ALPHEUS - UPUTA O PAKIRANJU - LETKE

Glavni / letke / 2021

Alpheus - Uputa za uporabu

Indikacije Kontraindikacije Mjere opreza pri uporabi Interakcije Upozorenja Doziranje i način uporabe Predoziranje Neželjeni učinci Rok trajanja i skladištenje

Aktivni sastojci: Simvastatin

ALPHEUS 20 mg filmom obložene tablete
ALPHEUS 40 mg filmom obložene tablete

Indikacije Zašto se koristi Alpheus? Čemu služi?

ALPHEUS sadrži djelatnu tvar simvastatin koja pripada skupini lijekova koji se zovu statini. ALFEJ je lijek koji se koristi za smanjenje razine ukupnog kolesterola, "lošeg" kolesterola (LDL kolesterola) i masnih tvari koje se nazivaju trigliceridi u krvi. Osim toga, ALPHEUS povećava razinu "dobrog" kolesterola (HDL kolesterola).

Kolesterol je jedna od nekoliko masnih tvari koje se nalaze u krvotoku. Ukupni kolesterol uglavnom se sastoji od LDL kolesterola i HDL kolesterola.

LDL kolesterol često se naziva "lošim" kolesterolom jer se može nakupiti u stijenkama arterija i stvoriti plakove. S vremenom to nakupljanje plaka može dovesti do sužavanja arterija. Ovo sužavanje može usporiti ili blokirati protok krvi do vitalnih organa, poput srca i mozga. Ova blokada protoka krvi može uzrokovati srčani ili moždani udar.

HDL kolesterol često se naziva "dobrim" kolesterolom jer pomaže u sprječavanju nakupljanja lošeg kolesterola u arterijama i štiti od srčanih bolesti.

Trigliceridi su još jedan oblik masnoće u krvi koji može povećati rizik od srčanih bolesti. Morate biti na dijeti za snižavanje kolesterola dok uzimate ovaj lijek.

ALFEJ se koristi kao dodatak prehrani za smanjenje kolesterola ako imate:

povišene razine kolesterola u krvi (primarna hiperkolesterolemija) ili visoka razina masnoće u krvi (mješovita hiperlipidemija).
nasljedna bolest (homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija) koja povećava razinu kolesterola u krvi. Moguće je da se liječite i drugim tretmanima.
manifestna kardiovaskularna bolest ili dijabetes melitus ALFEJ može produljiti preživljavanje smanjujući rizik od problema povezanih sa srčanim bolestima, bez obzira na vrijednosti kolesterola u krvi.

Većina ljudi nema neposredne simptome povišenog kolesterola. Vaš liječnik može provjeriti vaš kolesterol jednostavnom pretragom krvi. Redovito odlazite svom liječniku, pratite vrijednosti kolesterola i razgovarajte sa svojim liječnikom o ciljevima.

Kontraindikacije Kada se Alpheus ne smije koristiti

ako ste alergični na simvastatin ili neki drugi sastojak ovog lijeka
ako trenutno imate problema s jetrom
ako ste trudni ili dojite
ako uzimate lijekove s jednom ili više sljedećih djelatnih tvari:
- Itrakonazol, ketokonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija)
- eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (koriste se za liječenje infekcija)
- Inhibitori HIV proteaze (inhibitori proteaze HIV -a koriste se za HIV infekcije)
- nefazodon (koristi se za liječenje depresije)

Pitajte svog liječnika za savjet ako niste sigurni je li lijek koji koristite jedan od gore navedenih.

Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Alpheus

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika prije nego uzmete Alpheus:

ako imate bilo kakvo zdravstveno stanje, uključujući alergije.
ako konzumirate velike količine alkohola.
ako ste ikada imali bolest jetre. U tom slučaju ALPHEUS možda nije prikladan za vas.
ako vas čeka operacija. Možda ćete nakratko morati prestati uzimati ALPHEUS.
ako uzimate ili ste u posljednjih 7 dana uzeli lijek koji se zove fusidatna kiselina (lijek za liječenje bakterijskih infekcija) na usta ili injekcijom. Kombinacija fusidatne kiseline i Alpheusa može uzrokovati ozbiljne probleme s mišićima (rabdomioliza).

Vaš liječnik će morati napraviti krvni test prije nego uzmete ALPHEUS i ako imate simptome problema s jetrom tijekom uzimanja ALPHEUS -a. Ova se analiza radi kako bi se utvrdilo funkcionira li jetra ispravno.

Vaš liječnik može odrediti i krvne pretrage za provjeru funkcije jetre nakon početka liječenja lijekom ALPHEUS.

Dok se liječite ovim lijekom, liječnik će pažljivo provjeriti nemate li dijabetes ili nemate rizik od razvoja dijabetesa. U opasnosti ste od razvoja dijabetesa ako imate visoku razinu šećera i masti u krvi, ako imate prekomjernu težinu i visok krvni tlak.

Recite svom liječniku ako imate tešku bolest pluća.

Odmah se obratite svom liječniku ako bez razloga osjetite bol u mišićima, osjetljivost ili slabost neutvrđenih uzroka. To je zato što rijetko problemi s mišićima mogu biti ozbiljni i mogu uključivati ozljede mišićnog tkiva koje rezultiraju oštećenjem bubrega.

Također, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate stalnu slabost mišića. Za dijagnosticiranje i liječenje ovog stanja mogu biti potrebni dodatni testovi i lijekovi.

Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Alpheusa

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako koristite, nedavno ste koristili ili biste mogli koristiti bilo koje druge lijekove. Posebno je važno obavijestiti liječnika ako uzimate lijekove s bilo kojom od sljedećih aktivnih tvari. Uzimanje ALPHEUS -a s bilo kojim od ovih lijekova može povećati rizik od problema s mišićima.

ciklosporin (često se koristi kod pacijenata s presađenim organima)
danazol (umjetni hormon koji se koristi za liječenje endometrioze, stanja u kojem sluznica maternice raste izvan maternice)
lijekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija (poput itrakonazola, ketokonazola ()
fibrati s aktivnim sastojcima kao što su gemfibrozil i bezafibrat (koriste se za snižavanje kolesterola)
eritromicin, klaritromicin, telitromicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija).
Inhibitori HIV proteaze kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (koriste se za liječenje AIDS -a)
nefazodon (koristi se za liječenje depresije)
amiodaron (koristi se za liječenje nepravilnog rada srca)
verapamil ili diltiazem (koriste se za liječenje visokog krvnog tlaka, boli u prsima povezane sa srčanim bolestima ili drugim srčanim oboljenjima)

Ako trebate uzimati oralnu fusidatnu kiselinu za liječenje bakterijskih infekcija, morat ćete privremeno prekinuti uzimanje ovog lijeka. Vaš će vam liječnik reći kada treba ponovno početi uzimati Alpheus. Uzimanje Alpheusa s fusidatnom kiselinom rijetko može dovesti do slabosti mišića, osjetljivosti ili boli (rabdomioliza).

Također, obavijestite svog liječnika ako uzimate lijekove (lijekove) s bilo kojom od sljedećih aktivnih tvari:

lijekovi s aktivnim sastojkom za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka, poput varfarina, fenprokumona ili acenokumarola (antikoagulansi)
fenofibrat (također se koristi za snižavanje kolesterola)
niacin (također se koristi za snižavanje kolesterola) u visokim dozama (≥1 g dnevno).

Također biste trebali obavijestiti svog liječnika da vam propisuje novi lijek koji uzimate ALFEJ.

ALFEJ uz hranu i piće

Sok od grejpa sadrži jednu ili više tvari koje mijenjaju način na koji tijelo koristi određene lijekove, uključujući ALFEJ. Treba izbjegavati konzumaciju soka od grejpa.

Upozorenja Važno je znati da:

Trudnoća i dojenje

Nemojte koristiti ALPHEUS ako ste trudni, ako namjeravate zatrudnjeti ili sumnjate da ste trudni. Ako zatrudnite tijekom uzimanja lijeka ALPHEUS, odmah ga prestanite uzimati i obratite se svom liječniku.

Nemojte koristiti ALPHEUS ako dojite jer nije poznato prelazi li lijek u majčino mlijeko. Prije uzimanja bilo kojeg lijeka pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet.

Djeca

Sigurnost i djelotvornost lijeka ALPHEUS ispitivani su kod dječaka u dobi od 10 do 17 godina i kod djevojčica koje su imale menstruaciju (menstruaciju) najmanje godinu dana (vidjeti dio 3: Kako uzimati ALFEJ). ALFEJ nije proučavan u djece mlađe od 10 godina. Za dodatne informacije pitajte svog liječnika.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će ALPHEUS ometati vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, treba imati na umu da je nakon uzimanja lijeka ALPHEUS zabilježena vrtoglavica

ALPHEUS sadrži laktozu

ALPHEUS tablete sadrže šećer koji se naziva laktoza. Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Alpheus: Doziranje

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Vaš će liječnik na temelju vašeg stanja, trenutnog liječenja i vašeg profila rizika odrediti koja je tableta prikladna za vas. Tijekom liječenja lijekom ALPHEUS morate slijediti dijetu za snižavanje razine kolesterola.

Doziranje

Preporučena doza je jedna ALPHEUS 20 mg ili 40 mg tableta na usta jednom dnevno.

Odrasli

Početna doza je obično 20 mg ili, u nekim slučajevima, 40 mg dnevno. Vaš liječnik može prilagoditi vašu dozu nakon najmanje 4 tjedna na maksimalno 80 mg dnevno. Nemojte uzimati više od 80 mg dnevno.

Vaš liječnik može propisati niže doze, osobito ako uzimate neke od gore navedenih lijekova ili imate određene probleme s bubrezima.

Doza od 80 mg preporučuje se samo odraslim pacijentima s vrlo visokim razinama kolesterola i visokim rizikom od srčanih bolesti koji nisu postigli idealnu razinu kolesterola s najnižim dozama.

Djeca

Za djecu (u dobi od 10 do 17 godina) uobičajena preporučena početna doza je 10 mg dnevno. Maksimalna preporučena doza je 40 mg dnevno.

Način i trajanje liječenja

Uzmite ALPHEUS navečer. Možete ga uzeti bez obzira na obroke. Nastavite uzimati ALPHEUS osim ako vam liječnik ne kaže da prekinete liječenje.

Ako vam je liječnik propisao ALPHEUS s drugim lijekom za snižavanje kolesterola koji sadrži sredstvo za odvajanje žučnih kiselina, trebate uzeti ALPHEUS najmanje 2 sata prije ili 4 sata nakon uzimanja lijeka za sekvestriranje žučnih kiselina.

Ako ste zaboravili uzeti ALPHEUS

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu; samo uzmite svoju uobičajenu dozu ALFEJA sljedeći dan u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete uzimati ALPHEUS

Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Alpheusa

U slučaju slučajnog predoziranja lijekom ALPHEUS, odmah obavijestite svog liječnika ili idite u najbližu bolnicu.

Nuspojave Koje su nuspojave Alpheusa

Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.

Ako se pojavi bilo koja od sljedećih ozbiljnih nuspojava, trebate prekinuti liječenje i odmah se obratiti liječniku ili otići u hitnu pomoć najbliže bolnice.

bolovi u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčevi. U rijetkim slučajevima ti problemi s mišićima mogu biti ozbiljni i mogu uključivati ozljede mišićnog tkiva koje rezultiraju oštećenjem bubrega
- reakcije preosjetljivosti (alergije) koje uključuju:
- oticanje lica, jezika i grla koje može uzrokovati otežano disanje
- jaka bol u mišićima obično u ramenima ili bokovima osip sa slabošću u mišićima nogu i vrata • bol u zglobovima ili upala (polymyalgia rheumatica)
- upala krvnih žila (vaskulitis)
- neuobičajene modrice, osip i oteklina (dermatomiozitis),
- osip, osjetljivost kože na sunce, groznica, crvenilo
- otežano disanje (dispneja) i loš osjećaj
- kompleks simptoma sličnih lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i učinke na krvne stanice)

Zabilježene su sljedeće nuspojave:

Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1.000 pacijenata):

nizak broj crvenih krvnih stanica (anemija)
utrnulost ili slabost u rukama i nogama
glavobolja, osjećaj trnci, vrtoglavica
probavni poremećaji (bol u trbuhu, zatvor, nadutost, probavne smetnje, proljev, mučnina, povraćanje, upala gušterače često povezana s jakim bolovima u trbuhu)
problemi s jetrom, hepatitis, žutilo kože i očiju (žutica)
osip, svrbež, gubitak kose
slabost
zbunjenost.

Nuspojave s učestalošću nepoznate (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih informacija):

Stalna slabost mišića

Dodatne moguće nuspojave prijavljene kod nekih statina:

smetnje u spavanju, uključujući nesanicu i noćne more
gubitak pamćenja
seksualne teškoće
depresija
problemi s disanjem uključujući stalni kašalj i / ili nedostatak daha i groznicu.
dijabetes.

Vjerojatnije je ako imate visoku razinu šećera u krvi i masnoću, imate prekomjernu težinu i visoki krvni tlak. Vaš liječnik će vas nadzirati tijekom liječenja ovim lijekom.

Uočeno je povećanje nekih vrijednosti krvnih pretraga (serumskih transaminaza) povezanih s funkcijom jetre i mišićnim enzimom (kreatin kinaza).

Prijavljivanje nuspojava

Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi.

Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja na: www.agenziafarmaco.it/it/responsabili.

Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.

Istek i zadržavanje

Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece. Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza Rok valjanosti: Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 25 ° C.

Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad.

Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.

Druge podatke

Što ALPHEUS sadrži:

ALPHEUS 20 mg filmom obložene tablete

Svaka tableta sadrži:

aktivni sastojak je simvastatin 20 mg

Pomoćni sastojci su: laktoza monohidrat, butilhidroksianizol, askorbinska kiselina, monohidrat limunske kiseline, mikrokristalna celuloza, preželatinizirani škrob, magnezijev stearat, hipromeloza, hidroksipropilceluloza, titanov dioksid, talk, žuti željezov oksid, crveni željezov oksid.

ALPHEUS 40 mg filmom obložene tablete

Svaka tableta sadrži:

aktivni sastojak je simvastatin 40 mg

Opis izgleda ALPHEUS -a i sadržaj pakiranja:

ALPHEUS 20 mg filmom obložene tablete

Pakirano u blister pakiranjima od 10 i 28 tableta od 20 mg.

ALPHEUS 40 mg filmom obložene tablete

Pakirano u blister pakiranjima od 10 i 28 tableta od 40 mg.

Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.

Dodatne informacije o Alpheusu mogu se pronaći u kartici "Sažetak karakteristika". 01.0 NAZIV LIJEKA 02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV 03.0 FARMACEUTSKI OBLIK 04.0 KLINIČKI PODACI 04.1 Terapeutske indikacije 04.2 Doziranje i način primjene 04.3 Kontraindikacije 04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi 04.5 Interakcije s drugim lijekovima 04 i drugi oblici 04 i laktacija04.7 Učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima04.8 Neželjeni učinci04.9 Predoziranje05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA05.1 Farmakodinamička svojstva05.2 Farmakokinetička svojstva05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti06.0 PODACI FARMACEUTSKI LISTI 06.1 Pomoćne tvari 06.2 Inkompatibilnosti 06.3 Rok trajanja za skladištenje 06.5 Vrsta neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja 06.6 Upute za uporabu i rukovanje 07.0 Nositelj odobrenja za promet 08 .0 BROJ ODOBRENJA ZA PROMET 09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJE ILI OBNOVA OVLAŠTENJA 10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA 11.0 ZA RADIOParmaceutike, PUNI PODACI O DOSIMETRIJI UNUTARNJEG ZRAČENJA 12.0 ZA RADIO -LIJEKOVE, DODATNE DETALJNE UPUTE O ESTEMPORANI PREPARATI

01.0 NAZIV LIJEKA

ALPHEUS TABLETE OBLOŽENE FILMOM

02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV

Svaka tableta sadrži 20 mg simvastatina.

Svaka tableta sadrži 40 mg simvastatina.

Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.

03.0 FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložene tablete.

04.0 KLINIČKI PODACI

04.1 Terapeutske indikacije

Hiperkolesterolemija.

Liječenje primarne hiperkolesterolemije ili mješovite dislipidemije, kao dodatak prehrani, kada je odgovor na dijetu i druge nefarmakološke tretmane (npr. Tjelovježba, smanjenje tjelesne težine) neadekvatan.

Liječenje homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije kao dodatak prehrani i drugi tretmani za snižavanje lipida (npr. Afereza LDL-a) ili ako takvi tretmani nisu prikladni.

Kardiovaskularna prevencija

Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta u bolesnika s izraženom aterosklerotičnom kardiovaskularnom bolešću ili dijabetesom mellitusom, s normalnom ili povišenom razinom kolesterola, kao dodatak korekciji drugih čimbenika rizika i drugim kardioprotektivnim terapijama (vidjeti dio 5.1).

04.2 Doziranje i način primjene

Raspon doza je 5-80 mg / dan, koji se primjenjuje oralno kao pojedinačna doza navečer. Ako je potrebno, prilagodbu doze treba izvršiti u intervalima od najmanje 4 tjedna do najviše 80 mg / dan. dozu navečer. Doza od 80 mg preporučuje se samo u bolesnika s teškom hiperkolesterolemijom i visokim rizikom od kardiovaskularnih komplikacija.

Hiperkolesterolemija

Pacijenta treba staviti na standardnu dijetu za snižavanje kolesterola i nastaviti s tom dijetom tijekom liječenja ALPHEUS-om. Početna doza je obično 10-20 mg / dan kao jedna doza navečer. Pacijenti kojima je potrebno veliko smanjenje LDL-C (više od 45%) mogu započeti s 20-40 mg / dan, danom kao pojedinačna doza, navečer. Ako je potrebno, potrebno je prilagoditi dozu kako je gore navedeno.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Na temelju rezultata kontrolirane kliničke studije, preporučena doza ALPHEUS -a je 40 mg / dan navečer ili 80 mg / dan u tri podijeljene doze od 20 mg, 20 mg i jedna večernja doza od 40 mg. ALPHEUS bi se trebao koristiti kao dodatak drugim tretmanima za snižavanje lipida (npr. Afereza LDL-a) u ovih pacijenata ili ako ti tretmani nisu dostupni.

Kardiovaskularna prevencija

Uobičajena doza lijeka ALPHEUS je 20 do 40 mg / dan koja se daje kao pojedinačna doza navečer u pacijenata s visokim rizikom od koronarne bolesti srca (KBS, sa ili bez hiperlipidemije). Terapija lijekovima može se započeti istodobno s prehranom i vježbom. Ako je potrebno, potrebno je prilagoditi dozu kako je gore navedeno.

Istodobna terapija

ALPHEUS je učinkovit sam ili u kombinaciji sa sekvestrantima žučnih kiselina. Primjena bi se trebala dogoditi ili> 2 sata prije ili> 4 sata nakon primjene sredstva za odvajanje žučnih kiselina.

U bolesnika koji uzimaju ciklosporin, danazol, gemfibrozil, druge fibrati (osim fenofibrata) ili niacin u dozama za snižavanje lipida (≥ 1 g / dan) istodobno s lijekom ALPHEUS, doza ALPHEUS-a ne smije prelaziti 10 mg / dan. U pacijenata koji uzimaju amiodaron ili verapamil istodobno s lijekom ALPHEUS, doza lijeka ALPHEUS ne smije prelaziti 20 mg / dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Doziranje kod bubrežne insuficijencije

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

U bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina

Primjena u starijih osoba

Nisu potrebne prilagodbe doze.

Primjena u djece i adolescenata (10-17 godina)

Za djecu i adolescente (dječaci s Tannerovim stadijem II i više i djevojčice koji su bili u postmenarheu najmanje godinu dana, u dobi od 10 do 17 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, uobičajena preporučena početna doza je 10 mg jednom dnevno, navečer. Djecu i adolescente prije početka liječenja simvastatinom treba staviti na standardnu prehranu za snižavanje kolesterola i nastaviti s tom dijetom tijekom liječenja simvastatinom.

Preporučeni raspon doza je 10-40 mg / dan; maksimalna preporučena doza je 40 mg / dan. Doze treba individualizirati prema preporučenom terapijskom cilju u skladu s preporukama za pedijatrijsko liječenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Prilagodbu doze treba provoditi u intervalima od 4 ili više tjedana.

Iskustvo s ALPHEUS-om u djece prije puberteta je ograničeno.

04.3 Kontraindikacije

- Preosjetljivost na simvastatin ili na bilo koju pomoćnu tvar

Aktivna bolest jetre ili trajno povišenje serumskih transaminaza bez očitog uzroka

- Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6)

- Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. Itrakonazola, ketokonazola, inhibitora HIV proteaze, eritromicina, klaritromicina, telitromicina i nefazodona) (vidjeti dio 4.5).

04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Miopatija / rabdomioliza

Simvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, povremeno može uzrokovati miopatiju koja se očituje kao bol u mišićima, osjetljivost ili slabost povezana s povišenjem razine kreatin kinaze (CK) više od 10 puta od gornje granice normale. Ponekad se manifestira kao rabdomioliza sa ili bez akutnog zatajenja bubrega, posljedica mioglobinurije, a fatalni su se učinci javljali vrlo rijetko. Rizik od miopatije povećan je visokim razinama inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze u plazmi.

Bilo je vrlo rijetkih izvješća o imunološki posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) tijekom ili nakon liječenja nekim statinima. IMNM klinički karakterizira trajna slabost proksimalnih mišića i povišena serumska kreatin kinaza, koja opstaje unatoč prekidu liječenja statinima.

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, rizik od miopatije / rabdomiolize ovisi o dozi.

U bazi podataka kliničkog ispitivanja u kojoj je 41.050 pacijenata liječeno simvastatinom, a 24.747 pacijenata (približno 60%) liječenih najmanje 4 godine, incidencija miopatije bila je približno 0,02%, 0,08% i 0,53% na 20, 40 i 80 mg / dan U tim kliničkim ispitivanjima bolesnici su pomno praćeni, a neki lijekovi koji su u interakciji bili su isključeni.

Mjerenje razine kreatin kinaze

Razine CK ne smiju se mjeriti nakon napornih vježbi ili u prisutnosti bilo kojeg drugog uzroka povećanja CK jer to otežava tumačenje podataka. Ako su razine CK značajno povišene na početku (više od 5 puta više od normalne granice), to treba ponoviti -mjereno nakon 5-7 dana za potvrdu rezultata.

Dijabetes melitus: neki dokazi ukazuju na to da statini, kao klasni učinak, povećavaju glukozu u krvi, a kod nekih pacijenata, s visokim rizikom od razvoja dijabetesa, mogu izazvati razinu hiperglikemije tako da je prikladna antidijabetička terapija. Taj rizik, međutim, nadmašuje smanjenje vaskularnog rizika uz uporabu statina i stoga ne bi trebao biti razlog za prekid liječenja. Pacijenti u riziku (glukoza natašte 5,6 - 6,9 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, povišene razine triglicerida, hipertenziju) treba pratiti i klinički i biokemijski u skladu s nacionalnim smjernicama.

Prije tretmana

Sve pacijente koji započinju terapiju simvastatinom ili povećavaju njezinu dozu treba obavijestiti o riziku od miopatije i uputiti ih da odmah prijave svaku neobjašnjivu bol u mišićima, osjetljivost ili slabost.

Statine treba propisati s oprezom u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za rabdomiolizu. Kako bi se ustanovila osnovna referentna vrijednost, razinu CK treba izmjeriti prije početka liječenja u sljedećim slučajevima:

- starije osobe (starije od 70 godina)

- Disfunkcija bubrega

- Nekontrolirani hipotiroidizam

- Osobna ili obiteljska povijest nasljednih mišićnih poremećaja

- Prisutnost prethodnih epizoda mišićne toksičnosti sa statinom ili fibratom

- Zloupotreba alkohola.

U gore navedenim slučajevima, rizik koji liječenje podrazumijeva mora se procijeniti u odnosu na moguću korist, a u slučaju liječenja preporučuje se pomno praćenje bolesnika. Ako je pacijent prethodno imao mišićne poremećaje tijekom liječenja fibratom ili statinom, liječenje drugim članom razreda treba započeti samo s oprezom. Ako su početne razine CK značajno povišene (više od 5 puta gornje granice normale), liječenje se ne smije započeti.

Tijekom liječenja

Ako tijekom liječenja statinima pacijent prijavi bolove u mišićima, slabost ili grčeve bez očitog uzroka, potrebno je izmjeriti razinu CK. U slučaju značajno povišenih razina CK (iznad 5 puta gornje granice normale), u nedostatku napornog vježbanja, terapiju treba prekinuti. Osim toga, treba razmotriti prekid liječenja ako su simptomi mišića ozbiljni i uzrokuju svakodnevnu nelagodu, čak i ako su vrijednosti CK manje od 5 puta gornje granice normale. Liječenje treba prekinuti ako se iz bilo kojeg drugog razloga sumnja na miopatiju.

Samo ako se simptomi povuku i razina CK se vrati u normalu, može se razmotriti ponovno uvođenje statina ili uvođenje alternativnog statina u najnižoj dozi i pod pomnim nadzorom.

Terapiju simvastatinom treba privremeno prekinuti nekoliko dana prije velike izborne operacije i ako se razvije neko veće medicinsko ili kirurško stanje.

Mjere za smanjenje rizika od miopatije uzrokovane interakcijama lijekova (vidi također dio 4.5)

Rizik od miopatije i rabdomiolize značajno se povećava istodobnom primjenom simvastatina sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (kao što su itrakonazol, ketokonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori proteaze HIV -a, nefazodon) i odjeljak gemospibrozil, 4.2.

Rizik od miopatije i rabdomiolize također se povećava istodobnom primjenom drugih fibrata, niacina u dozama za snižavanje lipida (≥ 1 g / dan) ili istodobnom primjenom amiodarona ili verapamila s većim dozama simvastatina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Postoji i malo povećan rizik kada se diltiazem koristi sa simvastatinom u dozi od 80 mg.

Slijedom toga, što se tiče inhibitora CYP3A4, istodobna primjena simvastatina s itrakonazolom, ketokonazolom, inhibitorima HIV proteaze, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom i nefazodonom je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Ako se liječenje s itrakonazolom, ketokonazolom, eritromicinom, klaritromicinom ili telitromicinom ne može izbjeći, tijekom liječenja treba prekinuti terapiju simvastatinom. Osim toga, potreban je oprez pri kombiniranju simvastatina s nekim drugim manje snažnim inhibitorima CYP3A4: ciklosporinom, verapamilom, diltiazemom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Treba izbjegavati istodobni unos soka od grejpa i simvastatina.

Doza simvastatina ne smije prelaziti 10 mg / dan u bolesnika koji su istodobno primali ciklosporin, danazol, gemfibrozil ili doze niacina za snižavanje lipida (≥1 g / dan). Kombiniranu primjenu simvastatina s gemfibrozilom treba izbjegavati osim ako je vjerojatno da će koristi nadmašiti povećani rizik koji ta kombinacija nosi. Prednosti primjene simvastatina u dozi od 10 mg / dan u kombinaciji s drugim fibrati (osim fenofibrata), niacinom, ciklosporinom ili danazolom treba pažljivo odmjeriti u odnosu na potencijalne rizike ovih kombinacija (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Potreban je oprez kada se fenofibrat propisuje sa simvastatinom, jer oba lijeka mogu izazvati miopatiju ako se daju sami.

Istodobnu primjenu simvastatina u dozama većim od 20 mg / dan s amiodaronom ili verapamilom treba izbjegavati osim ako je vjerojatno da će klinička korist nadmašiti povećani rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Alpheus se ne smije davati istodobno sa sistemskim pripravcima koji sadrže fusidatnu kiselinu ili unutar 7 dana od završetka liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika kod kojih se smatra da je primjena fusidatne kiseline u sustavnoj terapiji bitna, liječenje statinima treba obustaviti za vrijeme trajanja fusidinske kiseline liječenje kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke smrtonosne slučajeve) u bolesnika koji su primali fusidatnu kiselinu i kombinirane statine (vidjeti dio 4.5). Pacijente treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako primijete bilo kakve simptome mišićne slabosti, boli ili osjetljivosti.

Terapija statinom može se ponovno uvesti 7 dana nakon posljednje doze fusidatne kiseline.

U iznimnim okolnostima, u kojima je upotreba fusidatne kiseline produljena, npr. Za liječenje teških infekcija, potrebu za istodobnom primjenom Alpheusa i fusidatne kiseline treba razmotriti samo od slučaja do slučaja i pod pažljivim liječničkim nadzorom .

Učinci na jetru

U kliničkim ispitivanjima kod nekih odraslih pacijenata koji su primali simvastatin došlo je do trajnog povišenja serumskih transaminaza (do> 3 x GGN). Kad je u ovih bolesnika prekinut ili prekinut liječenje simvastatinom, razine transaminaza obično su se polako vraćale na razinu prije liječenja.

Preporuča se provesti testove funkcije jetre prije početka liječenja, a nakon toga kada je to klinički indicirano. Pacijenti za koje je utvrđena doza od 80 mg trebali bi se podvrgnuti dodatnim ispitivanjima prije doziranja, 3 mjeseca nakon početka primjene doze od 80 mg, te povremeno nakon toga (npr. Svakih 6 mjeseci). Mjeseci) tijekom prve godine liječenja. Posebna pozornost treba platiti onim pacijentima kod kojih se razviju povišene razine transaminaza u serumu, a u tih se bolesnika mjerenja treba odmah ponoviti i stoga ih treba provoditi češće. Ako razine transaminaza pokazuju povećanje, osobito ako se one podignu na tri puta gornju granicu normalne i su postojane, simvastatin se mora prekinuti.

Proizvod treba oprezno koristiti u pacijenata koji konzumiraju velike količine alkohola.

Kao i kod drugih lijekova za snižavanje lipida, nakon liječenja simvastatinom prijavljeno je umjereno (manje od 3 puta gornje granice normale) povišenja serumskih transaminaza. Te su se promjene pojavile ubrzo nakon početka liječenja simvastatinom, često su bile prolazne, nisu bile praćene nikakvim simptomima i prekid terapije nije bio potreban.

Smanjena funkcionalnost transportnih proteina

Smanjena funkcija transportnih proteina jetre OATP može povećati sistemsku izloženost simvastatinu i povećati rizik od miopatije i rabdomiolize. Do oslabljene funkcije može doći i kao posljedica inhibicije interakcijom lijekova {npr. Ciklosporina} i kod pacijenata s genotipom SLC01B1 C.521T > C. Pacijenti koji nose alel gena SLC01B1 (C.521T> C), koji kodira manje aktivni protein OATP1B1, imaju "povećanu sustavnu izloženost simvastatinu i veći rizik od miopatije. Rizik od miopatije povezan s visokim dozama (SO mg) simvastatina općenito je oko 1%, bez genetskog testiranja. Na temelju rezultata istraživanja SEARCH, nositelji homozigotnog alela C (koji se naziva i CC) liječeni sa SO mg 15% rizika od razvoja miopatije u roku od jedne godine , dok je rizik kod heterozigotnih nositelja alela C {CT) 1,5%.Relativni rizik iznosi 0,3% u bolesnika s najčešćim genotipom {TT) (vidjeti dio 5.2). Ako je dostupno, genotipizaciju prisutnosti alela C treba razmotriti kao dio procjene koristi i rizika prije propisivanja 80 mg simvastatina pojedinim pacijentima, a visoke doze, kod onih s CC genotipom, treba izbjeći. Međutim, odsutnost ovog gena u genotipizaciji ne isključuje mogućnost razvoja miopatije.

Intersticijska bolest pluća

Iznimni slučajevi intersticijske plućne bolesti zabilježeni su kod nekih statina, osobito pri dugotrajnoj terapiji (vidjeti dio 4.8). Simptomi mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg zdravlja (umor, gubitak tjelesne težine i groznica). Ako se sumnja da je pacijent razvio intersticijsku bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Primjena u djece i adolescenata (10-17 godina)

Sigurnost i djelotvornost simvastatina u bolesnika u dobi od 10 do 17 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom procijenjeni su u kontroliranom kliničkom ispitivanju na dječacima adolescentima s Tannerovim stupnjem II i višim te u djevojčicama u postmenarcheu najmanje godinu dana. Pacijenti liječeni simvastatinom imali su profil nuspojava općenito sličan onom kod pacijenata liječenih placebom. Doze veće od 40 mg nisu ispitivane u ovoj populaciji. U ovoj ograničenoj kontroliranoj studiji nisu primijećeni očiti učinci na rast ili rast. na spolno sazrijevanje u adolescenata dječaka ili djevojčica, ili učinci na duljinu menstrualnog ciklusa u djevojčica (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.1). Tinejdžerke treba savjetovati da tijekom terapije simvastatinom koriste odgovarajuće metode kontracepcije (vidjeti dijelove odlomke 4.3 i 4.6). U bolesnika mlađih od 18 godina učinkovitost i sigurnost liječenja duljih od 48 tjedana nisu ispitivani, a dugoročni učinci na tjelesno, intelektualno i spolno sazrijevanje nisu poznati. Simvastatin nije poznat. Ispitivano je u bolesnika mlađih od 10 godina, pa čak ni u djece prije puberteta i djevojčica prije menarhe.

Upozorenje da lijek sadrži laktozu : Pacijenti s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

Interakcije s lijekovima za snižavanje lipida koji mogu izazvati miopatiju kada se daju sami

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, povećava se tijekom istodobne primjene s fibrati i niacinom (nikotinska kiselina) (≥ 1 g / dan). Nadalje, postoji farmakokinetička interakcija s gemfibrozilom koja dovodi do povećanja razine simvastatina u plazmi (vidi dolje) Farmakokinetičke interakcije i odjeljci 4.2 i 4.4). Kada se simvastatin i fenofibrat primjenjuju istodobno nema dokaza da je rizik od miopatije veći od zbroja pojedinačnih rizika povezanih s bilo kojim lijekom. Za ostale fibrate nisu dostupni odgovarajući farmakovigilancijski i farmakokinetički podaci.

Učinci drugih lijekova na simvastatin

Interakcije s CYP3A4

Simvastatin je supstrat citokroma P450 3A4. Snažni inhibitori citokroma P450 3A4 povećavaju rizik od miopatije i rabdomiolize povećanjem koncentracije inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze u plazmi tijekom terapije simvastatinom. Takvi inhibitori uključuju itrakonazol, ketokonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitore proteaze HIV-a i nefazodon. Istodobna primjena itrakonazola rezultirala je više od 10 puta povećanjem izloženosti simvastatinskoj kiselini (aktivnom metabolitu beta-hidroksi kiselini). Telitromicin je uzrokovao 11 puta povećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini.

Stoga je kombinacija s itrakonazolom, ketokonazolom, inhibitorima HIV proteaze, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom i nefazodonom kontraindicirana. Ako je liječenje itrakonazolom, ketokonazolom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom neizbježno, terapiju simvastatinom treba prekinuti tijekom liječenja. Potreban je oprez pri kombiniranju simvastatina s nekim drugim manje snažnim inhibitorima CYP3A4: ciklosporinom, verapamilom, diltiazemom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Ciklosporin

Rizik od miopatije / rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom ciklosporina, osobito s većim dozama simvastatina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Doza simvastatina stoga ne smije prelaziti 10 mg / dan u bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin. Iako mehanizam nije u potpunosti razjašnjen, pokazalo se da ciklosporin povećava AUC inhibitora HMG-CoA reduktaze. Povećanje AUC za simvastatinsku kiselinu vjerojatno je djelomično posljedica inhibicije CYP3A4.

Danazol: rizik od miopatije i rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom danazola s većim dozama simvastatina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Gemfibrozil

Gemfìbrozil povećava AUC simvastatinske kiseline za 1,9 puta, vjerojatno zbog inhibicije glukuronidacijskog puta (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Amiodaron i verapamil

Rizik od miopatije i rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom amiodarona ili verapamila s većim dozama simvastatina (vidjeti dio 4.4). U tekućoj kliničkoj studiji, miopatija je prijavljena u 6% pacijenata liječenih simvastatinom u dozi od 80 mg i amiodaronom.

"Analiza dostupnih kliničkih studija pokazala je" incidenciju miopatije od približno 1% u bolesnika liječenih simvastatinom od 40 mg ili 80 mg i verapamilom. U farmakokinetičkoj studiji, istodobna primjena s verapamilom rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinu 2,3 puta kiselina koja je djelomično posljedica inhibicije CYP3A4. Stoga doza simvastatina ne smije prelaziti 20 mg / dan u bolesnika koji istodobno primaju amiodaron ili verapamil, osim ako je vjerojatno da klinička korist neće nadmašiti povećani rizik od miopatije i rabdomiolize.

Diltiazem

"Analiza dostupnih kliničkih ispitivanja pokazala je" 1% učestalost miopatije u bolesnika liječenih simvastatinom od 80 mg i diltiazemom. Rizik od miopatije u bolesnika koji su uzimali 40 mg simvastatina nije povećan istodobnom primjenom diltiazema (vidi U farmakokinetičkoj studiji, istodobna primjena). diltiazema uzrokovao je 2,7 puta povećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini, vjerojatno zbog inhibicije CYP3A4. Stoga doza simvastatina ne smije prelaziti 40 mg / dan u bolesnika koji se istodobno liječe diltiazemom, osim ako je vjerojatno da će klinička korist nadmašiti povećan rizik od miopatije i rabdomiolize.

Sok od grejpa

Sok od grejpa inhibira citokrom P450 3A4. Istodobni unos simvastatina i velike količine (više od jedne litre dnevno) soka od grejpa rezultirale su sedmostrukim povećanjem izloženosti simvastatinskoj kiselini. Unos 240 ml soka grejpa ujutro i simvastatina navečer rezultirao je 1,9 -struko povećanje. Stoga se treba izbjegavati unos soka od grejpa tijekom liječenja simvastatinom.

Učinci simvastatina na farmakokinetiku drugih lijekova

Simvastatin nema inhibitorni učinak na citokrom P450 3A4. Stoga se ne očekuje djelovanje simvastatina na plazma koncentracije tvari koje se metaboliziraju putem citokroma P450 3A4.

Oralni antikoagulansi

U dva klinička ispitivanja, jedno u normalnih dobrovoljaca, a drugo u bolesnika s hiperkolesterolemijom, simvastatin 20-40 mg / dan imao je skroman potencirajući učinak kumarinskih antikoagulansa: protrombinsko vrijeme prijavljeno kao Međunarodni normalizirani omjer (INR) povećano je s početne vrijednosti od 1,7 do 1,8 i polaznu vrijednost od 2,6 do 3,4 kod dobrovoljaca i ispitanika. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi povišenog INR -a. U bolesnika liječenih kumarinskim antikoagulansima protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka liječenja simvastatinom, a dovoljno često u ranim fazama terapije kako bi se osiguralo da ne dolazi do značajnih promjena u protrombinskom vremenu. Nakon što je dokumentirano stabilno protrombinsko vrijeme, protrombinsko vrijeme se može pratiti u intervalima koji se rutinski preporučuju pacijentima koji primaju kumarinske antikoagulanse. tina izmijenjena ili prekinuta, isti se postupak mora ponoviti. Liječenje simvastatinom nije povezano s krvarenjem ili promjenama protrombinskog vremena u bolesnika koji nisu na antikoagulantnoj terapiji.

Fusidatna kiselina

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može se povećati istodobnom primjenom sistemske fusidatne kiseline i statina. Mehanizam ove interakcije (je li farmakodinamička, farmakokinetička ili oboje) još uvijek je nepoznat. U pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke smrtonosne slučajeve).

Ako je potrebno liječenje fusidatnom kiselinom, liječenje lijekom Alpheus treba prekinuti tijekom liječenja fusidatnom kiselinom. (vidjeti također odjeljak 4.4.)

04.6 Trudnoća i dojenje

Trudnoća

ALPHEUS je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Sigurnost u trudnica nije utvrđena. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja sa simvastatinom u trudnica. Bilo je rijetkih prijava kongenitalnih abnormalnosti nakon intrauterine izloženosti inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Međutim, u prospektivnoj analizi približno 200 trudnoća izloženih tijekom prvog tromjesečja djelovanju ALPHEUS-a ili drugog blisko povezanog inhibitora HMG-CoA reduktaze, učestalost kongenitalnih anomalija bila je usporediva s onom zabilježenom u općoj populaciji. Taj je broj trudnoća bio statistički dovoljan da se isključi povećanje kongenitalnih anomalija od 2,5 puta ili više od početne učestalosti.

Iako nema dokaza da se učestalost kongenitalnih abnormalnosti u potomstvu bolesnika liječenih ALPHEUS-om ili drugim blisko povezanim inhibitorima HMG-CoA reduktaze razlikuje od one koja se vidi u općoj populaciji, liječenje majki s ALPHEUS-om može smanjiti fetalnu razinu mevalonata, preteča biosinteze kolesterola. Ateroskleroza je kronični proces i rutinsko prekidanje lijekova za snižavanje lipida tijekom trudnoće trebalo bi imati ograničen utjecaj na dugoročni rizik povezan s primarnom hiperkolesterolemijom. Iz tih razloga ALPHEUS se ne smije koristiti u trudnica , žele zatrudnjeti ili sumnjaju da su trudne. Liječenje lijekom ALPHEUS treba prekinuti za vrijeme trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (vidjeti dio 4.3).

Vrijeme za hranjenje

Nije poznato izlučuju li se simvastatin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi izlučuju u majčino mlijeko i da se mogu pojaviti ozbiljne nuspojave, žene koje uzimaju ALPHEUS ne smiju dojiti (vidjeti dio 4.3).

04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ALPHEUS nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, treba uzeti u obzir da se o vrtoglavici tijekom vožnje ili rada sa strojevima rijetko govorilo u postmarketinškom iskustvu.

04.8 Nuspojave

Učestalosti sljedećih nuspojava, prijavljenih u kliničkim ispitivanjima i / ili primjeni nakon stavljanja lijeka u promet, rangirane su na temelju procjene njihove učestalosti u velikim dugotrajnim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, uključujući HPS i 4S s 20.536 i 4.444 pacijenata (vidjeti dio 5.1). Za HPS su zabilježeni samo ozbiljni nuspojave uz mijalgiju, porast serumskih transaminaza i CK. Za 4S zabilježeni su svi dolje navedeni štetni učinci. Ako su stope incidencije simvastatina bile niže ili slične onima vezanim uz placebo u ovim studijama , a bilo je i izvješća o spontanim događajima koji su razumno klasificirani kao uzročno povezani, ti su se neželjeni događaji klasificirali kao "rijetki".

U "HPS -u (vidjeti dio 5.1.) Od 20.536 pacijenata liječenih simvastatinom od 40 mg / dan (n = 10.269) ili placebom (n = 10.267), sigurnosni profili bili su usporedivi između pacijenata liječenih simvastatinom u dozi od 40 mg i bolesnika liječenih placebom u medijan trajanja studije od 5 godina. Stope prekida zbog nuspojava bile su usporedive (4,8% u bolesnika liječenih simvastatinom u dozi od 40 mg naspram 5,1% u bolesnika liječenih placebom). miopatija je bila manja od 0,1% u bolesnika liječenih simvastatinom u dozi od 40 mg. Postojale su povišene razine transaminaza (više od 3 puta gornje granice normale potvrđene ponovljenim ispitivanjem) u 0,21% (n = 21) pacijenata liječenih simvastatinom od 40 mg u usporedbi s 0,09% (n = 9) pacijenata liječenih placebom.

Učestalosti nuspojava razvrstane su prema sljedećem kriteriju: vrlo česte (> 1/10), česte (≥ 1/100,

Promjene u krvnom i limfnom sustavu:

Rijetko: anemija.

Poremećaji živčanog sustava:

Rijetko: glavobolja, parestezija, vrtoglavica, periferna neuropatija.

Gastrointestinalni sustav:

Rijetko: zatvor, bol u trbuhu, nadutost, dispepsija, proljev, mučnina, povraćanje, pankreatitis.

Hepatobiliarni sustav:

Rijetko: hepatitis / žutica.

Koža i dodaci:

Rijetko: osip, svrbež, alopecija.

Mišićno -koštani sustav, vezivno tkivo i koštano tkivo:

Rijetko: miopatija, rabdomioliza (vidjeti dio 4.4), mijalgija, grčevi u mišićima.

Nepoznata učestalost: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (vidjeti dio 4.4).

Opći poremećaji i promjene na web mjestu za administraciju:

Rijetko: astenija.

Rijetko su prijavljeni prividni sindrom preosjetljivosti, uključujući neke od sljedećih značajki: angioedem, sindrom sličan lupusu, reumatska polimijalgija, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, eozinofilija, povećana ESR, artritis i artralgija, urtikarija, fotoosjetljivost, groznica, crvenilo, dispneja i malaksalost .

Pretrage:

Rijetko: povećanje serumskih transaminaza (alanin aminotransferaza, aspartat amino transferaza, gama-glutamil transpeptidaza) (vidjeti dio 4.4. Učinci na jetru), povećanje alkalne fosfataze; povećanje razine CK u serumu (vidjeti dio 4.4).

Klasični učinci: poremećaji spavanja, uključujući nesanicu i noćne more, gubitak pamćenja, seksualna disfunkcija, depresija.

Dijabetes melitus: učestalost ovisi o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, povišene razine triglicerida, povijest hipertenzije).

Iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, osobito s dugotrajnom terapijom (vidjeti dio 4.4).

Djeca i adolescenti (10-17 godina)

U 48-tjednom istraživanju djece i adolescenata (dječaci s Tannerovim stadijem II i više i djevojčice u postmenarheu najmanje jednu godinu) u dobi od 10 do 17 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (n = 175), profil Sigurnost i podnošljivost skupine simvastatina općenito je bio sličan onoj u placebo skupini. Dugoročni učinci na fizičko, intelektualno i spolno sazrijevanje nisu poznati. Trenutno nema dovoljno podataka nakon godinu dana liječenja. (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje. "Adresa www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Predoziranje

Do sada je prijavljen ograničen broj slučajeva predoziranja; maksimalna uzeta doza bila je 3,6 g. Svi su se pacijenti oporavili bez posljedica. Ne postoji poseban tretman u slučaju predoziranja. U tom slučaju potrebno je poduzeti simptomatske i potporne mjere.

05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

05.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: inhibitori HMG-CoA reduktaze.

ATC oznaka: C10A A01.

Nakon oralnog unosa, simvastatin, koji je neaktivan lakton, hidrolizira se u jetri u odgovarajući oblik aktivne beta-hidroksi kiseline koja ima snažno inhibitorno djelovanje na HMG-CoA reduktazu (3 hidroksi-3 metilglutaril CoA reduktazu). Ovaj enzim katalizira pretvorbu HMG-CoA u mevalonat, ranu i ograničavajuću reakciju u biosintezi kolesterola.

Pokazalo se da simvastatin smanjuje i normalne i povišene koncentracije LDL-C. LDL nastaje od proteina vrlo niske gustoće (VLDL) i uglavnom se katabolizira s visokim afinitetnim LDL receptorima.Mehanizam snižavanja LDL učinka simvastatina može uključivati i smanjenje koncentracije VLDL kolesterola (C-VLDL) i indukciju receptora LDL što dovodi do smanjenja proizvodnje i povećanja katabolizma LDL-C. Apolipoprotein B također značajno se smanjuje tijekom liječenja simvastatinom. Nadalje, simvastatin umjereno povećava HDL-C i smanjuje TG u plazmi. Kao rezultat ovih promjena, omjeri između ukupnog kolesterola i HDL-C te LDL-C i HDL-C su smanjeni.

Visok rizik od koronarne bolesti srca (CHD) ili postojeće koronarne bolesti srca

U "Studiji zaštite srca (HPS) učinci terapije simvastatinom proučavani su na 20 536 pacijenata (40-80 godina) sa ili bez hiperlipidemije i s koronarnom bolesti srca, drugim okluzivnim arterijskim bolestima ili dijabetesom melitusom. U ovom je istraživanju 10.269 pacijenata liječeno simvastatinom, 40 mg / dan i 10.267 s placebom u prosječnom trajanju od 5 godina. Na početku je 6.793 pacijenata (33%) imalo razinu LDL-C ispod 116 mg / dL; 5 063 bolesnika (25%) imalo je razine između 116 mg / dL i 135 mg / dL; i 8.680 pacijenata (42%) imalo je razine iznad 135 mg / dL.

Liječenje simvastatinom od 40 mg / dan u usporedbi s placebom značajno je smanjilo rizik od svih uzroka smrtnosti (1.328 [12,9%] za bolesnike liječene simvastatinom u odnosu na 1.507 [14,7%] za bolesnike liječene placebom; p = 0,0003), zbog 18% smanjenje stope koronarne smrti (587 [5,7%] vs 707 [6,9%]; p = 0,0005; Smanjenje apsolutnog rizika za 1,2 %). Smanjenje nes vaskularnih smrti nije doseglo statističku značajnost. Simvastatin je također smanjio rizik od velikih koronarnih događaja (složena krajnja točka uključujući smrtne slučajeve od IM-a i CHD-a bez smrtnog ishoda) za 27 % (p

Simvastatin je smanjio potrebu za postupcima koronarne revaskularizacije (uključujući premosnicu koronarne arterije ili perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiku) te postupcima periferne revaskularizacije i drugim postupcima nekoronarne revaskularizacije za 30% (moždani udar za 25% (LDL kolesterol) ispod 3,0 mmol / L pri uključivanju .

U Skandinavskoj studiji preživljavanja simvastatina (4S), učinak terapije simvastatinom na ukupni mortalitet procijenjen je u 4.444 bolesnika s koronarnom bolesti srca i početnim ukupnim kolesterolom od 212-309 mg / dL (5.5-8.0 mmol / L) U ovoj randomiziranoj, dvostrukoj -slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično istraživanje, bolesnici s anginom ili prethodnim infarktom miokarda (MI) liječeni su dijetom, standardnim mjerama liječenja i simvastatinom 20-40 mg / dan (n = 2.221) ili placebom (n = 2.223) za medijan trajanja od 5,4 godine. Simvastatin je smanjio rizik od smrti za 30% (apsolutno smanjenje rizika za 3,3%). Rizik od smrti od KBS -a smanjen je za 42% (apsolutno smanjenje rizika od 3,5%). Simvastatin je također smanjio rizik od velikih koronarnih bolesti događaji (smrt od KBS-a plus bolnički dokazani tihi nefatalni IM) za 34%. Osim toga, simvastatin je značajno smanjio rizik od cerebrovaskularnih događaja kobnih i nesmrtonosnih (moždani udar i napad prolazna ishemija) za 28%. Nije bilo značajne statističke razlike između skupina u mortalitetu od kardiovaskularnih bolesti.

Primarna hiperkolesterolemija i kombinirana hiperlipidemija

U usporednim studijama učinkovitosti i sigurnosti simvastatina 10, 20, 40 i 80 mg / dan u bolesnika s hiperkolesterolemijom, prosječno smanjenje LDL-C bilo je 30, 38, 41, odnosno 47%. U studijama na bolesnika s kombiniranom (mješovitom) hiperlipidemijom simvastatina u dozi od 40 mg i 80 mg medijan smanjenja triglicerida iznosio je 28, odnosno 33%(placebo: 2%), a prosječno povećanje HDL-C bilo je 2%. 13 i 16% (placebo: 3%).

Kliničke studije na djeci i adolescentima (10-17 godina)

U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, 175 pacijenata (99 dječaka s Tannerovim stadijem II i više i 76 djevojčica u postmenarhiji najmanje godinu dana) u dobi od 10 do 17 godina (prosječna dob 14,1 godina) s heterozigotnom obitelji hiperkolesterolemija (heFH) randomizirane su na liječenje simvastatinom ili placebom tijekom 24 tjedna (osnovna studija). Kriterij uključivanja u studiju zahtijevao je početnu razinu LDL-C između 160 i 400 mg / dL i najmanje jednog roditelja s razinom LDL-C> 189 mg / dL. Doza simvastatina (jednom dnevno navečer) bila je 10 mg prvih 8 tjedana, 20 mg drugih 8 tjedana i 40 mg nakon toga. U produljenju ispitivanja od 24 tjedna, 144 pacijenta je odabrano za nastavak terapije i primalo je 40 mg simvastatina ili placebo.

Simvastatin je značajno smanjio razinu LDL-C, TG i Apo B u plazmi. Rezultati dobiveni u produljenju studije na 48 tjedana bili su usporedivi s onima opaženima u baznoj studiji.

Nakon 24 tjedna liječenja, srednja postignuta vrijednost LDL-C bila je 124,9 mg / dL (raspon: 64,0-289,0 mg / dL) u skupini od 40 mg simvastatina u usporedbi s 207,8 mg / dL (raspon: 128,0-334,0 mg / dL) u placebo skupini.

Nakon 24 tjedna liječenja simvastatinom (s povećanjem doze sa 10, 20 na 40 mg dnevno u intervalima od 8 tjedana), došlo je do smanjenja srednje razine LDL-C za 36,8% (placebo: povećano za 1,1% od početne vrijednosti), Apo B za 32,4% (placebo: 0,5%), a medijane razine TG za 7,9% (placebo: 3,2%) i povećane srednje razine HDL-C za 8,3% (placebo: 3,6%). Dugoročna korist ALPHEUS-a na kardiovaskularne događaje nije poznata u djece s heFH.

U djece s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom nisu ispitivane sigurnost i djelotvornost doza iznad 40 mg na dan. Nije utvrđena dugoročna učinkovitost terapije simvastatinom u djetinjstvu na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi.

05.2 Farmakokinetička svojstva

Simvastatin je neaktivni lakton koji se in vivo lako hidrolizira u odgovarajući oblik beta-hidroksi kiseline, snažan inhibitor HMG-CoA reduktaze. Hidroliza se odvija uglavnom u jetri; brzina hidrolize u ljudskoj plazmi je vrlo spora.

Farmakokinetička svojstva procijenjena su kod odraslih. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u djece i adolescenata.

Apsorpcija

U ljudi se simvastatin dobro apsorbira i prolazi kroz opsežan proces primarne ekstrakcije u jetri. Ekstrakcija jetre ovisi o opsegu dotoka krvi u jetru. Jetra je primarno mjesto djelovanja aktivnog oblika. Dostupnost beta- derivat hidroksikiseline u sistemsku cirkulaciju nakon oralne doze simvastatina bio je manji od 5% doze. Maksimalna koncentracija aktivnih inhibitora u plazmi postiže se 1-2 sata nakon primjene simvastatina. Istodobna hrana ne utječe na apsorpciju.

Farmakokinetika simvastatina u jednoj i više doza pokazala je da nema nakupljanja lijeka nakon višestrukih doza.

Distribucija

Simvastatin i njegov aktivni metabolit vezani su za proteine više od 95%.

Uklanjanje

Simvastatin se aktivno prenosi u hepatocite putem nosača OATP1B1.

Simvastatin je supstrat CYP 3A4 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Glavni metaboliti simvastatina prisutni u ljudskoj plazmi su beta-hidroksi kiselina i 4 druga aktivna metabolita. Nakon oralne doze radioaktivnog simvastatina u ljudi, 13% radioaktivnosti izlučilo se urinom, a 60% izmetom u roku od 96 sati. Količina pronađena u izmetu predstavlja apsorbirane ekvivalente izlučene u žuči i one koji se ne apsorbiraju. Nakon intravenozne injekcije metabolita beta-hidroksikiseline, njegov prosječni poluživot bio je 1,9 sati, a samo se prosječno 0,3% intravenozne doze izlučilo urinom kao inhibitorne tvari.

Posebne populacije

Alijalni nositelji SLC01B1 i S21T> C smanjili su aktivnost OATP1B1. Prosječna izloženost (AUC) glavnom aktivnom metabolitu, simvastatinskoj kiselini, iznosi 120% u heterozigotnih nosača alela C (CT) i 221% u homozigota (CC) u usporedbi s onom kod pacijenata koji imaju najčešći genotip (TT) Alel C ima učestalost od 18% u europskoj populaciji. U bolesnika sa SLCOIBI polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti simvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4).

05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti

Na temelju uobičajenih farmakodinamičkih studija na životinjama, toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti i karcinogenosti, za pacijenta nema drugih rizika osim onih koji se očekuju na temelju farmakološkog mehanizma. U maksimalno podnošljivim dozama kod štakora i kunića, simvastatin nije uzrokovao malformacije ploda i nije imao učinka na plodnost, reproduktivnu funkciju ili neonatalni razvoj.

06.0 FARMACEUTSKI PODACI

06.1 Pomoćne tvari

1 20 mg filmom obložena tableta sadrži :

Pomoćne tvari: laktoza monohidrat, butilhidroksianizol, askorbinska kiselina, monohidrat limunske kiseline, mikrokristalna celuloza, preželatinizirani škrob, magnezijev stearat, hipromeloza, hidroksipropilceluloza, titanov dioksid, talk, žuti željezov oksid, crveni željezov oksid.

1 film tableta od 40 mg sadrži :