktoze.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Tvrda kapsula (kapsula).
Tvrde kapsule imaju neprozirno bijelo tijelo, neprozirnu ružičastu kapicu i utisnute su crnom tintom.
"Temodal" je otisnut na ljusci. "100 mg", logotip Schering-Plough i dvije pruge ispisane su na tijelu.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Temodal je indiciran u liječenju:
• odrasli pacijenti s prvo dijagnosticiranim multiformnim glioblastomom u kombinaciji s radioterapijom (RT), a kasnije i kao monoterapija.
• pedijatrijski bolesnici stariji od 3 godine, adolescenti i odrasli sa malignim gliomom, poput multiformnog glioblastoma ili anaplastičnog astrocitoma, koji dožive recidiv ili progresiju nakon standardne terapije.
04.2 Doziranje i način primjene
Temodal bi trebali propisati samo liječnici s iskustvom u onkološkom liječenju tumora mozga.
Može se provesti antiemetička terapija (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Odrasli pacijenti s prvi dijagnosticiranim multiformnim glioblastomom
Temodal se daje u kombinaciji s žarišnom radioterapijom (istodobna faza), a zatim kao monoterapija za do 6 ciklusa temozolomida (TMZ) (faza monoterapije).
Istodobna faza
TMZ se daje oralno u dnevnoj dozi od 75 mg / m2 tijekom 42 dana u kombinaciji s žarišnom radioterapijom (60 Gy primijenjeno u 30 frakcija). Ne preporučuju se smanjenja doze, ali na temelju kriterija hematološke i nehematološke toksičnosti tjedno će se donositi odluke o odgađanju ili prekidu primjene TMZ-a. Primjena TMZ-a može se nastaviti tijekom istovremenog razdoblja od 42 dana (do najviše 49 dana) ako su ispunjeni svi sljedeći uvjeti:
• apsolutni broj neutrofila (ANC) ≥ 1,5 x 109 / L
• broj trombocita ≥ 100 x 109 / l
• Uobičajeni kriteriji toksičnosti (CTC) za nehematološku toksičnost ≤ Stupanj 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).
Kompletna krvna slika trebala bi se provoditi tjedno tijekom liječenja. Liječenje TMZ-om trebalo bi privremeno ili trajno prekinuti tijekom istodobne faze na temelju kriterija hematološke i nehematološke toksičnosti kako je navedeno u tablici 1.
a: Istodobno liječenje TMZ -om može se nastaviti ako su ispunjeni svi sljedeći uvjeti: apsolutni broj neutrofila ≥ 1,5 x 109 / L; broj trombocita ≥ 100 x 109 / L; CTC nehematološka toksičnost ≤ 1. stupanj (osim alopecije, mučnine, povraćanja).
Faza monoterapije
Četiri tjedna nakon završetka istodobne faze TMZ + RT, TMZ se primjenjuje do 6 ciklusa kao monoterapija. Doza ciklusa 1 (monoterapija) je 150 mg / m2 jednom dnevno tijekom 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez liječenja. Na početku ciklusa 2, doza se povećava na 200 mg / m2 ako je CTC za nehematološku toksičnost za ciklus 1 stupanj ≤ 2 (osim za alopeciju, mučninu i povraćanje), apsolutni broj neutrofila (ANC) je ≥ 1,5 x 109 / l, a broj trombocita ≥ 100 x 109 / l. Ako se doza ne poveća na 2. ciklus, u sljedećim ciklusima ne može se povećati doza. Nakon što se poveća, doza će ostati na 200 mg / m2 dnevno prvih 5 dana svakog sljedećeg ciklusa osim ako se ne pojavi toksičnost. Smanjivanje doze i prekidi liječenja tijekom faze monoterapije trebali bi se izvršiti u skladu s tablicama 2 i 3.
Kompletna krvna slika trebala bi se obaviti 22. dana (21 dan nakon prve doze TMZ -a) tijekom liječenja. Dozu treba smanjiti ili prekinuti primjenu prema tablici 3.
Tablica 2. Razine doza TMZ monoterapije
Tablica 3. Smanjenje ili prekid doze TMZ -a tijekom monoterapije
a: Razine doze TMZ -a navedene su u tablici 2.
b: TMZ se mora prekinuti ako:
• razina doze -1 (100 mg / m2) i dalje uzrokuje neprihvatljivu toksičnost
• ista nehematološka toksičnost 3. stupnja i dalje se javlja nakon smanjenja doze (osim alopecije, mučnine, povraćanja).
Odrasli i pedijatrijski bolesnici u dobi od najmanje 3 godine s ponavljajućim ili progresivnim malignim gliomom:
Terapija uključuje 28-dnevni tijek liječenja. U pacijenata koji prethodno nisu bili na kemoterapiji, TMZ se daje oralno u dozi od 200 mg / m2 jednom dnevno tijekom prvih 5 dana, nakon čega slijedi 23-dnevni 'prekid liječenja za ukupno 28 dana'. Pacijenti koji su prethodno bili na kemoterapiji doza je 150 mg / m2 jednom dnevno, koja će se u drugom ciklusu povećati na 200 mg / m2 jednom dnevno tijekom 5 dana u odsutnosti hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
U bolesnika starijih od 3 godine TMZ se smije primjenjivati samo u ponavljajućem ili progresivnom malignom gliomu. Iskustvo s tom djecom je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.4. I 5.1.) Sigurnost i djelotvornost TMZ -a u djece mlađe od 3 godine nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Bolesnici s oštećenjem jetre ili bubrega
Farmakokinetika TMZ -a u bolesnika s normalnom funkcijom jetre usporediva je s onima u bolesnika s umjerenim ili umjerenim oštećenjem jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni TMZ -a u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (djetetova klasa C) ili bubrežnim oštećenjem. Na temelju farmakokinetičkih svojstava TMZ -a, malo je vjerojatno da je potrebno smanjenje doze u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ili bilo kojim stupnjem oštećenja bubrega. Međutim, TMZ treba primjenjivati s oprezom u ovih pacijenata.
Stariji pacijenti
Populacijska farmakokinetička analiza pacijenata u dobi od 19 do 78 godina pokazala je da dob ne utječe na klirens TMZ -a. Međutim, čini se da u starijih pacijenata (starijih od 70 godina) postoji povećan rizik od neutropenije i trombocitopenije (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Temodal tvrde kapsule treba uzimati natašte.
Kapsule se trebaju progutati cijele s čašom vode i ne smiju se otvarati ili žvakati.
Ako dođe do povraćanja nakon primjene doze, druga doza se ne može dati istog dana.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Preosjetljivost na dakarbazin (DTIC).
Teška mijelosupresija (vidjeti dio 4.4).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Oportunističke infekcije i reaktivacija infekcija
Tijekom liječenja TMZ -om primijećene su oportunističke infekcije (poput pneumonije Pneumocystis jirovecii) i reaktivacija infekcija (poput HBV -a, CMV -a) (vidjeti dio 4.8).
Upala pluća iz Pneumocystis jirovecii
Pacijenti koji su primali TMZ u kombinaciji s RT u pilot-istraživanju nakon 42-dnevnog produženog programa liječenja pokazali su se posebno izloženi riziku od razvoja upale pluća Pneumocystis jirovecii (PCP). Slijedom toga, za sve pacijente koji su istodobno primali TMZ i RT na režim od 42 dana (s najviše 49 dana), bez obzira na broj limfocita, potrebna je PCP profilaksa. U slučaju pojave limfopenije, pacijenti bi trebali nastaviti s prevencijom sve dok limfopenija ne nazaduje do stupnja ≤ 1.
Širi recidiv PCP -a može se vidjeti kada se TMZ primjenjuje na režimu duže doze. Međutim, sve bolesnike liječene TMZ -om, osobito one koji uzimaju steroide, treba pomno pratiti radi razvoja PCP -a bez obzira na režim doziranja. Prijavljeni su slučajevi fatalnog respiratornog zatajenja u pacijenata koji su primali TMZ, osobito u kombinaciji s deksametazonom ili drugim steroidima.
HBV
Zabilježen je hepatitis uzrokovan reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV), u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Prije početka liječenja u pacijenata s pozitivnom serologijom hepatitisa B (uključujući i one s aktivnom bolešću) potrebno je konzultirati stručnjake za bolesti jetre. Bolesnike je potrebno nadzirati i na odgovarajući način liječiti tijekom liječenja.
Hepatotoksičnost
Ozljede jetre, uključujući zatajenje jetre sa smrtnim ishodom, prijavljene su u bolesnika liječenih TMZ -om (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja potrebno je provesti osnovne testove funkcije jetre. Ako su rezultati abnormalni, liječnici bi trebali procijeniti korist / rizik, uključujući mogućnost fatalnog zatajenja jetre prije početka TMZ -a. Za pacijente koji su na terapiji od 42 dana, testove jetrene funkcije treba ponoviti na pola puta. Za sve bolesnike, nakon svakog tijeka liječenja potrebno je provesti testove funkcije jetre. Za bolesnike sa značajnim oštećenjem funkcije jetre, liječnici bi trebali odmjeriti korist / rizik nastavka liječenja. Toksičnost na jetru može se pojaviti nekoliko tjedana ili više nakon posljednjeg liječenja temozolomidom.
Neoplazme
Vrlo rijetko su zabilježeni i slučajevi mijelodisplastičnog sindroma i sekundarnih zloćudnih bolesti, uključujući mijeloičnu leukemiju (vidjeti dio 4.8).
Antiemetička terapija
Mučnina i povraćanje vrlo su česti s TMZ -om.
Prije ili nakon primjene TMZ-a, može biti indicirana antiemetička terapija.
Odrasli pacijenti s prvi dijagnosticiranim multiformnim glioblastomom
Antiemetička profilaksa preporučuje se prije početne doze popratne faze, dok se jako preporučuje tijekom faze monoterapije.
Bolesnici s ponavljajućim ili progresivnim malignim gliomom
U bolesnika koji su u prethodnim ciklusima liječenja doživjeli jako povraćanje (stupanj 3 ili 4), može biti potrebna antiemetička terapija.
Laboratorijski parametri
Mijelosupresija, uključujući produljenu pancitopeniju, može se pojaviti u bolesnika liječenih TMZ -om, što može dovesti do aplastične anemije, što u nekim slučajevima dovodi do fatalnog ishoda. U nekim slučajevima, izloženost istodobnim lijekovima povezanim s aplastičnom anemijom, uključujući karbamazepin, fenitoin i sulfametoksazol / trimetoprim, komplicira procjenu. Prije primjene potrebno je procijeniti sljedeće laboratorijske parametre: ANC ≥ 1,5 x 109 / l i broj trombocita ≥ 100 x 109 / L. Kompletnu i tjednu krvnu sliku potrebno je obaviti 22. dana (21 dan nakon prve primjene) ili unutar 48 sati dok ANC ne bude> 1,5 x 109 / l, a broj trombocita> 100 x 109 / L. Ako se ANC smanji na trombocite, to je 2, 150 mg / m2 i 200 mg / m2. Najniža preporučena doza je 100 mg / m2.
Pedijatrijska populacija
Nema kliničkog iskustva s primjenom TMZ -a u djece mlađe od 3 godine. Kliničko iskustvo u starije djece i adolescenata vrlo je ograničeno (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Stariji pacijenti (stariji od 70 godina)
Čini se da stariji pacijenti imaju veći rizik od neutropenije i trombocitopenije od mlađih. Stoga se TMZ treba davati s posebnom pažnjom starijim pacijentima.
Muški pacijenti
Muškarce koji se liječe TMZ -om treba savjetovati da se ne razmnožavaju sve do 6 mjeseci nakon zadnje doze i da se raspitaju o krioprezervaciji sperme prije početka liječenja (vidjeti dio 4.6).
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
U zasebnoj studiji faze I, primjena TMZ -a s ranitidinom nije promijenila apsorpciju temozolomida ili izloženost njegovom aktivnom metabolitu monometil triazenoimidazol karboksamidu (MTIC).
Primjena TMZ -a s hranom rezultira smanjenjem Cmax za 33% i smanjenjem područja ispod krivulje za 9% (AUC).
Budući da se ne može isključiti da je promjena Cmax od kliničkog značaja, Temodal se mora primjenjivati bez hrane.
Populacijska farmakokinetička procjena studija II faze pokazala je da istodobna primjena deksametazona, proklorperazina, fenitoina, karbamazepina, ondansetrona, antagonista H2 receptora ili fenobarbitala nije promijenila klirens TMZ-a. Istodobna primjena valproične kiseline povezana je s blagim, ali statistički značajnim smanjenjem klirensa TMZ -a.
Nisu provedena ispitivanja koja bi utvrdila učinak TMZ -a na metabolizam ili eliminaciju drugih lijekova. Međutim, budući da TMZ ne prolazi kroz metabolizam jetre i karakterizira ga nisko vezanje na proteine, nije vjerojatno da će utjecati na farmakokinetiku drugih lijekova ( vidjeti dio 5.2).
Korištenje TMZ -a u kombinaciji s drugim mijelosupresivnim lijekovima može povećati mogućnost mijelosupresije.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija provedene su samo kod odraslih osoba.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o trudnicama. Teratogena i / ili fetalna toksičnost dokazana je u pretkliničkim ispitivanjima na štakorima i zečevima liječenim sa 150 mg / m2 TMZ -a (vidjeti dio 5.3). Temodal se ne smije davati trudnicama. Ako se razmatra uporaba u trudnoći, pacijenticu treba obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus.
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuje li se TMZ u majčino mlijeko; stoga dojenje treba prekinuti tijekom liječenja TMZ -om.
Žene u reproduktivnoj dobi
Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da tijekom liječenja TMZ -om koriste učinkovite metode kontracepcije kako bi izbjegle trudnoću.
Plodnost muškaraca
TMZ može imati genotoksične učinke.Stoga se muškarcima koji se liječe TMZ -om treba savjetovati da se ne razmnožavaju do 6 mjeseci nakon posljednje doze i da se raspitaju o krioprezervaciji spermija prije početka liječenja zbog moguće, nepovratne neplodnosti povezane s terapijom TMZ -om.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
TMZ ima minimalan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog pojave umora i somnolencije (vidjeti dio 4.8).
04.8 Nuspojave
Iskustvo iz kliničkih ispitivanja
U bolesnika liječenih TMZ -om, bilo na istodobnom liječenju RT -om ili kao monoterapija nakon RT -a za novootkriveni multiformni glioblastom, ili kao monoterapija u bolesnika s recidivirajućim ili progresivnim gliomom, vrlo česte prijavljene nuspojave su slične i uključuju: mučninu, povraćanje, zatvor , anoreksija, glavobolja i umor. Napadi su se vrlo često javljali u bolesnika s prvo dijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji su primali monoterapiju, a osip je vrlo često zabilježen u bolesnika s prvo dijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji su uzimali TMZ istodobno s RT, a također i kao monoterapija te često u ponavljajućem gliomu. Većina hematoloških nuspojava prijavljena je kao česta ili vrlo česta u obje indikacije (tablice 4 i 5); učestalost ocjena 3-4 laboratorijskih vrijednosti navedena je nakon svake tablice.
U tablicama su neželjeni učinci razvrstani prema klasi organskih sustava i učestalosti. Klase učestalosti definirane su prema sljedećim konvencijama: Vrlo često (≥ 1/10); Često (≥ 1/100,
Rana dijagnoza multiformnog glioblastoma
Tablica 4 prikazuje neželjene učinke koji su se javili tijekom liječenja u bolesnika s novootkrivenim multiformnim glioblastomom tijekom istovremene i monoterapijske faze liječenja.
* Jedan pacijent koji je randomiziran u ruku samo s RT primao je TMZ + RT.
Laboratorijski rezultati
Opažena je mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija), za koju je poznata toksičnost koja ograničava dozu za većinu citotoksičnih lijekova, uključujući TMZ. Kada laboratorijske abnormalnosti dodaju neželjene učinke tijekom istodobne faze i faze monoterapije, kod 8% pacijenata primijećene su abnormalnosti neutrofila 3. ili 4. stupnja, uključujući neutropenične događaje. Trombocitne promjene stupnja 3 ili 4, uključujući trombocitopenične događaje, opažene su u 14% pacijenata koji su primali TMZ.
Ponavljajući ili progresivni maligni gliom
U kliničkim studijama najčešći neželjeni učinci povezani s liječenjem bili su gastrointestinalni poremećaji, naime mučnina (43%) i povraćanje (36%). Ti su događaji obično bili stupnja 1 ili 2 (0-5 epizoda povraćanja u 24 sata), samoograničavajući ili brzo kontrolirani konvencionalnom antiemetičkom terapijom. Učestalost teške mučnine i povraćanja bila je 4%.
U tablici 5 navedene su nuspojave pronađene tijekom kliničkih ispitivanja kod recidivirajućih ili progresivnih malignih glioma i nakon stavljanja Temodala na tržište.
Laboratorijski rezultati
Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja i neutropenija dogodile su se u 19% odnosno 17% pacijenata liječenih od malignog glioma. To je rezultiralo hospitalizacijom i / ili prekidom liječenja TMZ -om u 8% odnosno 4% pacijenata. Mijelosupresija je bila predvidljiva (obično unutar prvih nekoliko ciklusa, s nadirom između 21. i 28. dana), a oporavak je bio brz obično unutar 1 -2 tjedna Nisu uočeni dokazi o kumulativnoj mijelosupresiji Prisutnost trombocitopenije može povećati rizik od krvarenja, a prisutnost neutropenije ili leukopenije infekciju.
Seks
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi iz kliničkih ispitivanja, bio je 101 ženski i 169 muški ispitanik za koje je bio dostupan nadir neutrofila te 110 ženskih i 174 muških ispitanika za koje je bio dostupan nadir trombocita. Veće učestalosti neutropenije 4. stupnja (ANC vs 5% , i trombocitopenija (u odnosu na 3%, u žena u odnosu na muškarce, u prvom ciklusu terapije). U skupu podataka od 400 ispitanika s ponavljajućim gliomom, neutropenija 4. stupnja dogodila se u 8% ženskih ispitanika vs 4% muškaraca i trombocitopenija 4. stupnja u 8% žena vs 3% muškaraca, u prvom ciklusu terapije. U studiji na 288 ispitanika s nedavno dijagnosticiranim multiformnim glioblastomom neutropenija 4. stupnja dogodila se u 3% ženskih ispitanika vs 0% muškaraca i trombocitopenija 4. stupnja u 1% žena vs 0% muškaraca, u prvom ciklusu terapije.
Pedijatrijska populacija
Oralni TMZ ispitivan je kod pedijatrijskih pacijenata (u dobi od 3 do 18 godina) s ponavljajućim gliomom moždanog debla ili ponavljajućim astrocitomom visokog stupnja, na dnevnom režimu doziranja tijekom 5 dana svakih 28 dana. Iako su podaci ograničeni, očekuje se da će tolerancija u djece biti slična onoj u odraslih. Sigurnost TMZ -a u djece mlađe od 3 godine nije utvrđena.
Postmarketinško iskustvo
Sljedeće dodatne ozbiljne nuspojave identificirane su tijekom izloženosti nakon stavljanja lijeka u promet:
† Uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom
* Učestalosti procijenjene na temelju relevantnih kliničkih studija.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu putem Talijanske agencije za lijekove. , web stranica: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje
U bolesnika su klinički procijenjene doze od 500, 750, 1.000 i 1.250 mg / m2 (ukupna doza po ciklusu tijekom 5 dana). Hematološka toksičnost ograničavala je dozu i prijavljivala se pri svakoj dozi, ali se očekuje da će biti jača pri višim dozama. Jedan je pacijent primio predoziranje od 10.000 mg (ukupna doza pojedinačnog ciklusa, tijekom 5 dana), a prijavljene nuspojave bile su pancitopenija, pireksija, multifunkcionalni neuspjeh i smrt. Bilo je izvješća o pacijentima koji su uzimali preporučenu dozu dulje od 5 dana (do 64 dana) i prijavljivali nuspojave, uključujući ablaciju koštane srži, sa ili bez infekcije, u nekim slučajevima teške i produljene te rezultirale smrću. U slučaju predoziranja potrebna je hematološka procjena. Prema potrebi treba uvesti mjere potpore.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastična sredstva - Ostala alkilirajuća sredstva, ATC oznaka: L01A X03.
Mehanizam djelovanja
Temozolomid je triazen koji podliježe brzoj kemijskoj pretvorbi, pri fiziološkom pH, u aktivni spoj monometil triazenoimidazol karboksamid (MTIC). Smatra se da je citotoksičnost MTIC -a uglavnom posljedica alkilacije na položaju O6 7 gvanina s dodatnom alkilacijom na položaju N. Smatra se da citotoksične lezije koje se kasnije razviju uključuju aberantnu popravku metilnog adukta.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Rana dijagnoza multiformnog glioblastoma
Ukupno je 573 pacijenata randomizirano da prima TMZ + RT (n = 287) ili samo RT (n = 286). Pacijenti u grupi TMZ + RT istodobno su primali TMZ (75 mg / m2) jednom dnevno, počevši od prvog dana RT do posljednjeg dana RT, 42 dana (s najviše 49 dana). Nakon faze slijedila je primjena monoterapije TMZ -om (150 - 200 mg / m) u danima 1 - 5 svakog 28 -dnevnog ciklusa, do najviše 6 ciklusa, počevši 4 tjedna nakon završetka RT. kontrolna ruka je primala samo RT. Profilaksa protiv upale pluća bila je potrebna tijekom RT -a i kombinirane terapije s TMZ -om. Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ je primijenjen kao terapija spašavanja u fazi praćenja u 161 bolesnika od 282 (57%) samo u RT grupi i u 62 bolesnika od 277 (22%) u grupi TMZ + RT.
L"omjer opasnosti (HR) za ukupno preživljavanje iznosio je 1,59 (95% CI za HR = 1,33 - 1,91) s log -rangom p u odnosu na 10%) veći je u skupini RT + TMZ. Dodavanje istodobnog TMZ -a RT -u, praćeno samo TMZ -om, u liječenju pacijenata s novo dijagnosticiranim multiformnim glioblastomom, pokazalo je statistički značajno povećanje ukupnog preživljenja (OS) u usporedbi s samim RT -om.
Rezultati studije nisu bili dosljedni u podskupini pacijenata sa niskim statusom uspješnosti (WHO PS = 2, n = 70), u kojih je ukupno preživljenje i vrijeme do progresije bilo slično u obje ruke. Međutim, čini se da u ovoj skupini pacijenata nema neprihvatljive razine rizika.
Ponavljajući ili progresivni maligni gliom
Podaci o kliničkoj učinkovitosti bolesnika s progresivnim ili recidiviranim multiformnim glioblastomom (Karnofskyjev učinak [KPS] ≥ 70) nakon operacije i RT dobiveni su u dva klinička ispitivanja s oralnim TMZ -om. Jedan proveden na 138 pacijenata (od kojih je 29% prethodno primalo kemoterapiju) nije bio usporediv, a drugi je proveden s TMZ-om vs prokarbazin u 225 pacijenata (od kojih je 67% prethodno bilo na kemoterapiji na osnovi nitrozouree) randomizirano u aktivnu kontrolu. U obje studije primarni krajnji cilj bio je MRI definirano preživljenje bez progresije bolesti (PFS) ili neurološko pogoršanje. U neusporednoj studiji, 6-mjesečni PFS bio je 19%, medijan preživljenja bez progresije bio je 2,1 mjesec, a medijan ukupno preživljenje je bilo 5,4 mjeseca.Učestalost objektivnog odgovora (ORR) na temelju MRI bila je 8%.
U randomiziranoj, aktivno kontroliranoj studiji, 6-mjesečni PFS bio je značajno veći za TMZ nego za prokarbazin (21% vs 8%, respektivno-hi-kvadrat p = 0,008) sa medijanom PFS-a 2,89 odnosno 1,88 mjeseci ( log rank test p = 0,0063). Prosječno preživljenje za TMZ i prokarbazin bilo je 7,34 odnosno 5,66 mjeseci (log rank test p = 0,33). Nakon 6 mjeseci postotak preživjelih pacijenata bio je značajno veći u skupini koja je primala TMZ (60%) nego u skupini s prokarbazinom (44%) (hi-kvadrat p = 0,019). Korist je viđena kod pacijenata koji su prethodno bili na kemoterapiji s KPS ≥ 80.
Podaci o vremenu do pogoršanja neurološkog statusa bili su povoljni za TMZ u usporedbi s prokarbazinom, kao i podaci o vremenu do pogoršanja stanja performansi (smanjenje KPS -a pri
Rekurentni anaplastični astrocitom
U multicentričnoj, prospektivnoj studiji faze II koja je procjenjivala sigurnost i djelotvornost oralnog TMZ-a u liječenju pacijenata s anaplastičnim astrocitomom pri prvom relapsu, 6-mjesečni PFS bio je 46%. Medijan PFS-a bio je 5, 4 mjeseca. Srednje ukupno preživljenje iznosila je 14,6 mjeseci. Stopa odgovora, na temelju procjene središnjeg recenzenta, bila je 35% (13 CR i 43 PR) za populaciju namjere liječenja (ITT) n = 162 Stabilna bolest prijavljena je za 43 pacijenta. 6-mjesečni događaj- slobodno preživljavanje za populaciju ITT-a iznosilo je 44% sa medijanom preživljenja bez događaja od 4,6 mjeseci; ti su rezultati slični. onima za preživljavanje bez progresije. Za populaciju podobnu za histologiju, rezultati učinkovitosti bili su slični. Postizanje objektivne radiološke odgovor ili održavanje bez progresije bilo je snažno povezano s održavanjem ili poboljšanje kvalitete života.
Pedijatrijska populacija
Oralni TMZ ispitivan je kod pedijatrijskih pacijenata (u dobi od 3 do 18 godina) s ponavljajućim gliomom moždanog debla ili ponavljajućim astrocitomom visokog stupnja, na dnevnom režimu doziranja tijekom 5 dana svakih 28 dana. Tolerancija na TMZ bila je slična u odraslih.
05.2 Farmakokinetička svojstva
TMZ se spontano hidrolizira na fiziološkom pH prvenstveno u aktivnom obliku, 3-metil- (triazen-1-il) imidazol-4-karboksamid (MTIC). MTIC se spontano hidrolizira u 5-amino-imidazol-4-karboksamid (AIC), poznati međuprodukt u biosintezi purina i nukleinske kiseline, te u metilhidrazin, za koji se vjeruje da je aktivni alkilirajući oblik. MTIC je prvenstveno posljedica alkilacije DNA se uglavnom nalazi na položajima O6 7 i N gvanina. Što se tiče AUC TMZ -a, izloženost MTIC -u i AIC -u iznosi 2,4% odnosno 23%. In vivo, t1 / 2 MTIC -a bio je sličan onom TMZ -a i jednak 1,8 h.
Apsorpcija
Nakon oralne primjene u odraslih pacijenata, TMZ se brzo apsorbira, pri čemu se najveće koncentracije postižu već 20 minuta nakon doze (prosječno vrijeme između 0,5 i 1,5 sati). Nakon oralne primjene 1414C označenog TMZ-a, prosječno fekalno izlučivanje C tijekom 7 dana nakon doze bilo je 0,8% što pokazuje potpunu apsorpciju.
Distribucija
TMZ karakterizira niska tendencija vezanja na proteine (10% do 20%) pa se stoga ne očekuje interakcija sa sredstvima koja se snažno vežu za proteine.
PET studije na ljudima i pretklinički podaci ukazuju na to da TMZ brzo prelazi krvno-moždanu barijeru i prisutan je u likvoru. Prodor CSF-a potvrđen je kod jednog pacijenta; izloženost likvoru izračunana na temelju AUC TMZ-a bila je približno 30% od one u plazmi, u skladu s podacima o životinjama.
Uklanjanje
Poluvrijeme eliminacije (t1 / 2) u plazmi je približno 1,8 sati. Glavni način eliminacije 14C je putem bubrega. Nakon oralne primjene približno 5% - 10% doze se izluči nepromijenjeno u urinu u 24 sata. sati, a ostatak se izlučuje kao temozolomidna kiselina, 5-aminoimidazol-4-karboksamid (AIC) ili kao neidentificirani polarni metaboliti.
Koncentracije u plazmi rastu na način ovisan o dozi. Očišćenje plazme, volumen distribucije i poluvrijeme ne ovise o dozi.
Posebne populacije
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je klirens TMZ -a u plazmi neovisan o dobi, bubrežnoj funkciji i upotrebi duhana. U zasebnoj farmakokinetičkoj studiji, farmakokinetički profili plazme u bolesnika s blagim oštećenjem jetre do umjerene vrijednosti bili su slični onima u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.
Pedijatrijski bolesnici imali su veću AUC od odraslih pacijenata; međutim, maksimalna tolerirana doza (MDT) bila je 1.000 mg / m2 po ciklusu i kod djece i kod odraslih.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Provedene su studije toksičnosti u jednom ciklusu (5 dana liječenja i 23 dana bez liječenja), 3 i 6 ciklusa na štakorima i psima. Primarni ciljevi toksičnosti uključivali su koštanu srž, limforetikularni sustav, testise i gastrointestinalni trakt, a pri većim dozama, koje su bile fatalne u 60% -100% testiranih štakora i pasa, dogodila se degeneracija retine. Većina toksičnih učinaka bila je reverzibilna, osim nuspojava koje su utjecale na muški reproduktivni sustav i degeneraciju mrežnice. Međutim, budući da su doze koje vode do degeneracije retine u letalnom rasponu doza, a u kliničkim ispitivanjima nisu uočeni usporedivi učinci, ovom nalazu nije pripisana klinička važnost.
TMZ je embriotoksično, teratogeno i genotoksično sredstvo za alkiliranje. TMZ je toksičniji u štakora i pasa nego u ljudi, a kliničko doziranje približava se najnižoj smrtonosnoj dozi za štakore i pse. Čini se da je smanjenje doze povezano s leukocitima i trombocitima značajan pokazatelj toksičnosti. U studiji iz 6 studija U ciklusima štakora uočene su različite neoplazme, uključujući karcinom dojke, keratoakantom kože, adenom bazalnih stanica, dok u studijama na psima nisu uočeni tumori niti pred-neoplastične promjene. Čini se da su štakori posebno osjetljivi na onkogene učinke TMZ-a. prvi tumori pojavljuju se unutar 3 mjeseca od početka primjene. Ovo razdoblje latencije također je vrlo kratko za sredstvo za alkiliranje.
Rezultati testa Ames / Salmonella i testa kromosomske aberacije kromosoma limfocita ljudske periferne krvi (HPBL) pokazali su pozitivan odgovor na mutagenost.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Sadržaj kapsule:
bezvodna laktoza,
bezvodni koloidni silicijev dioksid,
natrij škrob glikolat tipa A,
vinska kiselina,
stearinska kiselina.
Ljuska kapsule:
žele,
titanov dioksid (E 171),
natrij lauril sulfat,
crveni željezov oksid (E 172)
Tiskarska tinta:
šelak,
propilen glikol,
pročišćena voda,
amonijev hidroksid,
kalij hidroksid,
crni željezov oksid (E 172).
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Prezentacija boce
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
Čuvajte kapsule u originalnoj bočici kako biste ih zaštitili od vlage.
Bocu držite dobro zatvorenu.
Prezentacija u vrećici
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Prezentacija boce
Staklene boce od jantara tipa I sa zatvaračima od polipropilena otpornim na djecu koje sadrže 5 ili 20 tvrdih kapsula.
Kutija sadrži jednu bočicu.
Prezentacija u vrećici
Vrećice se sastoje od linearnog polietilena niske gustoće (unutarnji sloj), aluminija ili polietilen tereftalata.
Svaka vrećica sadrži 1 tvrdu kapsulu i isporučuje se u kartonskoj kutiji.
Karton sadrži 5 ili 20 tvrdih kapsula, u pojedinačno zatvorenim vrećicama.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Ne otvarajte kapsule. Ako je kapsula oštećena, izbjegavajte kontakt praška koji se u njoj nalazi s kožom ili sluznicom. Ako dođe u dodir s kožom ili sluznicom, odmah i temeljito operite zahvaćeno područje sapunom i vodom.
Pacijente treba savjetovati da drže kapsule izvan pogleda i dohvata djece, po mogućnosti u zaključanom ormariću. Slučajno gutanje može biti kobno za djecu.
Neiskorišteni lijek i otpad dobiven iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/98/096/005
EU/1/98/096/006
EU/1/98/096/015
EU/1/98/096/016
034527059
034527061
034527150
034527162
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 26. siječnja 1999. godine
Datum posljednje obnove: 26. siječnja 2009
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
27. svibnja 2015
