Aktivni sastojci: Eltrombopag
Revolade 12,5 mg filmom obložene tablete
Revolade 25 mg filmom obložene tablete
Revolade 50 mg filmom obložene tablete
Revolade 75 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Revolade? Čemu služi?
Revolade sadrži eltrombopag, koji pripada skupini lijekova koji se nazivaju agonisti trombopoetinskih receptora. Koristi se za povećanje broja trombocita u krvi. Trombociti su krvne stanice koje služe za smanjenje ili sprječavanje krvarenja.
- Revolade se koristi za liječenje poremećaja zgrušavanja krvi koji se naziva autoimuna (idiopatska) trombocitopenična purpura (ITP) u pacijenata (starijih od 1 godine) koji su već uzimali druge lijekove (kortikosteroide ili imunoglobuline) koji nisu bili učinkoviti.
ITP je uzrokovan malim brojem trombocita u krvi (trombocitopenija). Osobe s ITP -om imaju veći rizik od krvarenja. Simptomi kod pacijenata s ITP -om mogu uključivati petehije (male ravne crvene okrugle mrlje na koži), modrice, epistaksiju (krvarenje iz nosa), krvarenje iz desni i nemogućnost kontroliranja krvarenja iz posjekotina ili rana.
- Revolade se također može koristiti za liječenje niskog broja trombocita (trombocitopenije) kod pacijenata s virusom hepatitisa C (HCV), ako su imali problema s nuspojavama tijekom uporabe interferona. Mnogi ljudi s hepatitisom C imaju nizak broj trombocita. posljedica same bolesti, ali i zbog nekih antivirusnih lijekova koji se koriste za liječenje. Uzimanjem lijeka Revolade bit će vam lakše dovršiti cijeli tijek antivirusnih lijekova (peginterferon i ribavirin).
- Revolade se također može koristiti za liječenje odraslih pacijenata s niskim brojem krvnih stanica uzrokovanim teškom aplastičnom anemijom (SAA).
Kontraindikacije Kada se Revolade ne smije koristiti
Nemojte uzimati Revolade
- ako ste alergični na eltrombopag ili neki drugi sastojak ovog lijeka (što Revolade sadrži).
- Provjerite sa svojim liječnikom mislite li da se to odnosi na vas.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Revolade
Prije uzimanja Revoladea razgovarajte sa svojim liječnikom:
- ako imate problema s jetrom. Ljudi koji imaju nizak broj trombocita, kao i kroničnu (dugotrajnu) uznapredovalu bolest jetre izloženi su većem riziku od nuspojava, uključujući oštećenje jetre i krvne ugruške opasne po život. Ako vaš liječnik smatra da koristi uzimanja Revoladea nadmašuju rizike, bit ćete pomno nadzirani tijekom liječenja.
- ako imate rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u venama ili arterijama ili ako ste svjesni da su krvni ugrušci česti u vašoj obitelji.
- Možda ste izloženi povećanom riziku od stvaranja krvnih ugrušaka:
- ako ste u poodmakloj dobi
- ako ste morali dugo ostati u krevetu
- ako imate tumor
- ako uzimate kontracepcijske pilule ili hormonsku nadomjesnu terapiju
- ako ste nedavno imali operaciju ili ste pretrpjeli tjelesnu traumu - ako imate prekomjernu težinu (pretilo)
- ako ste pušač
- ako imate uznapredovalu kroničnu bolest jetre
- Ako se bilo što od navedenog odnosi na vas, obavijestite svog liječnika prije početka liječenja. Ne biste trebali uzimati Revolade osim ako vaš liječnik smatra da očekivane koristi nadmašuju rizik od stvaranja ugrušaka.
- ako patite od katarakte (zamućenje očne leće)
- ako imate neki drugi poremećaj krvi, poput mijelodisplastičnog sindroma (MDS). Vaš liječnik će prije nego što počnete uzimati Revolade provesti pretrage kako bi provjerio da nemate ovaj poremećaj krvi. Ako imate MDS i uzimate Revolade, vaš MDS se može pogoršati.
- Recite svom liječniku ako se bilo što od navedenog odnosi na vas.
Pregled oka
Vaš liječnik će vam preporučiti da provjerite ima li katarakte. Ako nemate rutinske preglede oka, liječnik će zakazati redoviti pregled. Također se može provjeriti ima li krvarenja u retini ili oko nje (sloj stanica osjetljivih na svjetlo na stražnjoj strani oka).
Trebat će mu redovni ispiti
Prije nego počnete uzimati Revolade, vaš će liječnik napraviti krvne pretrage kako bi provjerio vaše krvne stanice, uključujući trombocite. Ovi testovi će se ponavljati u intervalima dok uzimate lijek.
Krvni testovi za funkciju jetre
Revolade može promijeniti rezultate krvnih pretraga koji mogu ukazivati na oštećenje jetre - povećanje nekih jetrenih enzima, osobito bilirubina i alanin / aspartat transaminaza. Ako se liječite interferonom u kombinaciji s Revoladeom za liječenje niskog broja trombocita zbog hepatitisa C, neki se problemi s jetrom mogu pogoršati.
Morat ćete napraviti krvne pretrage kako biste provjerili funkciju jetre prije nego počnete uzimati Revolade i tijekom liječenja. Možda ćete morati prestati uzimati Revolade ako se količina ovih enzima previše poveća ili ako se pojave fizički znakovi oštećenja jetre.
- Pročitajte informacije "Problemi s jetrom" u odjeljku 4 ove upute
Krvni testovi za broj trombocita
Ako prestanete uzimati Revolade, broj trombocita vjerojatno će se ponovno smanjiti u roku od nekoliko dana. Broj trombocita će se pratiti i liječnik će vas obavijestiti o odgovarajućim mjerama opreza.
Vrlo visok broj trombocita može povećati rizik od stvaranja krvnih ugrušaka, međutim krvni ugrušci se također mogu formirati s normalnim ili čak niskim brojem trombocita. Vaš će liječnik prilagoditi dozu Revoladea kako bi se osiguralo da se broj trombocita ne poveća previše.
Odmah potražite liječničku pomoć ako imate bilo koji od ovih znakova krvnog ugruška:
- oticanje, bol ili osjetljivost u jednoj nozi
- iznenadni nastup nedostatka daha, posebno zajedno s oštrom boli u prsima ili ubrzanim disanjem
- bol u trbuhu (trbuh), oticanje trbuha, krv u stolici.
Testovi za provjeru koštane srži
Kod ljudi koji mogu imati problema s koštanom srži, lijekovi poput Revoladea mogli bi pogoršati probleme. Znakovi promjene koštane srži mogu se pokazati kao abnormalnosti u rezultatima krvnih pretraga. Vaš liječnik može provesti pretrage za provjeru koštane srži izravno tijekom liječenja Revoladeom.
Testovi za probavno krvarenje
Ako se liječite interferonima u kombinaciji s Revoladeom, bit ćete provjereni ima li znakova krvarenja u želucu ili crijevima nakon što prestanete uzimati Revolade.
Kontrola srca
Vaš će liječnik možda morati pregledati vaše srce tijekom liječenja Revoladeom i učiniti elektrokardiogram (EKG).
Djeca i adolescenti
Revolade se ne preporučuje djeci mlađoj od 1 godine s ITP -om. Također se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina s niskim brojem trombocita zbog hepatitisa C ili teške aplastične anemije.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Revoladea
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste uzimali bilo koje druge lijekove.
Neki od uobičajenih lijekova stupaju u interakciju s Revoladeom - uključujući lijekove i minerale na recept i bez recepta. To uključuje :? antacidni lijekovi za liječenje probavnih smetnji, žgaravice ili čira na želucu Kada ga uzimati)
- lijekovi koji se zovu statini, za snižavanje kolesterola
- neki lijekovi za liječenje HIV infekcije, poput lopinavira i / ili ritonavira
- ciklosporin koji se koristi u transplantacijama i imunološkim bolestima
- minerali poput željeza, kalcija, magnezija, aluminija, selena i cinka koji se mogu pronaći u vitaminima i mineralnim dodacima (kada ih uzimati)
- lijekove kao što su metotreksat i topotekan za liječenje raka
- Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od ovih lijekova. Neki od njih ne mogu se uzeti s Revoladeom, ili je potrebno prilagoditi dozu koju uzimate ili promijeniti vrijeme koje uzimate. Vaš će liječnik pregledati sve lijekove koje uzimate i po potrebi predložiti da ih zamijenite na odgovarajući način.
Veći je rizik od krvarenja ako uzimate i lijekove za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka. Vaš liječnik će o tome razgovarati s vama.
Ako uzimate kortikosteroide, danazol i / ili azatioprin, možda ćete morati uzeti nižu dozu ili ih prestati uzimati dok uzimate Revolade.
Poništi uz hranu i piće
Nemojte uzimati Revolade s pićima ili mliječnim proizvodima i sirom jer kalcij u mliječnim proizvodima utječe na apsorpciju lijeka.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Nemojte koristiti Revolade ako ste trudni, osim ako vam to liječnik izričito ne preporuči. Učinak Revoladea tijekom trudnoće nije poznat.
- Obavijestite svog liječnika ako ste trudni, mislite li da ste trudni ili planirate trudnoću.
- Za vrijeme sprječavanja trudnoće koristite pouzdanu metodu kontracepcije
- Ako zatrudnite tijekom uzimanja Revoladea, obavijestite svog liječnika.
Nemojte dojiti dok uzimate Revolade. Nije poznato prelazi li Revolade u majčino mlijeko.
- Ako dojite ili planirate dojiti, obavijestite svog liječnika.
Upravljanje vozilima i strojevima
- Revolade vam može izazvati vrtoglavicu i imati druge nuspojave koje vode do manje pažnje.
- Nemojte upravljati vozilima ili strojevima osim ako niste sigurni da niste pogođeni.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Revolade: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Nemojte mijenjati dozu ili raspored lijeka Revolade osim ako vam to ne savjetuje liječnik ili ljekarnik. Dok uzimate Revolade, liječit će vas liječnik sa specijalističkim iskustvom u liječenju vašeg stanja.
Koliko uzeti
Za ITP
Odrasli i djeca (od 6 do 17 godina) - preporučena početna doza za ITP je jedna Revolade tableta od 50 mg dnevno. Ako ste istočnoazijskog podrijetla (Kinezi, Japanci, Tajvanci, Tajlanđani ili Korejci), možda ćete morati početi s nižom dozom od 25 mg.
Djeca (1 do 5 godina) - preporučena početna doza za ITP je jedna tableta Revolade od 25 mg dnevno.
Za hepatitis C
Odrasli - Preporučena početna doza za hepatitis C je jedna tableta Revoladea od 25 mg dnevno. Ako ste istočnoazijskog podrijetla (Kinezi, Japanci, Tajvanci, Tajlanđani ili Korejci) počet ćete s istom dozom od 25 mg.
Za SAA
Odrasli - preporučena početna doza za AAS je jedna Revolade tableta od 50 mg dnevno. Ako ste istočnoazijskog podrijetla (Kinezi, Japanci, Tajvanci, Tajlanđani ili Korejci), možda ćete morati početi s nižom dozom od 25 mg.
Djelovanje Revoladea može potrajati 1 do 2 tjedna. Na temelju vašeg odgovora na Revolade, vaš liječnik može preporučiti dnevnu promjenu doze.
Kako uzimati tablete
Tabletu progutajte cijelu s malo vode.
Kada ga uzeti
Uvjerite se da-
- 4 sata prije uzimanja Revoladea
- i 2 sata nakon uzimanja Revoladea
Ne konzumirate ništa od sljedećeg:
- namirnice poput sira, maslaca, jogurta ili sladoleda
- mlijeko ili smoothie na bazi mlijeka, pića koja sadrže mlijeko, jogurt ili vrhnje
- antacidi, vrsta lijeka za probavne smetnje i žgaravicu
- neki vitaminski i mineralni dodaci uključujući željezo, kalcij, magnezij, aluminij, selen i cink.
Ako se to dogodi, lijek se neće pravilno apsorbirati u tijelo.
Za daljnje savjete o prikladnoj hrani i piću pitajte svog liječnika.
Ako ste zaboravili uzeti Revolade
Sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzimati više od jedne doze Revoladea dnevno.
Ako prestanete koristiti Revolade
Nemojte prestati uzimati Revolade bez razgovora sa svojim liječnikom. Ako vam liječnik savjetuje da prekinete liječenje, broj vaših trombocita provjeravat će se svaki tjedan tijekom četiri tjedna.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Revoladea
Odmah se obratite svom liječniku ili ljekarniku.Ako je moguće, pokažite im kutiju ili ovaj letak. Svi znakovi ili simptomi nuspojava provjerit će se i odmah će se na odgovarajući način liječiti.
Nuspojave Koje su nuspojave Revoladea
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Simptomi na koje je potrebno obratiti pozornost: Posjetite liječnika
Ljudi koji uzimaju Revolade zbog ITP -a ili niskog broja trombocita zbog hepatitisa C mogli bi razviti znakove potencijalno ozbiljnih nuspojava. Važno je obavijestiti svog liječnika ako razvijete ove simptome.
Veći rizik od stvaranja krvnih ugrušaka
Neki ljudi mogu imati veći rizik od stvaranja krvnih ugrušaka, a lijekovi poput Revoladea mogu pogoršati ovaj problem. Naglo začepljenje krvne žile krvnim ugruškom rijetka je nuspojava i može se javiti u do 1 na 100 osoba.
Odmah se obratite liječniku ako osjetite znakove i simptome krvnog ugruška, kao što su:
- oticanje, bol, toplina, crvenilo ili osjetljivost na jednoj nozi
- iznenadni nastup nedostatka daha, posebno zajedno s oštrom boli u prsima ili ubrzanim disanjem
- bol u trbuhu (trbuh), oticanje trbuha, krv u stolici.
Problemi s jetrom
Revolade može uzrokovati promjene koje se pokazuju u krvnim pretragama i mogu biti znakovi oštećenja jetre. Problemi s jetrom (povećanje enzima pronađenih u krvnim pretragama) česti su i mogu se javiti u do 1 na 10 osoba. Ostali problemi s jetrom (žuč ne teče pravilno) su rijetki i mogu se javiti u do 1 na 10 osoba. 100.
Ako imate bilo koji od ovih znakova problema s jetrom:
- žutilo kože ili bjeloočnica (žutica)
- urin neobično tamne boje
- Odmah obavijestite svog liječnika.
Krvarenje ili modrice nakon prestanka liječenja
U roku od dva tjedna nakon prestanka uzimanja Revoladea, broj trombocita će se obično smanjiti na onoliko koliko je bio prije početka primjene Revoladea. Manji broj trombocita može povećati rizik od krvarenja ili modrica. Vaš liječnik će provjeravati vaš broj trombocita najmanje 4 tjedna nakon što prestanete uzimati Revolade.
- Recite svom liječniku ako imate krvarenje ili modrice nakon prestanka liječenja Revoladeom.
Neki ljudi imaju krvarenje u probavnom sustavu nakon prestanka uzimanja peginterferona, ribavirina i Revoladea. Simptomi uključuju:
- tamne stolice, promjena boje stolice neuobičajena je nuspojava koja se može javiti u do 1 na 100 osoba)
- krvi u stolici
- povraćanje krvi ili nešto poput taloga kave
- Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koji od ovih simptoma.
Ostale moguće nuspojave u odraslih s ITP -om
Česte nuspojave Mogu se javiti u do 1 na 10 osoba:
- mučnina
- proljev
- katarakta (zamućenje očne leće)
- suho oko
- neuobičajen gubitak ili stanjivanje kose
- osip
- svrbež
- bolovi u mišićima, grčevi mišića
- bol u leđima
- bolovi u kostima
- trnci i utrnulost u rukama ili stopalima
- obilni menstrualni ciklus
- čirevi u ustima.
Uobičajene nuspojave koje se mogu pojaviti u pretrazi krvi:
- povišeni jetreni enzimi
- povišeni bilirubin (tvar koju proizvodi jetra)
- povećane razine nekih bjelančevina.
Manje česte nuspojave
Mogu se javiti u do 1 na 100 osoba:
- prekid dotoka krvi u dio srca
- iznenadni nedostatak daha, osobito kada je popraćen oštrom boli u prsima i / ili ubrzanim disanjem što može biti znak krvnog ugruška u plućima (vidi "Veći rizik od stvaranja krvnih ugrušaka" na početku odjeljka 4
- gubitak funkcije dijela pluća uzrokovan začepljenjem plućne arterije
- problemi s jetrom, uključujući žutilo očiju i kože
- ubrzan rad srca, nepravilan rad srca, plavkasto obojenje kože
- smetnje srčanog ritma (produljenje QT intervala)
- upala vene
- modrice
- grlobolja i nelagoda pri gutanju, upala pluća, sinusa, krajnika, nosa i grla
- utjecaj
- upala pluća
- gubitak apetita
- bolno oticanje zglobova uzrokovano mokraćnom kiselinom (giht)
- problemi sa spavanjem, depresija, gubitak interesa, promjene raspoloženja
- osjećaj pospanosti, problemi s ravnotežom, govorom i funkcioniranjem živaca, migrene, drhtavica
- problemi s očima, uključujući zamagljen i manje jasan vid
- bol u uhu, vrtoglavica
- problemi s nosom, grlom i sinusima, problemi s disanjem tijekom sna
- problemi probavnog sustava uključujući: povraćanje, nadutost, česte stolice, bolove u trbuhu i osjetljivost, trovanje hranom
- rektalni karcinom
- problemi s ustima uključujući suha ili bolna usta, osjetljivost jezika, krvarenje desni,
- promjene na koži uključujući prekomjerno znojenje, osip s mjehurićima i svrbež, crvene mrlje, promjene u izgledu
- opekline od sunca
- crvenilo ili oteklina oko rane
- krvarenje oko katetera (ako postoji)
- osjećaj stranog tijela na mjestu ubrizgavanja
- slabost mišića
- bubrežni problemi uključujući: upalu bubrega, prekomjerno mokrenje noću, zatajenje bubrega, infekciju mokraćnog sustava, bijela krvna zrnca u mokraći
- malaksalost, groznica, osjećaj vrućine, bol u prsima
- hladan znoj
- upala desni
- infekcija kože.
Manje česte nuspojave koje se mogu pojaviti u pretrazi krvi:
- smanjenje broja crvenih krvnih stanica (anemija), bijelih krvnih stanica i trombocita
- povećan broj crvenih krvnih zrnaca
- promjene u morfologiji krvi
- promjene razine mokraćne kiseline, kalcija i kalija.
Ostale moguće nuspojave u djece s ITP -om
Vrlo česte nuspojave
Mogu se javiti u više od 1 na 10 djece:
- grlobolja, curenje iz nosa, začepljenost nosa i kihanje
- infekcija nosa, sinusa, grla i gornjih dišnih putova, prehlada (infekcija gornjih dišnih putova)
- proljev.
Česte nuspojave
Mogu se javiti u do 1 na 10 djece:
- poteškoće sa spavanjem (nesanica)
- bolovi u trbuhu
- zubobolja
- kašalj
- bol u nosu i grlu
- svrbež nosa, curenje ili začepljen nos
- visoka temperatura.
Ostale moguće nuspojave u osoba s hepatitisom C.
Vrlo česte nuspojave
Mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba:
- glavobolja
- smanjen apetit
- nesanica
- kašalj
- mučnina, proljev
- bolovi u mišićima, svrbež, nedostatak energije, visoka temperatura, neuobičajen gubitak kose, osjećaj slabosti, bolest slična gripi, oticanje u šakama i stopalima, zimica.
Vrlo česte nuspojave koje se mogu pojaviti u pretrazi krvi:
- smanjenje broja crvenih krvnih stanica (anemija).
Česte nuspojave
Mogu se javiti u do 1 na 10 osoba:
- infekcije mokraćnog sustava
- upala nosnih prolaza, grla i usta, simptomi slični gripi, suha usta, grlobolja ili upala usta, zubobolja
- gubitak težine
- poremećaji spavanja, abnormalna pospanost, zbunjenost, depresija, anksioznost, uznemirenost
- vrtoglavica, problemi s koncentracijom i pamćenjem
- trnci ili utrnulost u rukama ili stopalima
- upala u mozgu
- očni problemi uključujući kataraktu (zamućenje očne leće) suho oko, male žute naslage u mrežnici, žutilo bjeloočnica
- krvarenje u retini ili oko nje (prisutno u stražnjem dijelu oka)
- osjećaj vrtoglavice, lupanje srca, nedostatak zraka
- kašalj sa sluzi
- problemi probavnog sustava, uključujući: povraćanje, bol u trbuhu, probavne smetnje, zatvor, oticanje želuca, poremećaj okusa, upalu želuca, hemoroide, natečene krvne žile i krvarenje u jednjaku (ezofagitis), iritaciju crijeva
- problemi s jetrom, uključujući: krvni ugrušak, žutilo bjeloočnica očiju ili kože (žutica), rak jetre
- promjene na koži, uključujući: osip, suhu kožu, ekcem, crvenilo kože, svrbež, prekomjerno znojenje, neobičan rast kože? bolovi u zglobovima, leđima, kostima, bolovi u rukama ili stopalima, grčevi mišića
- razdražljivost, opći osjećaj lošeg osjećanja, bolovi u prsima i nelagoda
- reakcije na mjestu ubrizgavanja
- smetnje srčanog ritma (produljenje QT intervala).
Uobičajene nuspojave koje se mogu pojaviti u pretrazi krvi:
- povišeni šećer u krvi (hiperglikemija)
- smanjenje broja bijelih krvnih stanica
- smanjenje proteina u krvi
- raspad crvenih krvnih stanica (hemolitička anemija)
- povišeni bilirubin (tvar koju proizvodi jetra)
- promjene u enzimima koji kontroliraju zgrušavanje krvi.
Manje česte nuspojave
Mogu se javiti u do 1 na 100 osoba:
- bol prilikom mokrenja.
Manje česte nuspojave
Učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka
- promjena boje kože
Sljedeće nuspojave prijavljene su u vezi s liječenjem Revoladeom u bolesnika s teškom aplastičnom anemijom (SAA).
Vrlo česte nuspojave
Mogu se javiti u do 1 na 10 osoba:
- kašalj
- glavobolja
- piskanje (dispneja)
- bol u nosu i grlu
- curenje iz nosa
- bolovi u trbuhu
- proljev
- mučnina
- modrice
- bol u zglobovima
- grčevi mišića
- bol u rukama, nogama, šakama i stopalima
- vrtoglavica
- osjećajući se jako umorno
- groznica
- nesanica
Vrlo česte nuspojave koje se mogu pojaviti u pretrazi krvi:
- povišeni jetreni enzimi (transaminaze). Krvni testovi mogu pokazati abnormalne promjene u stanicama koštane srži.
Česte nuspojave
Mogu se javiti u do 1 na 10 osoba:
- anksioznost
- depresija
- Osjećati hladnoću
- opća slabost
- očni problemi koji uključuju: zamagljen i manje jasan vid, kataraktu, vid mrlja u oku zbog nesavršene prozirnosti staklastog tijela, suhe oči, svrbež očiju, žutilo kože ili bjeloočnica
- krvarenja iz nosa
- krvarenje desni
- mjehurići u ustima
- problemi probavnog sustava koji uključuju: povraćanje, promjene apetita (povećanje ili smanjenje), bol u želucu / nelagodu, nadutost želuca, vjetar, promjenu boje stolice
- nesvjestica
- kožni problemi koji uključuju: male crvene ili ljubičaste mrlje uzrokovane krvarenjem na koži (petehije), osip, svrbež, kožne lezije
- bol u leđima
- bol u mišićima
- bolovi u kostima
- slabost
- oticanje tkiva, obično donjih udova, zbog zadržavanja vode
- abnormalno obojen urin
- poremećaj opskrbe krvlju slezene (infarkt slezene).
Uobičajene nuspojave koje se mogu pojaviti u pretrazi krvi:
- povećani enzimi zbog ozljede mišića (kreatin fosfokinaza)
- nakupljanje željeza u krvi
- smanjen broj bijelih krvnih stanica (neutropenija)
- snižen šećer u krvi (hipoglikemija)
- povišeni bilirubin (tvar koju proizvodi jetra)
Manje česte nuspojave
Učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka
- promjena boje kože
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri. To uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći da pružite više informacije o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Druge podatke
Što Revolade sadrži
Aktivni sastojak lijeka Revolade je eltrombopag.
12,5 mg filmom obložene tablete
Svaka filmom obložena tableta sadrži eltrombopag olamin ekvivalent 12,5 mg eltrombopaga.
25 mg filmom obložene tablete
Svaka filmom obložena tableta sadrži eltrombopag olamin ekvivalent 25 mg eltrombopaga.
50 mg filmom obložene tablete
Svaka filmom obložena tableta sadrži eltrombopag olamin ekvivalentan 50 mg eltrombopaga.
75 mg filmom obložene tablete
Svaka filmom obložena tableta sadrži eltrombopag olamin ekvivalent 75 mg eltrombopaga.
Pomoćni sastojci su: hipromeloza, makrogol 400, magnezijev stearat, manitol (E421), mikrokristalna celuloza, povidon, natrijev škrob glikolat, titanov dioksid (E171).
Revolade 50 mg filmom obložene tablete također sadrže crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172).
Revolade 75 mg filmom obložene tablete također sadrže crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172).
Kako Revolade izgleda i sadržaj pakiranja
Revolade 12,5 mg filmom obložene tablete su okrugle, bikonveksne, bijele, s utisnutim "GS MZ1" i "12,5" s jedne strane.
Revolade 25 mg filmom obložene tablete su okrugle, bikonveksne, bijele, s utisnutim "GS NX3" i "25" s jedne strane.
Revolade 50 mg filmom obložene tablete su okrugle, bikonveksne, smeđe boje, s utisnutim oznakama "GS UFU" i "50" na jednoj strani.
Revolade 75 mg filmom obložene tablete su okrugle, bikonveksne, ružičaste boje, s utisnutim oznakama "GS FFS" i "75".
Isporučuju se u aluminijskim blisterima u pakiranju koje sadrži 14 ili 28 filmom obloženih tableta i višestrukom pakiranju koje sadrži 84 (3 pakiranja od 28) filmom obloženih tableta.
Ne smiju se sve veličine pakiranja prodavati u vašoj zemlji.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
REVOLADE TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Revolade 12,5 mg filmom obložene tablete
Svaka filmom obložena tableta sadrži eltrombopag olamin ekvivalent 12,5 mg eltrombopaga.
Revolade 25 mg filmom obložene tablete
Svaka filmom obložena tableta sadrži eltrombopag olamin ekvivalent 25 mg eltrombopaga.
Revolade 50 mg filmom obložene tablete
Svaka filmom obložena tableta sadrži eltrombopag olamin ekvivalentan 50 mg eltrombopaga.
Revolade 75 mg filmom obložene tablete
Svaka filmom obložena tableta sadrži eltrombopag olamin ekvivalent 75 mg eltrombopaga.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
Revolade 12,5 mg filmom obložene tablete
Okrugla, bikonveksna, bijela filmom obložena tableta (promjera približno 7,9 mm) s utisnutim oznakama "GS MZ1" i "12,5" na jednoj strani.
Revolade 25 mg filmom obložene tablete
Okrugla, bikonveksna, bijela filmom obložena tableta (promjera približno 10,3 mm) s utisnutim oznakama "GS NX3" i "25" na jednoj strani.
Revolade 50 mg filmom obložene tablete
Okrugla, bikonveksna, smeđa filmom obložena tableta (promjera približno 10,3 mm) s utisnutim oznakama "GS UFU" i "50" na jednoj strani.
Revolade 75 mg filmom obložene tablete
Okrugla, bikonveksna, ružičasta filmom obložena tableta (promjera približno 10,3 mm) s utisnutim oznakama "GS FFS" i "75" na jednoj strani.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Revolade je indiciran u bolesnika starijih od 1 godine s kroničnom autoimunom (idiopatskom) trombocitopeničnom purpurom (ITP) koji su otporni na druge tretmane (npr. Kortikosteroide, imunoglobuline) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Revolade je indiciran kod odraslih pacijenata s kroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (Virus hepatitisa C, HCV) za liječenje trombocitopenije, kada je stupanj trombocitopenije glavni čimbenik koji sprječava početak ili ograničava sposobnost održavanja optimalne terapije temeljene na interferonu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Revolade je indiciran u odraslih bolesnika s teškom stečenom aplastičnom anemijom (SAA), koji su otporni na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili su prethodno prethodno liječeni i ne ispunjavaju uvjete za transplantaciju krvotvornih matičnih stanica (vidjeti dio 5.1).
04.2 Doziranje i način primjene
Liječenje eltrombopagom treba započeti i održavati pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hematoloških bolesti ili u liječenju kroničnog hepatitisa C i njegovih komplikacija.
Doziranje
Potrebnu dozu eltrombopaga treba individualizirati na temelju broja trombocita u bolesnika. Cilj liječenja eltrombopagom ne bi trebao biti normalizacija broja trombocita.
Prašak za oralnu suspenziju može dovesti do veće izloženosti eltrombopagu od formulacije tablete (vidjeti dio 5.2). Prilikom prelaska s formulacije tablete na formulu praška za oralnu suspenziju, broj trombocita treba kontrolirati tjedno tijekom 2 tjedna.
Kronična autoimuna (idiopatska) trombocitopenija
Najnižu dozu eltrombopaga treba upotrijebiti za postizanje i održavanje broja trombocita ≥ 50.000 / μl. Prilagodbe doze temelje se na odgovoru broja trombocita.
Eltrombopag se ne smije koristiti za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita općenito se povećao unutar 1-2 tjedna nakon početka primjene eltrombopaga, a smanjio se unutar 1-2 tjedna nakon prestanka.
Odrasli i pedijatrijska populacija u dobi od 6-17 godina
Preporučena početna doza eltrombopaga je 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočnoazijskog podrijetla (kao što su Kinezi, Japanci, Tajvanci, Korejci ili Tajlanđani), liječenje eltrombopagom treba započeti smanjenom dozom od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija u dobi od 1 do 5 godina
Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg jednom dnevno.
Praćenje i izmjena doze
Nakon početka liječenja eltrombopagom, dozu je potrebno prilagoditi kako bi se postigao i održao broj trombocita ≥ 50.000 / μl potreban za smanjenje rizika od krvarenja. Ne smije se prekoračiti dnevna doza od 75 mg.
Kemiju krvi i parametre funkcije jetre potrebno je redovito kontrolirati tijekom terapije eltrombopagom, a režim doziranja eltrombopaga treba prilagoditi na temelju broja trombocita kako je navedeno u tablici 1. Tijekom terapije eltrombopagom tjedno je potrebno procjenjivati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita i periferne razmaz krvi, sve dok se ne postigne stabilan broj trombocita (≥ 50.000 / μl najmanje 4 tjedna).
Nakon toga, mjesečno bi se trebala obaviti potpuna krvna slika, uključujući broj trombocita i bris periferne krvi.
Tablica 1 Modifikacije doze eltrombopaga u pacijenata s ITP -om
* - Za pacijente koji uzimaju eltrombopag 25 mg jednom u dva dana, povećajte dozu na 25 mg jednom dnevno.
? - Za pacijente koji uzimaju eltrombopag 25 mg jednom dnevno, treba razmotriti dozu od 12,5 mg jednom dnevno ili alternativno dozu od 25 mg jednom u dva dana.
Eltrombopag se može davati uz druge ITP lijekove. Režim doziranja istodobnih lijekova za liječenje ITP -a treba izmijeniti, prema kliničkoj ocjeni, kako bi se izbjeglo prekomjerno povećanje broja trombocita tijekom terapije eltrombopagom.
Prije razmatranja druge prilagodbe doze potrebno je pričekati najmanje 2 tjedna kako bi se vidio učinak bilo kakve promjene doze na odgovor trombocita pacijenta.
Standardna izmjena doze eltrombopaga, prema dolje ili prema gore, trebala bi biti 25 mg jednom dnevno.
Prekid liječenja
Liječenje eltrombopagom treba prekinuti ako se broj trombocita ne poveća na razinu dovoljnu da se izbjegne klinički važno krvarenje nakon četiri tjedna terapije sa 75 mg eltrombopaga jednom dnevno.
Pacijenti bi trebali biti podvrgnuti periodičnoj kliničkoj procjeni, a o nastavku liječenja treba odlučiti liječnik pojedinačno. U pacijenata bez splenektomije to bi trebalo uključivati procjenu splenektomije. Po prestanku liječenja moguća je ponovna pojava trombocitopenije (vidjeti dio 4.4).
Trombocitopenija povezana s kroničnim HCV hepatitisom
Kada se eltrombopag primjenjuje u kombinaciji s antivirusnim lijekovima, potrebno je pozvati sažetak karakteristika lijeka odgovarajućih istodobno primijenjenih lijekova za potpune pojedinosti o relevantnim sigurnosnim podacima i kontraindikacijama.
U kliničkim studijama broj trombocita općenito se počeo povećavati unutar 1 tjedna od početka primjene eltrombopaga. Cilj liječenja eltrombopagom trebao bi biti postizanje minimalnog broja trombocita potrebnih za početak antivirusne terapije, u skladu s preporukama u kliničkoj praksi. Tijekom antivirusne terapije, cilj liječenja trebao bi biti održavanje broja trombocita na razini koja sprječava rizik od komplikacija krvarenja, tipično oko 50 000 - 75 000 / μl. Treba izbjegavati broj trombocita> 75 000 / μl Treba koristiti najmanju dozu eltrombopaga potrebnu za postizanje ciljeva .Modifikacije doze temelje se na odgovoru broja trombocita.
Režim početnog doziranja
Eltrombopag treba započeti u dozi od 25 mg jednom dnevno. Nije potrebna promjena doze za bolesnike s kroničnim HCV hepatitisom istočnoazijskog podrijetla ili za bolesnike s blagim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).
Praćenje i izmjena doze
Dozu eltrombopaga treba mijenjati u koracima od 25 mg svaka 2 tjedna kako bi se postigao ciljani broj trombocita potreban za početak antivirusne terapije. Broj trombocita treba provjeravati tjedno prije početka antivirusne terapije. Broj trombocita može pasti nakon početka antivirusne terapije, stoga treba izbjegavati trenutne promjene u dozi eltrombopaga (vidjeti tablicu 2).
Tijekom antivirusne terapije, dozu eltrombopaga treba prilagoditi prema potrebi kako bi se izbjeglo smanjenje doze peginterferona zbog smanjenja broja trombocita koje bi pacijenta mogle izložiti riziku od krvarenja (vidjeti tablicu 2). Tijekom antivirusne terapije potrebno je tjedno pratiti broj trombocita dok se ne postigne stabilan broj trombocita, obično oko 50.000-75.000 / μl. Kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi, tada bi trebalo provoditi mjesečno. Treba razmotriti smanjenje doze od 25 mg od dnevne doze ako broj trombocita premaši traženi cilj. Preporučljivo je pričekati 2 tjedna kako bi se procijenili učinci ove i svih naknadnih prilagodbi doze.
Ne smije se prekoračiti doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno.
Tablica 2. Promjene doze eltrombopaga u bolesnika s kroničnim HCV hepatitisom tijekom antivirusne terapije
* - U bolesnika koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, potrebno je razmotriti ponovno započinjanje liječenja sa 25 mg svaki drugi dan.
? - Broj trombocita može se smanjiti nakon početka antivirusne terapije, stoga se treba izbjegavati trenutno smanjenje doze eltrombopaga.
Prekid liječenja
Liječenje eltrombopagom treba prekinuti ako broj trombocita potrebnih za početak antivirusne terapije nije dosegnut nakon 2 tjedna terapije od 100 mg.
Osim ako nije opravdano drugačije, liječenje eltrombopagom treba prekinuti nakon prekida antivirusne terapije. Prekomjeran broj trombocita ili velike abnormalnosti u testovima funkcije jetre također zahtijevaju prekid liječenja.
Teška aplastična anemija
Režim početnog doziranja
Liječenje eltrombopagom treba započeti dozom od 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočnoazijskog podrijetla, liječenje eltrombopagom treba započeti smanjenom dozom od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2). Liječenje se ne smije započeti ako pacijenti već imaju citogenetske abnormalnosti kromosoma 7.
Praćenje i izmjena doze
Hematološki odgovor zahtijeva titraciju doze, obično do 150 mg, a može potrajati i do 16 tjedana nakon početka liječenja eltrombopagom (vidjeti dio 5.1). Dozu eltrombopaga treba mijenjati u koracima od 50 mg svaka 2 tjedna kako bi se postigao ciljani trombocit broj ≥ 50.000 / μl. Za bolesnike koji uzimaju 25 mg jednom dnevno, dozu treba povećati na 50 mg dnevno prije sljedećih povećanja od 50 mg. Ne smije se prekoračiti. dozu od 150 mg dnevno Treba pratiti kliničke hematološke i jetrene pretrage tijekom terapije eltrombopagom i modificiranog režima doziranja eltrombopaga na temelju broja trombocita kako je navedeno u tablici 3.
Tablica 3. Promjene doze eltrombopaga u bolesnika s teškom aplastičnom anemijom
Smanjenje za pacijente s trilinearnim odgovorom (bijela krvna zrnca, crvena krvna zrnca i trombociti)
Za pacijente koji postignu trilinearni odgovor, uključujući neovisnost o transfuziji, koji traje najmanje 8 tjedana: doza eltrombopaga može se smanjiti za 50%.
Ako krvna slika ostane stabilna i nakon 8 tjedana pri smanjenoj dozi, eltrombopag treba prekinuti i pratiti krvnu sliku. Ako bi broj trombocita pao s razine hemoglobina na razinu neutrofila na razinu
Prekid
Ako nakon 16 tjedana terapije eltrombopagom nije došlo do hematološkog odgovora, terapiju je potrebno prekinuti. Ako se otkriju nove citogenetske abnormalnosti, treba razmotriti je li nastavak terapije eltrombopagom prikladan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Prekomjerni odgovor u broju trombocita (kako je prikazano u Tablici 3) ili velike abnormalnosti u ispitivanju jetre također zahtijevaju prekid terapije eltrombopagom (vidjeti dio 4.8).
Posebne populacije
Zatajenja bubrega
U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom nije potrebna prilagodba doze. Bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom trebaju uzimati eltrombopag s oprezom i pod pažljivim nadzorom, na primjer provjerom serumskog kreatinina i / ili analizom urina (vidjeti dio 5.2).
Hepatična insuficijencija
Eltrombopag se ne smije primjenjivati u bolesnika s ITP-om s jetrenom insuficijencijom (Child-Pugh-ov skor ≥ 5) osim ako očekivana korist nadmašuje identificirani rizik od tromboze portalne vene (vidjeti dio 4.4).
Ako se smatra da je primjena eltrombopaga potrebna za bolesnike s ITP-om s jetrenom insuficijencijom, početna doza trebala bi biti 25 mg jednom dnevno. Nakon početka primjene doze eltrombopaga u bolesnika s jetrenom insuficijencijom, razmak od 3 tjedna prije povećanja doze.
Nije potrebna prilagodba doze za trombocitopenične bolesnike s kroničnim HCV hepatitisom i blagom jetrenom insuficijencijom (Child-Pugh skor ≤ 6). Bolesnici s kroničnim HCV hepatitisom i teškom aplastičnom anemijom s jetrenom insuficijencijom trebaju početi s eltrombopagom u dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2). Nakon početka liječenja eltrombopagom u bolesnika s jetrenom insuficijencijom potrebno je pridržavati se razmaka od 2 tjedna prije povećanja doze.
Postoji povećan rizik od nuspojava, uključujući dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje, u trombocitopeničnih bolesnika s uznapredovalom kroničnom bolesti jetre liječenih eltrombopagom bilo u pripremi za invazivne zahvate, bilo u bolesnika s kroničnim HCV hepatitisom koji se liječe antivirusnom terapijom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Umirovljenici
Postoje ograničeni podaci o uporabi eltrombopaga u bolesnika s ITP -om u dobi od 65 godina i starijim, a nema kliničkog iskustva u pacijenata s ITP -om starijim od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima s eltrombopagom nisu klinički uočene sveukupne razlike. Značajna je sigurnost eltrombopaga među ispitanici u dobi od najmanje 65 godina i mlađi ispitanici. Druga prijavljena klinička iskustva nisu utvrdila razlike u odgovorima između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća osjetljivost nekih starijih ispitanika (vidjeti dio 5.2).
Postoje ograničeni podaci o uporabi eltrombopaga u bolesnika s kroničnim hepatitisom izazvanim HCV-om i AAS-om starijim od 75 godina. U tih je bolesnika potreban oprez (vidjeti dio 4.4).
Istočnoazijski pacijenti
U pacijenata istočnoazijskog podrijetla (kao što su Kinezi, Japanci, Tajvanci, Korejci ili Tajlanđani), uključujući i one s oštećenjem jetre, eltrombopag treba započeti u dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).
Treba nastaviti pratiti broj trombocita u bolesnika i slijediti standardne kriterije za daljnju promjenu doze.
Pedijatrijska populacija
Revolade se ne preporučuje u djece mlađe od 1 godine s kroničnom ITP zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti. Sigurnost i djelotvornost eltrombopaga u djece i adolescenata (
Način primjene
Oralna upotreba.
Tablete se trebaju uzeti najmanje dva sata prije ili četiri sata nakon bilo kojeg proizvoda, poput antacida, mliječnih proizvoda (ili drugih prehrambenih proizvoda koji sadrže kalcij), ili mineralnih dodataka koji sadrže polivalentne katione (npr. Željezo, kalcij, magnezij, aluminij, selen i cink ) (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2).
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na eltrombopag ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Postoji povećan rizik od nuspojava, uključujući dekompenzaciju jetre opasnu po život i tromboembolijske događaje, u pacijenata s hepatitisom uzrokovanim trombocitopeničnom HCV s uznapredovalom kroničnom bolesti jetre, definiranih niskim albuminom ≤ 35 g / l ili modelom za bodovanje. Bolest jetre (MELD) ≥ 10, kada se liječi eltrombopagom u kombinaciji s terapijom na bazi interferona. Nadalje, koristi od liječenja u smislu udjela pacijenata koji su postigli održivi virološki odgovor (SVR) u usporedbi s placebom bile su skromne u ovih pacijenata (osobito onih s početnim albuminom ≤ 35 g / l) u odnosu na ukupnu skupinu.Liječenje eltrombopagom u ovih bolesnika trebaju započeti samo liječnici s iskustvom u liječenju uznapredovalog kroničnog HCV hepatitisa, i to samo u slučajevima kada su potrebni rizici od trombocitopenije ili prestanka protuvirusne terapije. Ako se smatra da je liječenje klinički indicirano, potrebno je pomno praćenje ovih pacijenata.
Kombinacija s antivirusnim lijekovima izravnog djelovanja
Sigurnost i djelotvornost nisu utvrđene u kombinaciji s antivirusnim lijekovima izravnog djelovanja odobrenim za liječenje kroničnog HCV hepatitisa.
Rizik od hepatotoksičnosti
Primjena eltrombopaga može uzrokovati abnormalnu funkciju jetre i ozbiljnu hepatotoksičnost, koja može biti opasna po život. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima s eltrombopagom u kroničnom ITP -u primijećeno je povišenje serumske alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i bilirubina (vidjeti dio 4.8).
Te su promjene bile uglavnom blage (stupanj 1-2), reverzibilne i nisu bile popraćene klinički značajnim simptomima koji bi ukazivali na "oslabljenu funkciju jetre. U" 3 placebom kontrolirane studije na odraslima s kroničnom ITP, 1 pacijent iz placebo skupine i 1 pacijent iz skupine eltrombopaga imao je "abnormalnost stupnja 4 u parametrima funkcije jetre. U dvije placebom kontrolirane studije na pedijatrijskim bolesnicima (u dobi od 1 do 17 godina) s kroničnom ITP, vrijednost ALT ≥ 3 puta veća od gornje granice normale ( x GGN) viđen je u 4,7% odnosno 0% u skupini koja je primala eltrombopag i placebo.
U 2 kontrolirana klinička ispitivanja u bolesnika s kroničnim HCV hepatitisom, ALT ili AST ≥ 3 puta gornja granica normale (GNN) zabilježena je u 34%, odnosno u 38% skupina eltrombopaga i placeba. Većina pacijenata koji su primali eltrombopag u kombinaciji s terapijom peginterferonom / ribavirinom doživjet će neizravnu hiperbilirubinemiju. Sveukupno, ukupni bilirubin ≥ 1,5 puta veći od GCN prijavljen je u 76%, odnosno u 50% skupina eltrombopaga i placeba.
Serumski ALT, AST i bilirubin u serumu trebaju se mjeriti prije početka primjene eltrombopaga, svaka 2 tjedna tijekom faze prilagodbe doze, te mjesečno nakon postizanja stabilne doze.
Eltrombopag inhibira UDP glukorosil transferazu (UGT) 1A1 i polipeptid transportera organskih aniona (OATP) 1B1, što može dovesti do neizravne hiperbilirubinemije. Frakcioniranje treba provesti ako je bilirubin povišen. Poremećaje u testovima jetrene funkcije u serumu treba procijeniti ponovnim testiranjem unutar 3-5 dana Ako se potvrde abnormalnosti, potrebno je pratiti serumske testove jetrene funkcije dok se abnormalnosti ne riješe, stabiliziraju ili vrate na početnu vrijednost.
Primjenu eltrombopaga treba prekinuti ako se poveća razina ALT (≥ 3 puta GGN u bolesnika s normalnom funkcijom jetre, ili ≥ 3 puta u odnosu na početnu vrijednost ili> 5 puta u GGN, ovisno o tome što je niže, u bolesnika s povećanjem transaminaza prije liječenja) i ako su:
- progresivno, ili
- traju ≥ 4 tjedna, ili
- popraćene su povećanjem izravnog bilirubina, ili
- popraćeni su kliničkim simptomima oštećenja jetre ili dokazima dekompenzacije jetre.
Potreban je oprez pri primjeni eltrombopaga bolesnicima s jetrenom bolešću. U bolesnika s ITP i SAA treba primijeniti nižu početnu dozu eltrombopaga. Potrebno je pažljivo praćenje kada se primjenjuje u bolesnika s jetrenom insuficijencijom (vidjeti dio 4.2).
Zatajenje jetre (upotreba s interferonom)
Oštećenje jetre u bolesnika s kroničnim HCV hepatitisom: Potrebno je praćenje u bolesnika s niskim razinama albumina (≤ 35 g / L) ili s početnim MELD skorom ≥ 10.
Bolesnici s kroničnim HCV hepatitisom i cirozom mogu biti izloženi riziku od dekompenzacije jetre tijekom primanja terapije alfa interferonom. U 2 kontrolirana klinička ispitivanja u bolesnika s trombocitopenijom s kroničnim HCV hepatitisom, jetrena dekompenzacija (ascites, jetrena encefalopatija, varikozno krvarenje, spontani bakterijski peritonitis) prijavljena je češće u kraku eltrombopaga (11%) nego u skupini koja je primala placebo (6%). U bolesnika s niskim razinama albumina (≤ 35 g / L) ili MELD rezultatom ≥ 10 na početku, postojao je trostruko povećan rizik od jetrene dekompenzacije i povećan rizik od smrtonosnih nuspojava u usporedbi s onima s bolešću jetre koja je uznapredovala. Nadalje, koristi od liječenja u smislu stope postizanja SVR -a u usporedbi s placebom bile su skromne u ovih pacijenata (osobito onih s početnim albuminom ≤ 35 g / l) u usporedbi s ukupnom skupinom. Eltrombopag se ovim bolesnicima smije primjenjivati samo nakon pomnog razmatranja očekivanih koristi u odnosu na rizike. Bolesnike s tim karakteristikama potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma jetrene dekompenzacije. Za kriterije prestanka primjene potrebno je uputiti se na sažetak opisa interferona o karakteristikama proizvoda. Eltrombopag treba prekinuti ako se zbog dekompenzacije jetre prekine antivirusna terapija.
Trombotičke / tromboembolijske komplikacije
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s trombocitopenijom s kroničnim HCV hepatitisom koji su primali terapiju temeljenu na interferonu (n = 1439), 38 od 955 (4%) ispitanika liječenih eltrombopagom i 6 od 484 (1%) ispitanika u placebo skupini imalo je tromboembolijske događaje (TEE). Izvještaji o trombotičkim / tromboembolijskim komplikacijama uključivali su i venske i arterijske događaje. Većina TEE-a nisu bili ozbiljni i riješeni su do kraja studije. Tromboza portalnih vena bila je najčešći TEE u obje terapijske skupine (2% u bolesnika liječenih eltrombopagom u usporedbi sa znakovima i simptomima TEE.
Rizik od TEE povećan je u bolesnika s kroničnom bolesti jetre (kronična bolest jetre, CLD) liječen sa 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tijekom dva tjedna u pripremi za invazivne zahvate.
Šest od 143 (4%) odraslih pacijenata s CLD -om koji su primali eltrombopag doživjeli su TEE (svi uključuju portalni venski sustav), a dva od 145 ispitanika (1%) u placebo skupini doživjeli su TEE (jedan koji uključuje portalni venski sustav i infarkt miokarda) . Pet od 6 pacijenata liječenih eltrombopagom doživjelo je trombotičke komplikacije s brojem trombocita> 200 000 / mikrolitra i unutar 30 dana od posljednje doze eltrombopaga. Eltrombopag nije indiciran za liječenje trombocitopenije u bolesnika s kroničnom bolesti jetre u pripremi za invazivne zahvate .
U kliničkim ispitivanjima s eltrombopagom u ITP -u primijećeni su tromboembolijski događaji s niskim i normalnim brojem trombocita. Potreban je oprez pri primjeni eltrombopaga bolesnicima s poznatim čimbenicima rizika za tromboemboliju, uključujući, ali bez ograničenja, nasljedne (npr. Faktor V Leiden) ili stečene (npr. Nedostatak ATIII, antifosfolipidni sindrom), faktore rizika, stariju dob, pacijente s produljenim razdobljima imobilizacije , zloćudni tumori, kontracepcijska ili hormonska nadomjesna terapija, operacije / traume, pretilost i pušenje. Potrebno je pomno pratiti broj trombocita i razmotriti smanjenje doze ili prekid uzimanja eltrombopaga ako broj trombocita prelazi potrebne razine (vidjeti dio 4.2). Omjer koristi i rizika treba uzeti u obzir kod pacijenata u riziku za TEE događaje bilo koje etiologije.
Eltrombopag se ne smije primjenjivati u bolesnika s ITP-om s jetrenom insuficijencijom (Child-Pugh-ov skor ≥ 5) osim ako očekivana korist nadmašuje identificirani rizik od tromboze portalne vene. Kad se smatra da je liječenje prikladno, potreban je oprez pri primjeni eltrombopaga bolesnicima s jetrenom insuficijencijom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Krvarenje nakon prestanka uzimanja eltrombopaga
Vjerojatno će se trombocitopenija ponovno pojaviti nakon prestanka liječenja eltrombopagom. Nakon prestanka uzimanja eltrombopaga, broj trombocita se kod većine pacijenata vraća na početnu vrijednost unutar 2 tjedna, što povećava rizik od krvarenja, a u nekim slučajevima može dovesti i do krvarenja. Taj se rizik povećava ako se liječenje eltrombopagom prekine u prisutnosti antikoagulansa i trombocita. Preporučuje se nastavak liječenja ITP -om prema trenutnim smjernicama ako se prekine liječenje eltrombopagom. Osim toga, medicinsko liječenje može uključivati prestanak primjene antikoagulansa i / ili antikoagulantnu terapiju. brojke treba kontrolirati tjedno 4 tjedna nakon prestanka uzimanja eltrombopaga.
U kliničkim ispitivanjima kroničnog HCV hepatitisa zabilježena je veća učestalost želučanog krvarenja, uključujući teške i smrtonosne slučajeve, nakon prekida primjene peginterferona, ribavirina i eltrombopaga.
Nakon prestanka terapije, bolesnike treba pratiti radi otkrivanja bilo kakvih znakova ili simptoma želučanog krvarenja.
Stvaranje retikulina u koštanoj srži i rizik od fibroze koštane srži Eltrombopag može povećati rizik od razvoja ili progresije retikulinskih vlakana unutar koštane srži. Kao i kod drugih agonista trombopoetinskih receptora (TPO-R), važnost ovih promjena još nije utvrđena.
Prije početka eltrombopaga, bris periferne krvi treba pažljivo ispitati kako bi se ustanovila početna razina staničnih morfoloških abnormalnosti. Nakon identifikacije stabilne doze eltrombopaga, mjesečno bi se trebala obaviti potpuna krvna slika s diferencijalnim brojem bijelih krvnih stanica. Ako se uoče nezrele ili displastične stanice, potrebno je ispitati bris periferne krvi na nove morfološke abnormalnosti (na primjer, crvena krvna zrnca u suzama) (dakriociti) i jezgre, nezrela bijela krvna zrnca) ili pogoršanje ili citopenija. Ako se u bolesnika razviju nove ili pogoršaju morfološke abnormalnosti ili citopenija, liječenje eltrombopagom treba prekinuti i poduzeti Razmotrite biopsiju koštane srži, uključujući procjenu fibroze.
Napredovanje postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)
Agonisti TPO-R su čimbenici rasta koji induciraju proliferaciju i diferencijaciju trombopoetskih progenitornih stanica te proizvodnju trombocita. TPO-R je pretežno izražen na površini stanica mijeloidne loze. Za agoniste TPO-R postoji rizik da mogu potaknuti napredovanje već postojećih neoplastičnih hemopatija, poput mijelodisplastičnog sindroma.
U kliničkim ispitivanjima s agonistom TPO-R u bolesnika s MDS-om zabilježeni su slučajevi prolaznog povećanja broja blast stanica i zabilježeni su slučajevi progresije bolesti od MDS-a do akutne mijeloične leukemije (AML).
Dijagnozu ITP -a ili SAA -e u odraslih i starijih pacijenata treba potvrditi isključenjem drugih patologija koje predstavljaju trombocitopeniju, posebice treba isključiti dijagnozu MDS -a. Tijekom bolesti i liječenja treba razmotriti aspiraciju i biopsiju koštane srži, osobito u pacijenata starijih od 60 godina sa sustavnim simptomima ili abnormalnim znakovima, poput povećanja perifernih blastnih stanica.
Učinkovitost i sigurnost eltrombopaga nisu utvrđene za uporabu u drugim trombocitopeničnim stanjima, uključujući trombocitopeniju izazvanu kemoterapijom ili MDS.
Eltrombopag se ne smije koristiti izvan kliničkih ispitivanja za liječenje trombocitopenije zbog MDS -a ili bilo kojeg drugog uzroka trombocitopenije osim odobrenih indikacija.
Citogenetske abnormalnosti i napredovanje MDS / AML u bolesnika s AAS
Poznato je da se kod pacijenata s AAS -om razvijaju citogenetske abnormalnosti. Nije poznato povećava li eltrombopag rizik od citogenetskih abnormalnosti u bolesnika s AAS -om. U kliničkom ispitivanju faze II u kojoj se eltrombopag primjenjivao u AAS -u, učestalost novih citogenetskih abnormalnosti opažena je u 19% pacijenata [8/43 (od kojih je 5 imalo abnormalnosti u kromosomu 7)]. Medijan vremena tijekom ispitivanja za pojavu citogenetske abnormalnosti bio je 2,9 mjeseci.
U kliničkim ispitivanjima eltrombopaga u ASA, 4% pacijenata (5/133) dijagnosticirano je s MDS -om. Srednje vrijeme do postavljanja dijagnoze od početka liječenja eltrombopagom bilo je tri mjeseca.
Za bolesnike s vatrostalnom ili jako liječenom SAA i koji su bili na prethodnoj imunosupresivnoj terapiji, preporučuje se citogenetički pregled aspirata koštane srži prije početka eltrombopaga, 3 mjeseca liječenja i svakih 6 mjeseci nakon toga. U slučaju otkrivanja novih. Citogenetskih abnormalnosti, potrebno je razmotriti je li primjereno nastaviti s eltrombopagom.
Očne promjene
Katarakta je primijećena u toksikološkim studijama eltrombopaga na glodavcima (vidjeti dio 5.3). U kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s trombocitopenijom s kroničnim HCV hepatitisom koji su primali terapiju interferonom (n = 1439), progresija već postojeće početne katarakte ili pojava nove katarakte zabilježena je u 8% skupine. Eltrombopag i u 5% placebo skupina. Krvarenja u retini, uglavnom stupnja 1 ili 2, zabilježena su u bolesnika s kroničnim HCV hepatitisom koji su primali interferon, ribavirin i eltrombopag (2% u skupini koja je primala eltrombopag i 2% u skupini koja je primala placebo). Krvarenja su se dogodila na površini retina (preretinalna), ispod retine (subretinalna) ili unutar retinalnog tkiva. Preporučuje se rutinsko oftalmološko praćenje bolesnika.
QT / QTc proširenje
QTc studija na zdravim dobrovoljcima u dozi od 150 mg eltrombopaga dnevno nije pokazala klinički značajan učinak na repolarizaciju srca. Produženje QTc intervala prijavljeno je u kliničkim ispitivanjima na bolesnicima s ITP -om i trombocitopeničnim bolesnicima s kroničnim HCV hepatitisom. Klinički značaj ovih slučajeva produljenja QTc -a nije poznat.
Gubitak odgovora na eltrombopag
Gubitak odgovora ili neuspjeh u održavanju odgovora trombocita na liječenje eltrombopagom unutar preporučenog terapijskog raspona trebao bi pokrenuti potragu za uzročnim čimbenicima, uključujući povećanje retikulina koštane srži.
Pedijatrijska populacija
Gore navedena upozorenja i mjere opreza za ITP također se primjenjuju na pedijatrijsku populaciju.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Učinci eltrombopaga na druge lijekove
Inhibitori HMG CoA reduktaze
Obrazovanje in vitro pokazao da eltrombopag nije supstrat polipeptida organskog anionskog transportera OATP1B1, već je inhibitor ovog transportera. Obrazovanje in vitro također su pokazali da je eltrombopag supstrat i inhibitor proteina otpornosti na rak dojke (BCRP). Primjena 39 zdravih odraslih ispitanika eltrombopaga od 75 mg jednom dnevno tijekom 5 dana s jednom dozom od 10 mg rosuvastatina, supstrata OATP1B1 i BCRP, povećala je C rosuvastatina u plazmi za 103% (interval pouzdanosti 90% [CI]: 82 %, 126%) i AUC0-? 55% (90% CI: 42%, 69%). Također se očekuju interakcije s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Pri istodobnoj primjeni s eltrombopagom potrebno je razmotriti smanjenje doze statina i pažljivo praćenje mogućih nuspojava statina (vidjeti dio 5.2).
OATP1B1 i BCRP podloge
Istodobnu primjenu eltrombopaga i supstrata OATP1B1 (npr. Metotreksat) i BCRP (npr. Topotekan i metotreksat) treba poduzeti s oprezom (vidjeti dio 5.2).
Podloge od citokroma P450
U studijama na mikrosomima ljudske jetre eltrombopag (do 100 mcM) nije pokazao inhibiciju. in vitro CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 i 4A9 / 11 i bio je inhibitor CYP2C8 i CYP2C9 izmjeren pomoću paklitaksela i diklofenaka kao supstrata sonde. Primjena eltrombopaga od 75 mg jednom dnevno tijekom 7 dana na 24 zdrava mužjaka nije inhibirala niti inducirala metabolizam supstrata sonde za 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) kod ljudi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije pri istodobnoj primjeni supstrata eltrombopaga i CYP450 (vidjeti dio 5.2).
Inhibitori HCV proteaze
Nije potrebna izmjena doze ako se eltrombopag primjenjuje istodobno s telaprevirom ili boceprevirom.
Istodobna primjena jedne doze eltrombopaga 200 mg sa 750 mg telaprevira svakih 8 sati nije promijenila izloženost telaprevira plazmi.
Istodobna primjena jedne doze 200 mg eltrombopaga s 800 mg boceprevira svakih 8 sati nije promijenila AUC (0-?) Boceprevira u plazmi, već je povećala C za 20% i smanjila C za 32%. Klinička važnost smanjenje Cmin nije utvrđeno: preporučuje se pomnije kliničko i laboratorijsko praćenje za suzbijanje HCV -a.
Učinci drugih lijekova na eltrombopag
Ciklosporin
In vitro studije pokazale su da je eltrombopag supstrat i inhibitor BCRP -a. Smanjenje izloženosti eltrombopagu opaženo je istodobnom primjenom 200 mg i 600 mg ciklosporina (inhibitor BCRP-a) (vidjeti dio 5.2).Promjena doze eltrombopaga tijekom liječenja dopuštena je na temelju broja trombocita u bolesnika (vidjeti dio 4.2). Broj trombocita treba kontrolirati najmanje tjedno tijekom 2 do 3 tjedna kada se eltrombopag primjenjuje istodobno s ciklosporinom. Dozu eltrombopaga može biti potrebno povećati na temelju rezultata trombocita.
Polivalentni kationi (kelacija)
Eltrombopag kelira polivalentne katione poput željeza, kalcija, magnezija, aluminija, selena i cinka. Primjena jedne doze eltrombopaga od 75 mg s antacidom koji sadrži polivalentni kation (1524 mg aluminij hidroksida i 1425 mg magnezijevog karbonata) smanjuje AUC0-? eltrombopag u plazmi do 70% (90% CI: 64%, 76%) i Cmax do 70% (90% CI: 62%, 76%).
Eltrombopag treba uzeti najmanje 2 sata prije ili 4 sata nakon bilo kojeg proizvoda antacidne vrste, mliječnog proizvoda ili mineralnog dodatka koji sadrži polivalentne katione kako bi se izbjeglo značajno smanjenje apsorpcije eltrombopaga zbog kelacije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Interakcija s hranom
Primjena eltrombopag tableta ili praška za oralnu suspenziju uz obrok s visokim sadržajem kalcija (npr. Obrok koji je uključivao mliječne proizvode) značajno je smanjio AUC0-? i Cmax eltrombopaga u plazmi. Nasuprot tome, primjena eltrombopaga 2 sata prije ili 4 sata nakon obroka bogatog kalcijem ili hrane s malo kalcija [
Lopinavir / ritonavir
Istodobna primjena eltrombopaga s lopinavirom / ritonavirom može uzrokovati smanjenje koncentracije eltrombopaga. Studija na 40 zdravih dobrovoljaca pokazala je da je istodobna primjena pojedinačne doze od 100 mg eltrombopaga s ponovljenom dozom od 400/100 mg lopinavira / ritonavira dva puta dnevno rezultirala smanjenjem AUC (0-?) Eltrombopaga za 17% (90 %CI: 6,6%; 26,6%). Stoga je potreban oprez pri istodobnoj primjeni eltrombopaga s lopinavirom / ritonavirom. Broj trombocita treba pomno pratiti kako bi se osiguralo odgovarajuće kliničko upravljanje dozom eltrombopaga kada se započne ili prekine terapija lopinavirom / ritonavirom.
Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8
Eltrombopag se metabolizira putem više puteva uključujući CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (vidjeti dio 5.2). Nije vjerojatno da će lijekovi koji inhibiraju ili induciraju jedan enzim značajno utjecati na koncentraciju eltrombopaga u plazmi; dok lijekovi koji inhibiraju ili induciraju više enzima imaju potencijal povećati (npr. Fluvoksamin) ili smanjiti (npr. Rifampicin) koncentracije eltrombopaga.
Inhibitori HCV proteaze
Rezultati farmakokinetičke studije interakcije lijek-lijek pokazuju da istodobna primjena ponovljenih doza 800 mg boceprevira svakih 8 sati ili telaprevira 750 mg svakih 8 sati s jednom dozom 200 mg eltrombopaga nije promijenila izloženost eltrombopaga u plazmi. klinički značajne razine.
Lijekovi za liječenje ITP -a
Lijekovi koji su se koristili u kliničkim ispitivanjima u liječenju ITP-a u kombinaciji s eltrombopagom uključivali su kortikosteroide, danazol i / ili azatioprin, intravenozni imunoglobulin (IVIG) i anti-D imunoglobulin. Potrebno je pratiti broj trombocita kada se eltrombopag daje u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje ITP -a, kako bi se izbjeglo da broj trombocita bude izvan preporučenog raspona (vidjeti dio 4.2).
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema ili postoji ograničena količina podataka o uporabi eltrombopaga u trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Revolade se ne preporučuje tijekom trudnoće.
Žene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija kod muškaraca i žena
Revolade se ne preporučuje ženama u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju.
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuju li se eltrombopag / njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Studije na životinjama pokazale su da se eltrombopag vjerojatno izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3); stoga se ne može isključiti rizik za dojenče. Mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili nastaviti / suzdržati se od terapije Revoladeom, procjenjujući korist dojenja za bebu i dobrobiti terapije za ženu.
Plodnost
Plodnost nije utjecala na mužjake i ženke štakora pri izloženosti koja je bila usporediva s izloženošću ljudima. Međutim, rizik za ljude ne može se isključiti (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Eltrombopag ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kliničko stanje pacijenta i profil nuspojava eltrombopaga, uključujući vrtoglavicu i nedostatak budnosti, treba imati na umu pri razmatranju pacijentove sposobnosti za obavljanje poslova koji zahtijevaju prosudbu, motoričke i kognitivne sposobnosti.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
U 4 kontrolirana i 2 nekontrolirana klinička ispitivanja 530 odraslih pacijenata s kroničnom ITP liječeno je eltrombopagom%. Prosječno trajanje izloženosti eltrombopagu bilo je 260 dana. Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su hepatotoksičnost i trombotički / tromboembolični događaji. Najčešće nuspojave koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata uključivale su: glavobolju, anemiju, smanjeni apetit, nesanicu, kašalj, mučninu, proljev, alopeciju, svrbež, mijalgiju, groznicu, umor, bolesti slične gripi, asteniju, zimicu i periferni edem.
U 2 kontrolirana klinička ispitivanja 171 pedijatrijski bolesnik s kroničnom ITP liječen je eltrombopagom. Medijan trajanja izloženosti iznosio je 171 dan. Profil nuspojava bio je usporediv s onim u odraslih s nekim dodatnim nuspojavama, označenim? U sljedećoj tablici.
Najčešće nuspojave u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 godine i više s ITP -om (≥ 3% i više od placeba) bile su velike infekcije dišnih puteva, nazofaringitis, kašalj, proljev, pireksija, rinitis, bol u trbuhu, orofaringealna bol, rane u zubima, kožni osip, povišen AST i rinoreja.
U 2 kontrolirana klinička ispitivanja, 955 trombocitopeničnih bolesnika s HCV infekcijom liječeno je eltrombopagom. Medijan trajanja izloženosti bio je 183 dana. Najvažnije identificirane ozbiljne nuspojave bile su hepatotoksičnost i trombotični / tromboembolijski događaji. Najčešće nuspojave koje su se javile u najmanje 10% pacijenata uključivale su: glavobolju, anemiju, smanjeni apetit, nesanicu, kašalj , mučnina, proljev, alopecija, svrbež, mijalgija, vrućica, umor, bolesti slične gripi, astenija, zimica i periferni edemi.
Sigurnost eltrombopaga u teškoj aplastičnoj anemiji procijenjena je u otvorenoj kliničkoj studiji s jednom rukom (N = 43) u kojoj je 12 pacijenata (28%) liječeno> 6 mjeseci, a 9 pacijenata (21%) liječeno > 1 godina. Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su febrilna neutropenija i sepsa / infekcije. Najčešće nuspojave koje su se javile (u najmanje 10% bolesnika) uključivale su: glavobolju, omaglicu, nesanicu, kašalj, nedostatak daha, orofaringealnu bol, rinoreju , mučnina, proljev, bolovi u trbuhu, povećane transaminaze, modrice, artralgija, grčevi mišića, bolovi u udovima, umor, febrilna neutropenija i pireksija.
Popis nuspojava
Nuspojave u ITP studijama za odrasle (N = 550), pedijatrijskim ITP studijama (N = 107) i studijama zaraženim HCV -om (N = 955), AOS studijama (N = 43) i postmarketinškim izvješćima dolje su navedene prema organskim sustavima i učestalosti MedDRA .
Vrlo često (≥ 1/10)
Česte (≥ 1/100 do
Manje često (≥ 1/1000 do
Rijetko (≥ 1/10 000 do
Vrlo rijetko (
Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Stanovništvo kliničkog ispitivanja u ITP -u
Infekcije i najezde
Vrlo često
Nazofaringitis?, infekcije gornjih dišnih putova?
uobičajen
Rinitis?
Rijetko
Faringitis, infekcije mokraćnog sustava, gripa, oralni herpes, upala pluća, sinusitis, tonzilitis, infekcije respiratornog trakta, gingivitis, infekcija kože
Dobroćudne, zloćudne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)
Rijetko
Tumor rektosigmoidnog trakta
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Rijetko
Anemija, anizocitoza, eozinofilija, hemolitička anemija, leukocitoza, mijelocitoza, trombocitopenija, povišeni hemoglobin, povećan broj neutrofila u traci, smanjeni hemoglobin, prisutnost mijelocita, povećan broj trombocita, smanjen broj bijelih krvnih stanica.
Poremećaji imunološkog sustava
Rijetko
Preosjetljivost
Poremećaji metabolizma i prehrane
Rijetko
Anoreksija, hipokalijemija, smanjen apetit, giht, hipokalcemija, povišena mokraćna kiselina u krvi
Psihijatrijski poremećaji
Rijetko
Poremećaji spavanja, depresija, apatija, promjene raspoloženja, lagani plač
Poremećaji živčanog sustava
uobičajen
Parestezije
Rijetko
Hipestezija, somnolencija, migrena, tremor, poremećaji ravnoteže, disestezija, hemipareza, migrena s aurom, periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, poremećaji govora, toksična neuropatija, vaskularna glavobolja
Poremećaji oka
uobičajen
Suho oko
Rijetko
Zamagljen vid, zamućenje leće, astigmatizam, kortikalna katarakta, bol u oku, povećana lakrimacija, retinalno krvarenje, pigmentna epiteliopatija retine, smanjena oštrina vida, oštećenje vida, abnormalnosti testa vidne oštrine, blefaritis i keratokonjunktivitis sicca
Poremećaji uha i labirinta
Rijetko
Bol u uhu, vrtoglavica
Srčane patologije
Rijetko
Tahikardija, akutni infarkt miokarda, kardiovaskularni poremećaji, cijanoza, sinusna tahikardija, produljenje QT elektrokardiograma
Vaskularne patologije
Rijetko
Duboka venska tromboza, embolija, ispiranje, površinski tromboflebitis, crvenilo, hematom
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma
uobičajen
Kašalj, orofaringealna bol?, Rinoreja?
Rijetko
Plućna embolija, plućni infarkt, nelagoda u nosu, mjehurići u orofarinksu, bol u orofarinksu, poremećaj sinusa, sindrom apneje u snu
Gastrointestinalni poremećaji
uobičajen
Mučnina, proljev *, ulceracije u ustima, zubobolja?
* Vrlo često u pedijatrijskih bolesnika s ITP -om
Rijetko
Suha usta, povraćanje, bol u trbuhu, glosodinija, krvarenje u ustima, napetost u trbuhu, obezbojena stolica, nadutost, trovanje hranom, česti trbušni pokreti, hematemeza, nelagoda u ustima
Hepatobiliarni poremećaji
uobičajen
Alanin aminotransferaza * povišena, aspartat aminotransferaza * povišena, hiperbilirubinemija, poremećaji funkcije jetre
Rijetko
Kolestaza, ozljeda jetre, hepatitis, ozljeda jetre uzrokovana lijekovima
* Povišenje alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze može se dogoditi istodobno, iako s nižom učestalošću.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
uobičajen
Osip, alopecija
Rijetko Hiperhidroza, generalizirani svrbež, urtikarija, dermatoza, petehije, hladno znojenje, eritem, melanoza, poremećaji pigmentacije, promjena boje kože, ljuštenje kože
Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva
uobičajen
Mialgija, grčevi mišića, mišićno -koštani bol, bolovi u kostima, bolovi u leđima
Rijetko
Slabost mišića
Poremećaji bubrega i mokraće
Rijetko
Zatajenje bubrega, leukociturija, lupoidni nefritis, nokturija, proteinurija, povišena urea u krvi, povišen kreatinin u krvi, omjer bjelančevina / kreatinina
Bolesti reproduktivnog sustava i dojke
uobičajen
Menoragija
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene
uobičajen
Pireksija?
Rijetko
Bol u prsima, osjećaj vrućine, krvarenje na mjestu parenteralne injekcije, astenija, osjećaj nervoze, upala rane, malaksalost, pireksija, osjećaj stranog tijela
Dijagnostički testovi
Rijetko
Povećani albumini u krvi, povećana alkalna fosfataza u krvi, povećani ukupni proteini, smanjeni albumini u krvi, povećan pH urina
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije
Rijetko
Opekline od sunca
? Dodatne nuspojave uočene u pedijatrijskim populacijskim studijama (od 1 do 17 godina)
Populacija kliničkih ispitivanja zaraženih HCV -om (u kombinaciji s antivirusnom terapijom interferonom i ribavirinom)
Infekcije i najezde
uobičajen
Infekcije mokraćnog sustava, infekcije gornjih dišnih putova, bronhitis, nazofaringitis, gripa, oralni herpes, gastroenteritis, faringitis.
Dobroćudne, zloćudne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)
uobičajen
Maligni tumor jetre
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često
Anemija
uobičajen limfocitopenija, hemolitička anemija
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često
Smanjen apetit
uobičajen
Hiperglikemija, nenormalan gubitak težine
Psihijatrijski poremećaji
Vrlo često
Nesanica
uobičajen
Depresija, anksioznost, poremećaji spavanja, zbunjenost, uznemirenost
Poremećaji živčanog sustava
Vrlo često
Glavobolja
uobičajen
Vrtoglavica, poremećaj pažnje, disgeuzija, jetrena encefalopatija, letargija, poremećaji pamćenja, parestezije
Poremećaji oka
uobičajen
Katarakta, retinalni eksudati, suho oko, skleralna žutica, retinalno krvarenje
Poremećaji uha i labirinta
uobičajen
Vrtoglavica
Srčane patologije
uobičajen
Lupanje srca
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma
Vrlo često
Kašalj
uobičajen
Dispneja, orofaringealna bol, dispneja pri naporu, produktivan kašalj
Gastrointestinalni poremećaji
Vrlo često
Mučnina, proljev
uobičajen
Povraćanje, ascites, bolovi u trbuhu, bolovi u gornjem dijelu trbuha, dispepsija, suha usta, konstipacija, nadutost trbuha, zubobolja, stomatitis, refluksna bolest jednjaka, hemoroidi, nelagoda u trbuhu, gastritis, varikozitet jednjaka, aftozni stomatitis, varikozitet jednjaka
Hepatobiliarni poremećaji
uobičajen
Hiperbilirubinemija, žutica, tromboza portalne vene, zatajenje jetre, ozljeda jetre uzrokovana lijekovima
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo često
Svrab, alopecija
uobičajen
Osip, suha koža, ekcem, pruriticni osip, eritem, hiperhidroza, generalizirani svrbež, noćno znojenje, kožne lezije
Rijetko
Promjena boje kože, hiperpigmentacija kože
Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva
Vrlo često
Mialgija
uobičajen
Artralgija, grčevi mišića, bolovi u leđima, bolovi u ekstremitetima, mišićno -koštani bol, bolovi u kostima
Poremećaji bubrega i mokraće
Rijetko
Disurija
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene
Vrlo često
Pireksija, umor, bolesti slične gripi, astenija, zimica, periferni edem
uobičajen
Razdražljivost, bol, malaksalost, reakcije na mjestu ubrizgavanja, ne-srčana bol u prsima, edem, osip na mjestu ubrizgavanja, nelagoda u prsima, svrbež na mjestu ubrizgavanja
Dijagnostički testovi
uobičajen
Povećan bilirubin u krvi, smanjena težina, smanjen broj bijelih krvnih stanica, hemoglobin, smanjen broj neutrofila, povećan međunarodni normalizirani omjer (INR), aktivirano djelomično tromboplastinsko vrijeme produženo, povećana glukoza u krvi, smanjenje albumina u krvi, produljenje QT intervala na elektrokardiogramu
Stanovništvo kliničke studije u AAS -u
Poremećaji krvi i limfnog sustava
uobičajen
Neutropenija, infarkt slezene
Poremećaji metabolizma i prehrane
uobičajen
Preopterećenje željezom, gubitak apetita, hipoglikemija, povećan apetit
Psihijatrijski poremećaji
Vrlo često
Nesanica
uobičajen
Anksioznost, depresija
Poremećaji živčanog sustava
Vrlo često
Glavobolja, vrtoglavica
uobičajen
Sinkopa
Poremećaji oka
uobičajen
Suho oko, svrbež oka, katarakta, očna žutica, zamagljen vid, oštećenje vida, plovci
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma
Vrlo često
Kašalj, dispneja, bol u ždrijelu, rinoreja
uobičajen
Epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji
Vrlo često
Bol u trbuhu, proljev, mučnina
uobičajen
Krvarenje gingive, mjehurići sluznice usne šupljine, oralna bol, povraćanje, nelagoda u trbuhu, bol u trbuhu, zatvor, nadutost trbuha, disfagija, obezbojena stolica, natečeni jezik, poremećaji pokretljivosti crijeva, nadutost
Hepatobiliarni poremećaji
Vrlo često
Povećane transaminaze
uobičajen
Povećan bilirubin u krvi (hiperbilirubinemija), žutica
Nepoznato
Ozljeda jetre uzrokovana lijekovima *
* U bolesnika s ITP-om i HCV-om zabilježeni su slučajevi ozljede jetre uzrokovane lijekovima
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo često
Modrice
uobičajen
Petehije, osip, svrbež, osip, kožne lezije, makularni osip
Rijetko
Promjena boje kože, hiperpigmentacija kože
Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva
Vrlo često
Artralgija, grčevi mišića, bolovi u ekstremitetima
uobičajen
Bolovi u leđima, mijalgija, bolovi u kostima
Poremećaji bubrega i mokraće
uobičajen
Kromaturija
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene
Vrlo često
Umor, febrilna neutropenija, pireksija
uobičajen
Astenija, periferni edemi, zimica, malaksalost
Dijagnostički testovi
uobičajen
Povećana kreatinin fosfokinaza u krvi
Opis odabranih nuspojava
Trombotični / tromboembolijski događaji (TEE)
U 3 kontrolirana i 2 nekontrolirana klinička ispitivanja, među odraslim pacijentima s kroničnom ITP koji su primali eltrombopag (n = 446), 17 ispitanika doživjelo je ukupno 19 tromboembolijskih događaja, koji su uključivali (prema opadajućoj učestalosti) duboku vensku trombozu (n = 6) , plućna embolija (n = 6), akutni infarkt miokarda (n = 2), moždani infarkt (n = 2), embolija (n = 1) (vidjeti dio 4.4).
U placebom kontroliranoj studiji (n = 288, sigurnosna populacija), nakon 2 tjedna liječenja u pripremi za invazivne zahvate, 6 od 143 (4%) odraslih pacijenata s kroničnom bolesti jetre koji su primali eltrombopag doživjelo je 7 TEE-a. Portalnog venskog sustava a 2 od 145 ispitanika (1%) u placebo skupini imalo je 3 TEE -a. Pet od 6 pacijenata liječenih eltrombopagom imalo je TEE s brojem trombocita> 200.000 / μl.
Nisu identificirani specifični čimbenici rizika kod onih ispitanika koji su doživjeli TEE, osim broja trombocita ≥ 200.000 / mikrolitra (vidjeti dio 4.4).
U kontroliranim studijama na trombocitopeničnim HCV-inficiranim pacijentima (n = 1439), 38 od 955 (4%) ispitanika liječenih eltrombopagom imalo je TEE, a 6 od 484 ispitanika (1%) u placebo skupini imalo je TEE. Tromboza portalnih vena bila je najčešći TEE u obje terapijske skupine (2% u bolesnika liječenih eltrombopagom protiv
Zatajenje jetre (upotreba s interferonom)
Pacijenti s kroničnim HCV hepatitisom s cirozom mogu biti izloženi riziku od dekompenzacije jetre tijekom liječenja alfa interferonom. U 2 kontrolirana klinička ispitivanja u bolesnika s trombocitopenijom s HCV infekcijom, jetrena dekompenzacija (ascites, jetrena encefalopatija, varikozno krvarenje, spontani bakterijski peritonitis) prijavljena je češće u kraku eltrombopaga (11%) nego u skupini koja je primala placebo (6%). U bolesnika s niskim razinama albumina (≤ 35 g / L) ili MELD rezultatom ≥ 10 na početku, postojao je tri puta veći rizik od dekompenzacije jetre i povećan rizik od smrtonosnog nuspojave u usporedbi s onima s manjom bolešću jetre. Uznapredovali. Eltrombopag se takvim pacijentima smije davati tek nakon pažljivog razmatranja očekivanih koristi u odnosu na rizike. Bolesnike s ovim karakteristikama potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma jetrene dekompenzacije (vidjeti dio 4.4).
Trombocitopenija nakon prestanka liječenja
U 3 klinička ispitivanja kontrolirana ITP-om, prolazno smanjenje broja trombocita ispod početnih razina nakon prekida liječenja primijećeno je u 8% skupine eltrombopaga i 8% placebo skupine (vidjeti dio 4.4).
Povećan retikulin u koštanoj srži
Unutar programa nijedan pacijent nije imao dokaze o klinički značajnim abnormalnostima koštane srži ili kliničkim znakovima koji ukazuju na disfunkciju koštane srži. U malog broja pacijenata s ITP, liječenje eltrombopagom prekinuto je zbog retikulina koštane srži (vidjeti dio 4.4).
Citogenetske anomalije
U otvorenom kliničkom ispitivanju s jednom rukom u AAS-u, pacijenti su podvrgnuti aspiracijama koštane srži radi procjene citogenetskih abnormalnosti. Nova citogenetska abnormalnost prijavljena je u osam (19%) pacijenata, uključujući 5 pacijenata u kojih je nađena promjena kromosoma 7. U dvije tekuće studije (ELT116826 i ELT116643), citogenetske abnormalnosti nađene su u 4/28 (14%) i 4/62 (6%) ispitanika.
Hematološke neoplazme
U tri (7%) bolesnika u otvorenoj kliničkoj studiji AAS s jednom rukom, MDS je dijagnosticiran nakon liječenja eltrombopagom, u dvije tekuće studije (ELT116826 i ELT116643), MDS ili AML dijagnosticiran je u 1/28 (4 %) i 1/62 (2%) ispitanika u svakoj studiji.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvješćivanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu putem Talijanske agencije za lijekove. , web stranica: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje
U slučaju predoziranja, broj trombocita može se pretjerano povećati i dovesti do trombotičnih / tromboembolijskih komplikacija. U slučaju predoziranja treba razmisliti o oralnoj primjeni pripravka koji sadrži kation metala, poput pripravaka kalcija, aluminija ili magnezija, za kelatiranje eltrombopaga i na taj način ograničiti njegovu apsorpciju. Broj trombocita treba pomno pratiti. Liječenje eltrombopagom treba ponovno započeti prema dozama i preporukama za primjenu (vidjeti dio 4.2).
U kliničkim ispitivanjima bilo je izvješća o predoziranju u kojem je ispitanik progutao 5000 mg eltrombopaga. Prijavljene nuspojave uključivale su blagi osip, prolaznu bradikardiju, povišenje ALT i AST i umor. Jetreni enzimi izmjereni između 2. i 18. dana nakon uzimanja imali su vrhunac AST -a pri 1,6 puta l "GNN, i ALT -a 3,9 puta l" GNN, a ukupni bilirubin 2,4 puta l. "GGN. Broj trombocita iznosio je 672.000 / μl 18. dana nakon ingestije, a maksimalni broj trombocita bio je 929.000 / μl. Svi događaji su nakon tretmana nestali bez posljedica.
Budući da se eltrombopag ne izlučuje značajno putem bubrega i da je jako vezan za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza biti učinkovita metoda za povećanje eliminacije eltrombopaga.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: antihemoragiji, drugi sistemski hemostati.
ATC oznaka: B02BX 05.
Mehanizam djelovanja
Trombopoietin (TPO) je glavni citokin uključen u regulaciju megakaripoeze i proizvodnju trombocita, te je endogeni ligant za receptor TPO (TPO-R). Eltrombopag stupa u interakciju s transmembranskom domenom humanog TPO-R-a i pokreće signalnu kaskadu sličnu, ali ne i identičnu onoj endogenog TPO-a, izazivajući proliferaciju i diferencijaciju od matičnih stanica koštane srži.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Studije kronične autoimune (idiopatske) trombocitopenije (ITP)
Dvije faze III, randomizirane, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije, RAISE (TRA102537) i TRA100773B te dvije otvorene studije, REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325) procjenjivale su sigurnost i djelotvornost eltrombopaga u odraslih pacijenata koji su prethodno liječeni kronični ITP.
Sveukupno, eltrombopag je davan 277 bolesnika s ITP -om najmanje 6 mjeseci i 202 bolesnika najmanje 1 godinu.
Dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije
RAISE: 197 pacijenata s ITP -om randomizirano je u omjeru 2: 1 prema eltrombopagu (n = 135) i placebu (n = 62), a randomizacija je stratificirana splenektomijom, početnom uporabom za TPI i početnim brojem trombocita. Doza eltrombopaga bila je prilagođeno tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci na temelju individualnog broja trombocita. Svi su bolesnici započeli s 50 mg eltrombopaga. 29. dan do kraja liječenja, od 15. dana 28% pacijenata liječenih eltrombopagom održavalo se na ≤ 25 mg i 29 do 53% primio 75 mg.
Osim toga, pacijenti bi mogli postupno smanjivati istodobne ITP lijekove i primati tretmane spašavanja prema uputama lokalnih smjernica za liječenje. Više od polovice svih pacijenata u svakoj terapijskoj skupini imalo je ≥ 3 prethodne terapije ITP -om, a 36% je imalo prethodnu splenektomiju.
Srednji početni broj trombocita bio je 16.000 / μl za obje liječene grupe, a u skupini koja je primala eltrombopag ostao je iznad 50.000 / μl za sve posjete tijekom terapije, počevši od 15. dana; međutim, medijan broja trombocita u placebo skupini ostao je
Odgovor na broj trombocita između 50.000-400.000 / μl u nedostatku tretmana spašavanja postignut je značajno većim brojem pacijenata u skupini koja je primala eltrombopag tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci, p
Tablica 4: Sekundarni rezultati učinkovitosti iz studije RAISE
model logističke regresije prilagođen randomiziranim varijacijama stratifikacije
b 21 od 63 (33%) pacijenata liječenih eltrombopagom koji su uzimali osnovni lijek za ITP trajno je prekinulo sve osnovne lijekove za ITP.
Na početku, više od 70% pacijenata s ITP-om u svakoj terapijskoj skupini prijavilo je krvarenje bilo koje vrste (WHO stupanj 1-4), a više od 20% prijavilo je klinički značajno krvarenje (WHO stupanj 2-4). Udio pacijenata liječenih eltrombopagom s krvarenjem bilo koje vrste (stupnjevi 1-4) i klinički značajnim krvarenjem (stupnjevi 2-4) smanjio se od početne vrijednosti za približno 50% od 15. dana do kraja liječenja tijekom razdoblja od 6 mjeseci liječenja .
TRA100773B: L "krajnja točka primarna učinkovitost bila je udio odgovori, definirani su pacijenti s ITP -om koji su na dan 43. imali porast broja trombocita na ≥ 50.000 / μl s početne vrijednosti od 200.000 / μl odgovori, uzeti su u obzir oni koji su prekinuli iz bilo kojeg drugog razloga osobe koje se ne odazivaju bez obzira na broj trombocita. Ukupno 114 pacijenata s prethodno liječenim kroničnim ITP -om randomizirano je 2: 1 u eltrombopag (n = 76) i placebo (n = 38).
Tablica 5: Rezultati učinkovitosti iz studije TRA100773B
a - Logistički regresijski model prilagođen za varijable randomizirane stratifikacije
I u RAISE -u i u TRA100773B odgovor na eltrombopag u usporedbi s placebom bio je sličan bez obzira na ITP lijek koji se koristi, splenektomiju i početni broj trombocita (≤ 15.000 / μl,> 15.000 / μl) pri randomizaciji.
U studijama RAISE i TRA100773B u podskupini pacijenata s ITP -om s početnim brojem trombocita ≤ 15.000 / μl nije postignuta potrebna razina (> 50.000 / μl) medijana trombocita, iako je u obje studije 43% ovih pacijenata liječenih eltrombopagom odgovorilo je na kraju razdoblja liječenja od 6 tjedana. Osim toga, u studiji RAISE, 42% pacijenata s početnim brojem trombocita ≤ 15.000 / μl liječenih eltrombopagom odgovorilo je na kraju šestomjesečnog razdoblja liječenja. Četrdeset dva do 60% pacijenata liječenih eltrombopagom u studiji RAISE primalo je 75 mg od 29. dana do kraja liječenja.
Otvorena studija, ponovljena doza (3 tečaja od 6 tjedana liječenja, prošarana 4 tjedna bez liječenja) pokazala je da epizodična uporaba s višestrukim tijekovima eltrombopaga nije rezultirala smanjenjem odgovora.
Eltrombopag je primijenjen na 302 bolesnika s ITP-om u otvorenoj kontinuiranoj studiji EXTEND (TRA105325), 218 je završilo 1 godinu, 180 je završilo 2 godine, 107 je završilo 3 godine, 75 je završilo 4 godine, 18 je završilo 6 godina. Srednji broj trombocita na početku bio je 19.000 / μl prije primjene eltrombopaga. Srednji broj trombocita u 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 godina istraživanja bio je 85.000 / mikrolitra, 85.000 / mikrolitara, 105.000 / mikrolitara, 64.000 / mikrolitara, 75.000 / mikrolitara, 119.000 / mikrolitara i 76.000 / mikrolitra mikrolitara.
Nisu provedena klinička ispitivanja koja bi uspoređivala eltrombopag s drugim terapijskim mogućnostima (npr. Splenektomija). Prije početka liječenja treba razmotriti dugoročnu sigurnost eltrombopaga.
Pedijatrijska populacija (u dobi od 1-17 godina)
Sigurnost i djelotvornost eltrombopaga u pedijatrijskih ispitanika ocijenjena je u dvije studije. TRA115450 (PETIT2): Primarni krajnji cilj bio je dugotrajan odgovor, definiran kao udio ispitanika liječenih eltrombopagom, u usporedbi s placebom, koji su postigli broj trombocita ≥50.000 / mcl tijekom najmanje 6 od 8 tjedana (u nedostatku spasilačke terapije), između 5. i 5. tjedna 12 tijekom randomiziranog dvostruko slijepog razdoblja. Ispitanici kojima je dijagnosticirana kronična ITP najmanje 1 godinu i koji su bili refraktorni ili su se vratili na barem jednu prethodnu terapiju ITP-a ili iz nekog razloga nisu mogli nastaviti s drugim tretmanima ITP-a i imali su broj trombocita
Sveukupno, značajno veći postotak ispitanika u skupini koja je primala eltrombopag (40%) postiglo je primarnu krajnju točku (Odnos omjera: 18,0 [95% CI: 2,3, 140,9] p
Tablica 6: Stope dugotrajnog odgovora trombocita prema kohortnoj dobi u pedijatrijskih ispitanika s kroničnom ITP
Statistički je manje ispitanika liječenih eltrombopagom zahtijevalo spasilačku terapiju tijekom randomiziranog razdoblja od ispitanika liječenih placebom (19% [12/63] naspram 24% [7/29], p = 0,032).
Na početku, 71% ispitanika u skupini koja je primala eltrombopag i 69% u skupini koja je primala placebo prijavilo je krvarenje (ocjene SZO 1-4). U 12. tjednu udio ispitanika liječenih eltrombopagom koji su prijavili krvarenje prepolovljen je u odnosu na početnu vrijednost (36%). Za usporedbu, u 12. tjednu 55% ispitanika liječenih placebom izvijestilo je da nema krvarenja.
Ispitanicima je bilo dopušteno smanjiti ili prekinuti pozadinsku ITP terapiju samo tijekom otvorene faze studije, a 53% (8/15) ispitanika uspjelo je smanjiti (n = 1) ili prekinuti (n = 7) osnovnu terapiju za ITP, uglavnom kortikosteroidi, bez potrebe za terapijom spašavanja.
TRA108062 (PETIT): Primarni krajnji cilj bio je postotak ispitanika koji su postigli broj trombocita ≥50.000 / mcl barem jednom između 1. i 6. tjedna randomiziranog razdoblja. Ispitanici su bili refraktorni ili su se vratili na barem jednu prethodnu ITP terapiju i s trombocitima
Sveukupno, značajno veći postotak ispitanika u skupini koja je primala eltrombopag (62%) postiglo je primarnu krajnju točku (Odnos omjera: 4,3 [95% CI: 1,4, 13,3] p = 0,011).
Trajni odgovor opažen je u 50% početnih ispitanika u 20 od 24 tjedna u studiji PETIT 2 i 15 u 24 tjedna u studiji PETIT.
Studije trombocitopenije povezane s kroničnim HCV hepatitisom
Učinkovitost i sigurnost eltrombopaga u liječenju trombocitopenije u pacijenata zaraženih HCV-om procijenjeni su u dvije randomizirane, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije. 2b plus ribavirin. Pacijenti nisu primali antivirusne lijekove izravnog djelovanja. U obje studije uključeni su bolesnici s probranim brojem trombocita (
Karakteristike bolesti na početku bile su slične u obje studije i bile su u skladu s populacijom pacijenata zaraženih HCV-om s kompenziranom cirozom. Većina pacijenata imala je HCV genotip 1 (64%) i imala je premošćujuću fibrozu / cirozu. Trideset jedan posto pacijenata prethodno je bilo liječeno terapijama HCV infekcije, uglavnom pegiliranim interferonom plus ribavirinom. Srednji broj trombocita na početku bio je 59.500 / μl u obje liječene skupine: 0,8%, 28% i 72% regrutiranih pacijenata imalo je trombocite broji
Studije su se sastojale od dvije faze - faze protuvirusnog liječenja i faze liječenja virusom. U fazi antivirusnog liječenja, ispitanici su primali otvoreni eltrombopag za povećanje broja trombocita na ≥ 90.000 / mcl za ENABLE 1 i ≥ 100.000 / mcl za ENABLE 2. Srednje vrijeme do postizanja ciljanog broja trombocita ≥ 90.000 / mcl (ENABLE 1 ) ili ≥ 100.000 / mcl (ENABLE 2) bilo je 2 tjedna.
L "krajnja točka primarna učinkovitost u obje studije bila je dugoročni virološki odgovor (održiv virološki odgovor, SVR), definirano kao postotak pacijenata s HCV infekcijom s neotkrivenom HCV RNA 24 tjedna nakon završetka planiranog razdoblja liječenja.
U obje studije zaražene HCV-om, značajno veći udio pacijenata liječenih eltrombopagom (n = 201, 21%) postigao je SVR u usporedbi s onima koji su liječeni placebom (n = 65, 13%) (vidi tablicu 7). Poboljšanje udjela pacijenata koji su postigli SVR bilo je dosljedno u svim podskupinama u stratumima randomizacije (početni broj trombocita (vs.> 50.000), virusno opterećenje (vs. ≥ 800.000 IU / mL) i genotip (2/3 vs. 1/4/6).
Tablica 7: Virološki odgovor pacijenata s HCV infekcijom u ENABLE 1 i ENABLE 2
eltrombopag koji se daje u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a (180 μg jednom tjedno 48 tjedana za genotipove 1/4/6; 24 tjedna za genotipove 2/3) plus ribavirin (od 800
1200 mg dnevno u 2 podijeljene doze, oralno)
b Eltrombopag primijenjen u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b (1,5 mcg/kg jednom tjedno 48 tjedana za genotip 1/4/6; 24 tjedna za genotip 2/3) plus ribavirin (800 do 1400 mg oralno u 2 podijeljene doze)
c Ciljani broj trombocita bio je ≥ 90.000 / mcl za ENABLE 1 i ≥ 100,000 / mcl za ENABLE 2. Za ENABLE 1, 682 pacijenata randomizirano je u fazu antivirusnog liječenja; međutim 2 ispitanika su zatim povukla pristanak prije nego što su primila antivirusnu terapiju.
d vrijednost str u odnosu na placebo
a 64% ispitanika koji su sudjelovali u studijama ENABLE 1 i ENABLE 2 imali su genotip 1
f Post-hoc analize
Druga sekundarna zapažanja iz studija uključivala su sljedeće: Značajno je manje pacijenata liječenih eltrombopagom prerano prekinulo antivirusnu terapiju u usporedbi s onima koji su primali placebo (45% vs. 60%, p = naspram 27%). Liječenje eltrombopagom odgodilo je i smanjilo broj smanjenja doze peginterferona.
Teška aplastična anemija
Eltrombopag je proučavan u jednoj ruci, s jednim centrom, otvorenom kliničkom studijom na 43 bolesnika s teškom aplastičnom anemijom s refraktornom trombocitopenijom nakon najmanje jedne prethodne imunosupresivne terapije (STI) i s brojem trombocita ≤ 30.000 / μl.
Za većinu ispitanika, 33 (77%), smatralo se da imaju "primarnu refraktornu bolest", definiranu kao "odsutnost odgovarajućeg prvog odgovora na imunosupresivnu terapiju u bilo kojoj liniji. Preostalih 10 ispitanika imalo je odgovor trombocita. Nedovoljan na Svih 10 primljenih prošlo je najmanje 2 prethodna režima imunosupresivne terapije, a 50% je primilo najmanje 3 prethodna režima imunosupresivne terapije. Pacijenti s dijagnozom anemije
Fanconi, infekcija koja ne reagira na odgovarajuću terapiju, klon PNH u neutrofilima veličine ≥ 50%, isključeni su iz ispitivanja.
Na početku je medijan trombocita bio 20.000 / μl, hemoglobin 8.4 g / dL, apsolutni broj neutrofila 0.58 x 109 / l, a apsolutni broj retikulocita 24.3 x109 / 1. Osamdeset šest posto pacijenata bilo je ovisno o eritrocitima transfuzije, a 91% ovisilo je o transfuzijama trombocita.Većina pacijenata (84%) je prethodno primila najmanje 2 imunosupresivne terapije. Tri su pacijenta na početku imala citogenetske abnormalnosti.
Primarni krajnji cilj bio je hematološki odgovor procijenjen nakon 12 tjedana liječenja eltrombopagom.Hematološki odgovor definiran je kao postizanje jednog ili više sljedećih kriterija: 1) povećanje broja trombocita na 20.000 / μl iznad početne vrijednosti ili broj trombocita stabilan s neovisnošću o transfuziji za najmanje 8 tjedana; 2) povećanje hemoglobina za> 1,5 g / dl ili smanjenje transfuzije ≥ 4 jedinice crvenih krvnih stanica (RBC) tijekom 8 uzastopnih tjedana; 3) povećanje apsolutnog broja neutrofila (ANC) za 100% ili povećanje ANC> 0,5 x 109 / L.
Stopa hematološkog odgovora bila je 40% (17/43 bolesnika; 95% CI 25, 56), a većina odgovora bila je ograničena na jednu liniju (13 / 17,76%), dok su zabilježena 3 odgovora. -linearni odgovor u 12. tjednu. Eltrombopag je prekinut nakon 16 tjedana ako nije primijećen hematološki odgovor ili neovisnost o transfuziji. Ispitanici su nastavili terapiju u produženoj fazi ispitivanja. Ukupno je 14 pacijenata sudjelovalo u produženoj fazi ispitivanja. Devet od tih pacijenata postiglo je multi-linearni odgovor, 4 od 9 je nastavilo liječenje, a 5 je postupno opadalo s liječenjem eltrombopagom i održavanjem odgovora (praćenje). Medijana: 20,6 mjeseci, raspon: 5,7 do 22,5 mjeseci) Preostalih 5 pacijenata prekinulo je liječenje, tri zbog recidiva uočenog pri posjetu produžetku u trećem mjesecu.
Tijekom liječenja eltrombopagom 59% (23/39) je postalo neovisno o transfuziji trombocita (28 dana bez transfuzije trombocita), a 27% (10/37) neovisno o transfuziji eritrocita (56 dana bez transfuzije eritrocita). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za osobe koje nisu odgovorile bilo je 27 dana (medijan). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za ispitanike bilo je 29 dana (medijan). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za ispitanike bilo je 266 dana (medijan).
Preko 50% osoba koje su na početku bile ovisne o transfuziji imalo je> 80% smanjenje potrebe za transfuzijom trombocita i eritrocita od početne vrijednosti.
Preliminarni rezultati potporne studije (Studija ELT116826), koja je u tijeku, ne randomizirana, faza II, jednokraka, otvorena studija na vatrostalnim subjektima s AAS-om, pokazali su dosljedne rezultate. Podaci su ograničeni na 21 od 60 predviđenih pacijenata, a hematološki odgovor viđen je u 52% pacijenata nakon 6 mjeseci. Multilinearni odgovori zabilježeni su u 45% pacijenata.
05.2 Farmakokinetička svojstva
Farmakokinetika
Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi - vrijeme prikupljeno u 88 pacijenata s ITP -om u TRA100773A i TRA100773B kombinirani su s podacima o 111 zdravih odraslih ispitanika u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. Prikazane su procjene AUC (0-?) I Cmax eltrombopaga u plazmi u bolesnika s ITP (Tablica 8).
Tablica 8: Geometrijska sredina (95% interval pouzdanosti) farmakokinetičkih parametara plazme eltrombopaga u ravnotežnom stanju kod odraslih osoba s ITP -om
a-Procjene AUC (0-?) i Cmax na temelju post-hoc populacijskih farmakokinetičkih vrijednosti.
Podaci o koncentracijama eltrombopaga u plazmi tijekom vremena prikupljeni u 590 ispitanika zaraženih HCV -om uključenih u ispitivanja faze III TPL103922 / ENABLE 1 i TPL108390 / ENABLE 2 kombinirani su s podacima pacijenata zaraženih HCV -om uključenih u studiju II faze TPL102357 i zdravih odraslih ispitanika u populacijske farmakokinetičke analize. Procjene Cmax i AUC plazme eltrombopaga u plazmi (0-?) U pacijenata inficiranih HCV-om uključenih u ispitivanje faze 3 navedene su za svaku dozu u Tablici 9.
Tablica 9 Geometrijska sredina (95% CI) alo stacionarno stanje farmakokinetički parametri plazme eltrombopaga u bolesnika s kroničnom HCV infekcijom
Podaci prikazani kao geometrijska sredina (95% CI).
AUC (0-?) I Cmax na temelju procjena post-hoc populacijska farmakokinetika pri najvećoj dozi u podacima o svakom bolesniku.
Apsorpcija i bioraspoloživost
Eltrombopag se apsorbira s najvećom koncentracijom koja se javlja 2 do 6 sati nakon oralne primjene. Primjena eltrombopaga istodobno s antacidima i drugim proizvodima koji sadrže polivalentne katione, poput mliječnih proizvoda i mineralnih dodataka, značajno smanjuje izloženost eltrombopagu (vidjeti dio 4.2).. U studiji relativne bioraspoloživosti kod odraslih, prah eltrombopaga za oralnu suspenziju postigao je 22% veću AUC u plazmi (0-?) U usporedbi s formulacijom tablete. Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon primjene kod ljudi nije utvrđena. Na temelju izlučivanja urinom i metabolita izlučenih fecesom, procijenjeno je da je oralna apsorpcija tvari povezanih s lijekom nakon primjene jedne doze otopine od 75 mg eltrombopaga bila na najmanje 52%.
Distribucija
Eltrombopag je visoko vezan za proteine ljudske plazme (> 99,9%), pretežno albumine. Eltrombopag je BCRP supstrat, ali nije P-glikoprotein ili OATP1B1 supstrat.
Biotransformacija
Eltrombopag se primarno metabolizira cijepanjem, oksidacijom i konjugacijom s glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U radioaktivno obilježenoj studiji na ljudima eltrombopag čini približno 64% AUC0-? plazma koncentracija radioaktivno obilježenog ugljena. Nađeni su i manji metaboliti zbog glukuronidacije i oksidacije. Obrazovanje in vitro sugeriraju da su CYP1A2 i CYP2C8 odgovorni za oksidacijski metabolizam eltrombopaga. Uridin difosfoglukuronil transferaze UGT1A1 i UGT1A3 odgovorne su za glukuronidaciju, a bakterije iz donjeg dijela gastrointestinalnog trakta mogu biti odgovorne za cijepanje.
Uklanjanje
Nakon apsorpcije, eltrombopag se opsežno metabolizira. Prevladavajući način izlučivanja eltrombopaga je putem izmeta (59%), a 31% doze se nalazi u urinu u obliku metabolita. Nepromijenjeni spoj (eltrombopag) ne otkriva se u urinu. Nepromijenjeni eltrombopag izlučen fecesom predstavlja približno 20% doze. Poluvrijeme eliminacije eltrombopaga iz plazme je približno 21-32 sata.
Farmakokinetičke interakcije
Na temelju istraživanja na ljudima s radioaktivno obilježenim eltrombopagom, glukuronidacija igra manju ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Studije na mikrosomima jetre u ljudi identificirale su UGT1A1 i UGT1A3 kao enzime odgovorne za glukuronidaciju eltrombopaga. Eltrombopag je inhibitor nekoliko enzima UGT. in vitro. Ne očekuju se klinički značajne interakcije lijekova koje uključuju glukuronidaciju zbog ograničenog doprinosa pojedinih enzima UGT u glukuronidaciji eltrombopaga i potencijalnih istodobnih lijekova.
Otprilike 21% doze eltrombopaga moglo bi se podvrgnuti oksidativnom metabolizmu. Studije na mikrosomima ljudske jetre identificirale su CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Na temelju podataka, eltrombopag ne inhibira niti inducira enzime CYP in vitro i in vivo (vidjeti dio 4.5)
Obrazovanje in vitro pokazao je da je eltrombopag inhibitor transportera OATP1B1 i da je inhibitor transportera BCRP i eltrombopaga u studiji kliničke interakcije povećava izloženost OATP1B1 i BCRP supstrata rosuvastatina (vidjeti dio 4.5). U kliničkim studijama s eltrombopagom imao je preporučeno je smanjenje doze za 50%. Istodobna primjena 200 mg ciklosporina (inhibitor BCRP-a) smanjila je Cmax i AUCinf eltrombopaga za 25% odnosno 18%. Istodobna primjena 600 mg ciklosporina smanjila je Cmax i AUCinf eltrombopaga za 39% i 24%, respektivno.
Eltrombopag kelira polivalentne katione poput željeza, kalcija, magnezija, aluminija, selena i cinka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Primjena pojedinačne doze eltrombopaga od 50 mg u tabletama sa standardnim visokokaloričnim obrokom, doručak s visokim udjelom masti koji je uključivao mliječne proizvode, smanjila je srednju AUC0-> eltrombopaga u plazmi za 59%, a Cmax u prosjeku za 65%.
Primjena pojedinačne doze od 25 mg eltrombopaga u prahu za oralnu suspenziju uz obrok bogat kalcijem, umjerenom masnoćom i kalorijama smanjio je srednju AUC0-? Eltrombopaga u plazmi za 75% i srednju Cmax za 79%. Ovo smanjenje izloženosti ublaženo je kada jedna doza od 25 mg eltrombopaga u prahu za oralnu suspenziju primijenjena je 2 sata prije obroka s visokim udjelom kalcija (prosječna AUC0-? Smanjena za 20%, a srednja Cmax od 14%).
Hrana s niskim udjelom kalcija (voće, posna šunka, govedina i voćni sok bez dodanog kalcija, magnezija ili željeza), sojino mlijeko bez dodavanja i pšenica nemaju značajan utjecaj na izloženost eltrombopaga plazmi, bez obzira na sadržaj kalorija i masti (vidjeti dijelove 4.2. i 4.5).
Posebne populacije pacijenata
Zatajenja bubrega
Farmakokinetika eltrombopaga proučavana je nakon primjene eltrombopaga odraslim osobama s bubrežnom insuficijencijom. Nakon primjene pojedinačne doze od 50 mg, AUC0-? Eltrombopaga bila je 32% do 36% niža u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, a 60% niža u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. varijabilnost i značajno preklapanje u izloženosti između bolesnika s bubrežnom insuficijencijom i zdravih dobrovoljaca. Nisu mjerene slobodne (aktivne) koncentracije eltrombopaga za ovaj lijek koji se veže za proteine. Pacijenti s oštećenom bubrežnom funkcijom trebaju uzimati eltrombopag s oprezom i uz pažljivo praćenje, na primjer izvođenje kreatinina u serumu i / ili analize urina (vidjeti dio 4.2). Učinkovitost i sigurnost eltrombopaga nisu utvrđene. u ispitanika s umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom i jetrenom insuficijencijom.
Hepatična insuficijencija
Farmakokinetika eltrombopaga proučavana je nakon primjene eltrombopaga odraslim osobama s jetrenom insuficijencijom. Nakon primjene pojedinačne doze od 50 mg, AUC0-? Eltrombopaga bila je 41% veća u ispitanika s blagim oštećenjem jetre, a 80% do 93% viša u ispitanika s umjerenim do umjerenim oštećenjem jetre, teškim, u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Postojala je značajna varijabilnost i značajno preklapanje u izloženosti između pacijenata s jetrenom insuficijencijom i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije slobodnih (aktivnih) eltrombopaga za ovaj lijek koji se jako veže za proteine nisu mjerene.
Utjecaj jetrene insuficijencije na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene primjene procijenjen je populacijskom farmakokinetičkom analizom na 28 zdravih odraslih osoba i 714 bolesnika s oštećenjem jetre (673 bolesnika s HCV infekcijom i 41 bolesnik s kroničnom bolešću jetre druge etiologije). Od ovih 714 pacijenata, 642 je imalo blagu jetrenu insuficijenciju, 67 je imalo umjerenu jetrenu insuficijenciju, a 2 su imale tešku jetrenu insuficijenciju. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, bolesnici s blagim oštećenjem jetre imali su AUC eltrombopaga u plazmi (0-?) Vrijednosti veće od približno 111% (95% CI: 45% do 283%), a bolesnici s umjerenim oštećenjem jetre imali su vrijednosti AUC eltrombopaga u plazmi ( 0-?) Veći od približno 183% (95% CI: 90% do 459%).
Stoga se eltrombopag ne smije koristiti u bolesnika s ITP-om s umjerenim do teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh-ov skor ≥ 5) osim ako očekivana korist nadmašuje identificirani rizik od tromboze portalne vene (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Za pacijente zaražene HCV -om, eltrombopag započnite u dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).
Utrka
Utjecaj istočnoazijske etničke pripadnosti na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je populacijskom farmakokinetičkom analizom na 111 zdravih odraslih osoba (31 istočnoazijski) i 88 bolesnika s ITP (18 istočnoazijskih). Na temelju procjena iz populacijskih farmakokinetičkih analiza, istočnoazijski ITP pacijenti (npr. budući da su Japanci, Kinezi, Tajvanci i Korejci) imali približno 49% veće vrijednosti AUC eltrombopaga u plazmi (0-?) u usporedbi s neistočnoazijskim pacijentima, koji su bili pretežno bijelci (vidjeti dio 4.2).
Utjecaj istočnoazijske etničke pripadnosti (kao što su Kinezi, Japanci, Tajvanci, Korejci i Tajlanđani) na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je pomoću populacijske farmakokinetičke analize na 635 pacijenata zaraženih HCV -om (145 istočnoazijskih i 69 jugoistočnih Azijata) Na temelju procjena stanovništva farmakokinetičkom analizom, pacijenti istočnoazijske nacionalnosti imali su približno 55% veće vrijednosti AUC (0-?) eltrombopaga u plazmi u usporedbi s pacijentima drugih rasa, za koje su bili pretežno bijelci (vidjeti dio 4.2).
Seks
Utjecaj spola na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je populacijskom farmakokinetičkom analizom u 111 zdravih odraslih osoba (14 žena) u 88 pacijenata s ITP -om (57 žena).Na temelju procjena populacijskih farmakokinetičkih analiza, pacijentice s ITP-om imale su približno 23% veće vrijednosti AUC eltrombopaga u plazmi (0-?) U usporedbi s muškarcima, bez tjelesnih prilagodbi razlika u tjelesnoj masi.
Utjecaj spola na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je populacijskom farmakokinetičkom analizom u 635 pacijenata zaraženih HCV-om (260 žena). Na temelju procjena modela, pacijentice s HCV infekcijom imale su približno 41% veće vrijednosti AUC eltrombopaga u plazmi (0-?) U usporedbi s muškarcima.
Dob
Utjecaj dobi na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je populacijskom farmakokinetičkom analizom u 28 zdravih ispitanika, 673 bolesnika s HCV infekcijom i 41 bolesnika s kroničnom bolesti jetre druge etiologije u dobi od 19 godina. 74. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o primjena eltrombopaga u pacijenata starijih od 75 godina. Na temelju procjena modela, stariji bolesnici (≥ 65 godina) imali su približno 41% veće vrijednosti AUC eltrombopaga u plazmi (0-?) U usporedbi s mlađim bolesnicima (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija (u dobi od 1-17 godina)
Farmakokinetika eltrombopaga procijenjena je u 168 pedijatrijskih ispitanika s ITP-om u dvije studije jednom dnevno, TRA108062 / PETIT i TRA115450 / PETIT-2. Prividni klirens eltrombopaga u plazmi nakon oralne primjene (CL / F) povećavao se s povećanjem tjelesne težine.
Učinci rase i spola na procjene CL / F eltrombopaga u plazmi bili su dosljedni kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata. Istočnoazijski pedijatrijski bolesnici s ITP-om imali su približno 43% veću AUC eltrombopaga u plazmi (0-?) U odnosu na neistočnoazijske pacijente. Ženske pedijatrijske ITP pacijentice imale su približno 25% povećanje "AUC-a (plazme) plazme (0-?) Eltrombopaga u usporedbi s muškarcima .
Farmakokinetički parametri eltrombopaga u pedijatrijskih ispitanika s ITP prikazani su u tablici 10.
Tablica 10. Geometrijska sredina (95% CI) stacionarnih farmakokinetičkih parametara koncentracije eltrombopaga u plazmi u pedijatrijskih ispitanika s ITP-om (režim doziranja 50 mg jednom dnevno)
Podaci prikazani kao geometrijska sredina (95% CI). AUC (0-?) I Cmax temelje se na post hoc farmakokinetičkim procjenama populacije.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Eltrombopag ne stimulira proizvodnju trombocita u miševa, štakora ili pasa zbog specifičnosti jedinstvenog receptora TPO. Stoga podaci dobiveni od ovih životinja ne predstavljaju potpuni model za procjenu mogućih farmakološki povezanih štetnih učinaka eltrombopaga na ljude. reproduktivne i kancerogene studije.
Katarakta povezana s liječenjem otkrivena je kod glodavaca i ovisila je o dozi i vremenu. Kod izloženosti veće od 6 puta od kliničke izloženosti ljudi u odraslih pacijenata s ITP-om u dozi od 75 mg / dan i pri izloženosti 3 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi u odraslih pacijenata zaraženih HCV-om od 100 mg / dan, izloženosti temeljene na AUC-u, katarakti opaženo kod miševa nakon 6 tjedana i kod štakora nakon 28 tjedana liječenja. Pri izloženosti većoj ili jednakoj 4 puta kliničkoj izloženosti kod ljudi u bolesnika s ITP -om od 75 mg / dan i izloženosti 2 puta većoj od kliničke izloženosti kod ljudi u HCV inficiranih pacijenata u doza od 100 mg / dan, izloženosti temeljene na AUC -u, katarakta je primijećena kod miševa nakon 13 tjedana, a kod štakora nakon 39 tjedana liječenja. U dozama koje se ne podnose kod mlađih štakora prije odbića koji su primijenjeni od 4. do 32. dana (približno 2 ljudske godine na kraju razdoblja doziranja), opažene su zamućenosti oka (histologija nije provedena) u jednakim dozama od 75 mg / dan. 9 puta najveća klinička izloženost kod ljudi u pedijatrijskih pacijenata s ITP -om, na temelju AUC -a. Međutim, nije opažena katarakta u maloljetnih štakora kojima su davane tolerirane doze 5 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi u pedijatrijskih bolesnika s ITP -om, na temelju AUC -a. Nije zabilježena katarakta u odraslih pasa nakon 52 tjedna liječenja (2 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi u odraslih ili pedijatrijski bolesnici s ITP u dozi od 75 mg / dan i ekvivalentno kliničkoj izloženosti u ljudi u bolesnika s HCV infekcijom u dozi od 100 mg / dan, na temelju AUC -a).
U studijama na miševima i štakorima u trajanju do 14 dana, primijećena je toksičnost bubrežnih tubula pri izloženosti koja je općenito bila povezana sa morbiditetom i mortalitetom. Tubularna toksičnost također je primijećena u dvogodišnjoj oralnoj studiji karcinogenosti na miševima u dozama od 25, 75 i 150 mg / kg / dan. Učinci su bili manji pri manjim dozama i karakterizirao ih je niz regenerativnih modifikacija. Izloženost pri najnižoj dozi bila je 1,2 ili 0,8 puta veća od kliničke izloženosti ljudi na temelju AUC -a u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP -om u dozi od 75 mg / dan i 0,6 puta L. klinička izloženost u ljudi u HCV -a u dozi od 100 mg / dan, izloženosti na temelju AUC -a. Bubrežni učinci nisu primijećeni kod štakora nakon 28 tjedana ili kod psa nakon 52 tjedna pri izloženosti 4 i 2 puta većoj od kliničke izloženosti.u ljudi u odraslih bolesnika s ITP -om i 3 i 2 puta u odnosu na kliničku izloženost u ljudi u pedijatrijskih pacijenata s ITP -om u dozi od 75 mg / dan i pri izloženosti 2 puta i ekvivalentno kliničkoj izloženosti ljudi u bolesnika s HCV -om u dozi od 100 mg / dan, izloženosti temeljene na AUC -u.
Degeneracija i / ili nekroza hepatocita, često popraćena povišenim serumskim jetrenim enzimima, primijećena je kod miševa, štakora i pasa u dozama koje su bile povezane sa morbiditetom i mortalitetom ili su se slabo podnosile. Nisu opaženi nikakvi učinci na jetru nakon kroničnog liječenja štakora (28 tjedana) i pasa (52 tjedna) pri izloženosti 4 ili 2 puta većoj od kliničke izloženosti kod ljudi u odraslih pacijenata s ITP -om i izloženosti 3 ili 2 puta veće od kliničke izloženosti. Kod ljudi u pedijatrijskih pacijenata s ITP -om u dozi od 75 mg / dan i 2 puta ili ekvivalentno kliničkoj izloženosti ljudi u pacijenata zaraženih HCV -om u dozi od 100 mg / dan, izloženosti temeljene na AUC -u.
U kratkotrajnim studijama, pri slabo podnošljivim dozama kod štakora i pasa (izloženost veća od 10 ili 7 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om u dozi od 75 mg / dan i izloženost veća od 4 puta u 1 cm klinička ispitivanja za ljude uočena je izloženost u pacijenata zaraženih HCV -om u dozi od 100 mg / dan, izloženosti temeljene na AUC -u), smanjeni broj retikulocita i regenerativna eritroidna hiperplazija koštane srži (samo štakor). Značajni učinci na broj crvenih krvnih stanica ili retikulocita nakon tretmana do 28 tjedana u štakora, 52 tjedna u pasa i 2 godine u miševa ili štakora u maksimalno toleriranim dozama, što je odgovaralo 2 do 4-strukoj izloženosti ljudi kliničkoj izloženosti u odraslih ili pedijatrijskih pacijenata s ITP-om u dozi od 75 mg / dan i pri izloženosti manjoj od 2 puta od kliničke izloženosti ljudi u pacijenata zaraženih HCV-om u dozi od 100 mg / dan, izloženost ioni temeljeni na AUC -u.
Endostealna hiperostoza opažena je u 28-tjednom ispitivanju toksičnosti na štakorima u nepodnošljivoj dozi od 60 mg / kg / dan (6 puta ili 4 puta od kliničke izloženosti kod ljudi u odraslih ili pedijatrijskih pacijenata s ITP-om u dozi od 75 mg / dan i 3 puta veća klinička izloženost ljudi u pacijenata zaraženih HCV -om u dozi od 100 mg / dan, izloženosti temeljene na AUC -u). Nisu primijećene promjene kostiju kod miševa ili štakora nakon doživotne izloženosti (2 godine) pri 4 ili 2 puta većoj kliničkoj izloženosti kod ljudi u odraslih ili pedijatrijskih pacijenata s ITP -om u dozi od 75 mg / dan i u 2 puta većoj kliničkoj izloženosti kod ljudi u bolesnika s HCV -om u dozi od 100 mg / dan, izloženosti temeljene na AUC -u.
Eltrombopag nije bio kancerogen u miševa u dozama do 75 mg / kg / dan ili u štakora u dozama do 40 mg / kg / dan (izloženost do 4 ili 2 puta veća od kliničke izloženosti ljudi kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata s ITP -om na doza od 75 mg / dan i 2 puta veća od kliničke izloženosti ljudi u pacijenata zaraženih HCV-om u dozi od 100 mg / dan, izloženosti temeljene na AUC-u). Eltrombopag nije bio mutagen ili klastogen u testnoj mutaciji na bakterijama ili u dva testa in vivo u štakora (mikronukleusna i neplanirana sinteza DNA, 10 ili 8 puta veća od kliničke izloženosti ljudi u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP -om u dozi od 75 mg / dan i 7 puta u odnosu na kliničku izloženost u ljudi u bolesnika s HCV infekcijom u dozi od 100 mg / dan, izloženosti na temelju Cmax). U testu in vitro na limfomu miša, eltrombopag je bio marginalno pozitivan (povećane mutacije). Ova zapažanja in vitro I in vivo sugeriraju da eltrombopag ne predstavlja genotoksičan rizik za ljude.
Eltrombopag ne utječe na plodnost ženki, rani razvoj embrija ili embriofetalni razvoj u štakora u dozama do 20 mg / kg / dan (2 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi u odraslih ili adolescenata (12 do 17 godina) s ITP-om u dozi 75 mg / dan i ekvivalent kliničkoj izloženosti ljudi u bolesnika s HCV infekcijom u dozi od 100 mg / dan, izloženosti temeljene na AUC -u). Također nije bilo učinka na embriofetalni razvoj kunića u dozama do 150 mg / kg / dan, najvećoj ispitanoj dozi (0,3 do 0,5 puta veća od kliničke izloženosti ljudi u bolesnika s ITP-om u dozi od 75 mg / dan i u HCV-inficiranih bolesnici u dozi od 100 mg / dan, izloženosti temeljene na AUC -u). Klinička izloženost ljudi u bolesnika s ITP -om u dozi od 75 mg / dan i 3 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi u bolesnika s HCV infekcijom u dozi od 100 mg / dan, izloženosti temeljene na AUC-u), liječenje eltrombopagom bilo je povezano s embrionalnom smrtnošću (povećan gubitak prije i nakon implantacije), smanjenom tjelesnom težinom fetusa i težinom trudne maternice u studiji plodnosti žena te niskom učestalošću cervikalnih rebara i smanjenjem fetusa tjelesne težine u studiji plodnosti žena. studija embrio-fetalnog razvoja Eltrombopag se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus (vidjeti dio 4.6). Eltrombopag nije utjecao na plodnost u mužjaka štakora u dozama do 40 mg / kg / dan, najveća ispitana doza (3 puta veća klinička izloženost kod ljudi u bolesnika s ITP -om od 75 mg / dan i 2 puta l "klinička izloženost ljudi u pacijenata zaraženih HCV -om u dozi od 100 mg / dan, izloženosti temeljene na AUC-u). U studiji štakora prije i postnatalnog razvoja nije bilo štetnih učinaka na trudnoću, porod ili dojenje ženki F0 štakora u majčinskim netoksičnim dozama (10 i 20 mg / kg / dan) i nema utjecaja na rast, razvoj, neurološko ponašanje ili reproduktivnu funkciju potomaka (F1).
Eltrombopag je otkriven u plazmi svih potomaka štakora F1 tijekom cijelog razdoblja uzorkovanja od 22 sata nakon primjene lijeka majkama F0, što ukazuje na to da je izloženost novorođenih štakora eltrombopagu vjerojatna laktacijom.
Obrazovanje in vitro s eltrombopagom ukazuju na potencijalni rizik od fototoksičnosti; međutim, kod glodavaca nije bilo dokaza o fototoksičnosti kože (10 ili 7 puta veća klinička izloženost ljudi u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP -om u dozi od 75 mg / dan i 5 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi u bolesnika s HCV infekcijom u dozi od 100 mg / dan, izloženosti temeljene na AUC -u) ili fototoksičnosti oka (izloženosti veće od 4 puta od kliničke izloženosti kod ljudi u odraslih ili pedijatrijskih pacijenata s ITP -om u dozi od 75 mg / dan i 3 puta u kliničkoj izloženosti kod ljudi u HCV -inficiranih pacijenata u dozi od 100 mg / dan, izloženosti temeljene na AUC -u). Nadalje, klinička farmakološka studija na 36 ispitanika nije pokazala dokaze da je fotoosjetljivost povećana nakon primjene 75 mg eltrombopaga. To je izmjereno odgođenim fototoksičnim indeksom, no potencijalni rizik od fotoalergije ne može se isključiti jer se ne mogu provesti posebne pretkliničke studije.
Nema nalaza kod mladih štakora koji ukazuju na veći rizik od toksičnosti pri liječenju eltrombopagom u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih s ITP -om.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Revolade 12,5 mg filmom obložene tablete
Jezgra tableta
Magnezijev stearat
Manitol (E421)
Mikrokristalna celuloza
Povidon (K30)
Natrijev škrobni glikolat
Obloga tablete
Hipromeloza
Makrogol 400
Polisorbat 80
Titanov dioksid (E171)
Revolade 25 mg filmom obložene tablete
Jezgra tableta
Magnezijev stearat
Manitol (E421)
Mikrokristalna celuloza
Povidon
Natrijev škrobni glikolat
Obloga tablete
Hipromeloza
Makrogol 400
Polisorbat 80
Titanov dioksid (E171)
Revolade 50 mg filmom obložene tablete
Jezgra tableta
Magnezijev stearat
Manitol (E421)
Mikrokristalna celuloza
Povidon
Natrijev škrobni glikolat
Obloga tablete
Hipromeloza
Crveni željezov oksid (E172)
Žuti željezov oksid (E172)
Makrogol 400
Titanov dioksid (E171)
Revolade 75 mg filmom obložene tablete
Jezgra tableta
Magnezijev stearat
Manitol (E421)
Mikrokristalna celuloza
Povidon
Natrijev škrobni glikolat
Obloga tablete
Hipromeloza
Crveni željezov oksid (E172)
Crni željezov oksid (E172)
Makrogol 400
Titanov dioksid (E171)
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
4 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Filmom obložene tablete
Aluminijski blisteri (PA / Alu / PVC / Alu) u pakiranju koje sadrži 14 ili 28 filmom obloženih tableta i u višestrukom pakiranju koje sadrži 84 (3 pakiranja od 28) filmom obloženih tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Neiskorišteni lijekovi i otpad nastali iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Novartis Europharm Limited
Poslovni park Frimley
Camberley GU16 7SR
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
Revolade 12,5 mg filmom obložene tablete
EU/1/10/612/010
039827100
EU/1/10/612/011
039827112
EU/1/10/612/012
039827124
Revolade 25 mg filmom obložene tablete
EU/1/10/612/001
039827011
EU/1/10/612/002
039827023
EU/1/10/612/003
039827035
Revolade 50 mg filmom obložene tablete
EU/1/10/612/004
039827047
EU/1/10/612/005
039827050
EU/1/10/612/006
039827062
Revolade 75 mg filmom obložene tablete
EU/1/10/612/007
039827074
EU/1/10/612/008
039827086
EU/1/10/612/009
039827098
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 11. ožujka 2010
Datum posljednje obnove: 15. siječnja 2015
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Studenog 2016
