Spinalna mišićna atrofija - SMA

leđna moždina, ili SMA, rijedak je genetski poremećaj živčanog sustava koji uzrokuje progresivni gubitak motornih neurona.
Nasljedno stanje, SMA je posljedica mutacija u genu SMN1 ili genu SMN2, čija je svrha proizvesti protein koji služi za osiguravanje preživljavanja motornih neurona.
Postoji pet različitih oblika spinalne mišićne atrofije: tip 0, tip 1, tip 2, tip 3 i tip 4. Prva tri tipa su vrlo ozbiljni i uzrokuju da pacijent prerano umre; tip 3 i tip 4 blaže su varijante, koje utječu na životni standard pacijenta, ali bez izazivanja prerane smrti.
Za dijagnosticiranje SMA potreban je genetski test na uzorku krvi.
Trenutačno se terapija SMA uglavnom temelji na simptomatskim tretmanima, usmjerenim na ublažavanje poremećaja i kontrolu komplikacija. Dostupan je lijek, zasnovan na načelima genske terapije, ali to je vrlo skupo rješenje i primjenjivo samo na određene pacijente.

, što se očituje atrofijom i posljedičnim slabljenjem skeletnih mišića te motoričkim poteškoćama.

SMA je stanje koje može uzrokovati smrt pacijenta u mladoj ili vrlo mladoj dobi: najozbiljniji oblici bolesti, zapravo, utječu na učinkovitost respiratornih mišića i odgovorni su za epizode respiratornog zatajenja ili upale pluća s smrtonosni ishod.

Motorni neuroni i SMA

Shutterstock

Motorni neuroni ili motorni neuroni su živčane stanice koje nastaju u središnjem živčanom sustavu (mozak i leđna moždina) i koje pomoću svojih nastavaka (aksoni) kontroliraju aktivnost mišića i žlijezda.

Postoje dvije vrste motornih neurona: gornji motorni neuroni (ili prvi motorni neuroni) i donji motorni neuroni (ili drugi motorni neuroni).
Gornji motorni neuroni potječu iz mozga i usmjeravaju aktivnost donjih motornih neurona, koji nastaju uglavnom u leđnoj moždini i odgovorni su za usmjeravanje aktivnosti skeletnih (ili somatskih) mišića, glatkih (ili visceralnih) mišića, srčanog mišića i srca.

Motorni neuroni pojedinaca sa SMA postupno se degeneriraju uzrokujući "mišićnu atrofiju zbog neaktivnosti koja u najtežim slučajevima rezultira paralizom, zatajenjem disanja i smrću.

Epidemiologija: koliko je česta spinalna mišićna atrofija?

SMA ima „godišnju učestalost od 1 slučaja na 10 000 novorođenih.

5 i o čemu ovisi proizvodnja takozvanog proteina preživljavanja motornih neurona (SMN).

Kao što naziv proteina koji proizvode SMN1 i SMN2 sugerira, mutacija ovih gena lišava motorne neurone biološke tvari bitne za njihovo preživljavanje; točnije, smanjuje razinu proteina: na primjer, u prisutnosti mutacija u SMN1, razine SMN proteina padaju na 10-20% normalnih.

Očito je da nedostatak odgovarajućih količina SMN proteina određuje progresivnu degeneraciju motornih neurona.

Gubitak motornih neurona prekida živčanu signalizaciju koja omogućuje kontrolu aktivnosti mišića ljudskog tijela; potonji, kao posljedica činjenice da više nisu za upotrebu, prolaze postupni proces atrofije i slabljenja.

Jeste li znali da ...

Gen SMN2 je, za SMA, gen koji modificira bolest; zapravo, u pacijenata s mutacijom u SMN1 i koji iz nekog razloga imaju tri ili četiri kopije gena SMN2, SMA se javlja u blažem obliku.

Spinalna mišićna atrofija: vrste mutacija

Kada je SMA posljedica "promjene SMN1, u 95-98% slučajeva odgovorna mutacija sastoji se u brisanju cijelog gena, dok se samo u 2-5% u" anomaliji normalnog genskog slijeda.

Spinalna mišićna atrofija: nasljedna bolest

U gotovo svim slučajevima (98%), genetska anomalija odgovorna za SMA je nasljedna, tj. Prenose je roditelji bolesne jedinke.

2% nenasljednih slučajeva SMA posljedica je mutacije de novo dogodilo u vrlo ranoj fazi embrionalnog razvoja.

SMA i model nasljeđivanja

Model nasljeđivanja spinalne mišićne atrofije je autosomno recesivan, što znači da je za nasljeđivanje SMA bitno da su oba roditelja zdravi nositelji genetskog defekta u SMN1 ili SMN2 i da ga oba roditelja prenose.

U slučaju autosomno recesivnih nasljednih bolesti kao što je SMA, vjerojatnost da će oba zdrava nositelja prenijeti genetski nedostatak na dijete, pa će ga tako razboljeti, iznosi 25%ili jedan u svaka 4 slučaja.

Vrste SMA

Na temelju dobi početka i ozbiljnosti stanja, stručnjaci prepoznaju pet različitih oblika spinalne mišićne atrofije:

• SMA tip 0: to je najteži oblik od svih. Manifestira se i prije rođenja sa smanjenom pokretljivošću ploda.
  Dojenčad obično preživi nekoliko tjedana nakon rođenja, čak i kad dobiju respiratornu potporu.
• SMA tip 1: od oblika koji se javljaju tijekom života, najteži je i najčešći (oko 50% slučajeva); javlja se u ranoj dobi, obično unutar šestog mjeseca života.
  U pravilu je uzrok smrti već u prvim godinama života; rijetko, tijekom adolescencije.
  Smrt obično nastaje zbog "respiratornog zatajenja ili" infekcije pluća.
• SMA tip 2: to je oblik koji gravitacijom zauzima drugo mjesto; općenito, počinje između 7 i 18 mjeseci života.
  Očekivano trajanje života oboljelih veće je nego u prethodnom slučaju: pacijenti, zapravo, uspijevaju doživjeti punoljetnost.
• SMA tip 3: manje ozbiljan od prethodna dva, ovaj oblik SMA tipično se javlja nakon 18 mjeseci života (u nekim slučajevima može se pojaviti i tijekom djetinjstva ili adolescencije).
  Uključuje velike poteškoće, ali ne utječe na očekivano trajanje života.
• SMA tip 4: to je odrasli oblik bolesti, ali i najteži; obično počinje oko trećeg desetljeća života i ima vrlo spor tijek.
  Općenito nije odgovoran za respiratorne probleme i povezan je s "normalnim životnim vijekom".

Razina proteina SMN utječe na težinu SMA: što je manja količina SMN, to je veća ozbiljnost povezane bolesti.
Smanjenje razine SMN -a usko je povezano sa opsegom genetskog defekta koji je utjecao na gene SMN1 ili SMN2: što je ovaj nedostatak opsežniji, to je značajnije smanjenje količine proteina SMN (to je slučaj, npr. primjer, brisanje gena).

hrane itd.); stoga ne uključuje nehotične glatke mišiće.

Nadalje, SMA ne ugrožava intelektualne funkcije (IQ pacijenata je normalan) i štedi organ vida.

Za dodatne informacije: SMA: svi simptomi

Simptomi SMA tipa 0

Kao što je prethodno rečeno, SMA tipa 0 već se javlja u prenatalnoj dobi sa smanjenom pokretljivošću fetusa; pri rođenju, dakle, bolesno dijete ima evidentne poteškoće u gutanju i disanju.

Bolest rezultira smrću u roku od nekoliko tjedana od rođenja, čak i kad pacijent dobije respiratornu potporu.

SMA simptomi tipa 1

Djeca sa SMA tip 1 imaju vrlo slabe mišiće koji se ne razvijaju kako bi trebali (trošenje mišića). To ih sprječava u obavljanju aktivnosti poput podizanja glave, pomicanja udova i zauzimanja sjedećeg položaja; štoviše, postupno komplicira vitalne funkcije, poput sisanja mlijeka, gutanja, žvakanja i disanja.

Obično je SMA tipa 1 smrtonosna u prvih nekoliko godina života; neki pacijenti ipak uspijevaju doseći dob adolescencije.

Smrt se obično javlja uslijed zatajenja disanja ili "infekcije pluća zbog poteškoća s gutanjem (gutanje ili upala pluća) ab ingestis).

Simptomi SMA tipa 2

SMA tip 2 klasično se manifestira sa:

• Mekoća mišića ruku i nogu;
• Drhtanje u prstima i rukama;
• Poteškoće u samostalnom zauzimanju sjedećeg položaja (pacijent ga, međutim, uspijeva održati);
• Poteškoće pri stajanju i hodanju
• Deformacija i problemi sa zglobovima;
• Poteškoće s disanjem i gutanjem hrane;
• Skolioza (obično se javlja kasnije).

Čak i u ovoj situaciji, poteškoće s disanjem i gutanje hrane uzrok su prerane smrti, koja se općenito javlja na početku odrasle dobi.

Simptomi SMA tipa 3

SMA tip 3 uzrokuje probleme s držanjem i ravnotežom, drhtanje ruku i poteškoće pri ustajanju iz sjedećeg položaja, hodanju, penjanju uz stepenice i trčanju.

U početku bolesti ne zahtijevaju podršku za kretanje; kasnije, s degeneracijom većeg broja motornih neurona, štake, hodalice i invalidska kolica postaju temeljne.

Iako se to može dogoditi, vrlo je rijetko da pacijenti sa SMA tip 3 pate od problema s disanjem i gutanjem hrane.

U prisutnosti ovog oblika SMA -e, očekivano trajanje života je normalno, ali sa svim navedenim problemima.

Simptomi SMA tipa 4

S početkom odraslih osoba, SMA tip 4 obično je povezan s:

• Slabljenje mišićnog tonusa u rukama i nogama;
• Poteškoće pri hodanju
• Drhtanje i naglo trzanje mišića.

U početku su gore navedene pritužbe umjerene; u starosti postaju dosljedniji.
Poput SMA tipa 3, SMA tipa 4 nije bolest koja bi utjecala na očekivani životni vijek pacijenta.

SMA: kada posjetiti liječnika?

Svim roditeljima koji znaju da su zdravi nositelji SMA preporučuje se konzultacija s pedijatrom s iskustvom u genetskim bolestima i genetičarom.

Ako nemate podatke ove vrste, dobro je iz mjeseca u mjesec procijeniti motorički razvoj vašeg djeteta i funkcije o kojima život ovisi (npr. Disanje).
Svakako, nemogućnost sjedenja ili zauzimanja sjedećeg položaja, poteškoće u hranjenju, prisutnost respiratornih nedostataka i tanka i manje napeta muskulatura od one kod vršnjaka predstavljaju zvona za uzbunu.

Što se tiče SMA za odrasle, sumnja se na manje ili više iznenadnu pojavu mišićne slabosti i poteškoće pri hodanju te ih treba pratiti.

Spinalna mišićna atrofija: Komplikacije

Najteži oblici SMA mogu dovesti do komplikacija kao što su:

• Gušenje od hrane. To je zbog smanjene sposobnosti žvakanja i unosa hrane.
• Zatajenje disanja. Posljedica je nemogućnosti kontrole aktivnosti dišnih mišića.
• Upala pluća ab ingestis (ili inhalacijska upala pluća). Javlja se kada strani materijal koji prenosi patogene, poput hrane, sline ili nosnih sekreta, uđe ili se nakuplja u plućima.
  Upala pluća ab ingestis posljedica je poteškoća pri gutanju.
• Paraliza koja je rezultirala upotrebom invalidskih kolica. To se događa kada je bolest nepopravljivo ugrozila pacijentove lokomotorne sposobnosti.
• Pothranjenost. To je još jedna posljedica poteškoća pri gutanju: pacijent se, naime, bori za pravilno hranjenje.

sumnja, što je otkrilo simptome i obiteljsku anamnezu pripisanu spinalnoj mišićnoj atrofiji.

Treba napomenuti da se ponekad tijekom dijagnoze SMA mogu koristiti testovi poput elektromiografije ili biopsije mišića.

SMA: Fizikalni pregled i anamneza

Fizički pregled pacijenta koji može patiti od SMA uključuje pažljivu analizu simptoma i traženje nekih tipičnih znakova bolesti, kao što su:

• Slabost i osjetljivost mišića;
• Nagle kontrakcije mišića
• Smanjeni ili odsutni tetivni refleksi.

Što se tiče povijesti bolesti, ovo se uglavnom usredotočuje na obiteljsku povijest pacijenta, kako bi se ustanovilo da li se bilo koji drugi član obitelji (roditelji, braća i sestre, djedovi i bake) žale ili su se žalili na sličnu simptomatologiju. Očito, činjenica da je SMA nasljedna bolest, prenosi se od roditelja.

Iako ne dopuštaju postavljanje konačne dijagnoze, fizički pregled i povijest bolesti mogu pružiti vrlo korisne informacije koje usmjeravaju istrage prema provođenju genetskog testa.

Jasno je da ako je pacijent malo dijete, roditelji će stupiti u kontakt s liječnikom tijekom povijesti bolesti.

SMA i genetski test

Shutterstock

Genetski test za otkrivanje SMA uključuje pretraživanje i proučavanje mutacija u genima SMN1 / SMN2 u uzorku krvnih stanica pacijenta.

Prisutnost genetskih promjena očito znači bolest.

Analiza otkrivenih mutacija bitna je za utvrđivanje vrste prisutne spinalne mišićne atrofije i ozbiljnosti stanja.

Da bi se znali rezultati prethodno spomenutog genetskog testa, općenito je potrebno pričekati 3 do 4 tjedna (točna vremena čekanja razlikuju se ovisno o genetskom centru koji provodi test).

SMA: je li moguća prenatalna dijagnoza?

Moguće je dijagnosticirati SMA u prenatalnoj dobi.
Da biste to učinili, potreban vam je genetski test na uzorku fetalnih stanica, dobiven osjetljivim metodama poput vilocenteze ili amniocenteze.

S obzirom na rizik od pobačaja koji karakterizira CVS i amniocentezu, liječnici se bave prenatalnim istraživanjem bilo kakvih mutacija koje se mogu pripisati „spinalnoj mišićnoj atrofiji samo ako iza toga stoji obiteljska anamneza SMA -e ili ako je nerođeno dijete dijete zdravih nositelja bolesti.

SMA i pregled novorođenčadi

Valja napomenuti da je u nekoliko talijanskih regija (Lazio i Toskana) usluga aktivna probira za ranu dijagnozu SMA i drugih ozbiljnih genetskih bolesti.

Rana dijagnoza ovih bolesti omogućuje pravovremeno planiranje najprikladnije simptomatske terapije za kontrolu simptoma i komplikacija.

Spinalna mišićna atrofija i planiranje trudnoće

Genetsko savjetovanje preporučuje se svim ženama u trudnoći koje:

• Imali su dijete sa SMA -om u prethodnoj trudnoći;
• Iza sebe imaju obiteljsku povijest SMA -e;
• Jesu li oni zdravi nositelji bolesti ili im je partner.

Genetsko savjetovanje može pomoći ženama s ovim stanjima da shvate kakvim je rizicima izloženo buduće dijete.

SMA i diferencijalna dijagnoza

Postoje dvije patologije vrlo slične SMA, koje samo "temeljita dijagnostička istraga prepoznaje i sprječava zabunu sa" spinalnom mišićnom atrofijom: to su "spinalna mišićna atrofija s respiratornim distresom (SMARD) i" bulbo-spinalna mišićna atrofija (BSMA). Ili Kennedyjeva bolest); prvi je posljedica mutacije gena IGHMBP2 koji se nalazi na kromosomu 11, dok je drugi posljedica mutacije spolnog kromosoma X.

i farmaceutski proizvodi) odobrila Zolgensmu, metodu genske terapije za liječenje spinalne mišićne atrofije.

Zolgensma se sastoji od visoko napredne tehnike molekularne biologije, koja uključuje upotrebu virusnog vektora sposobnog za umetanje normalne kopije gena SMN1 / SMN2 u DNK prisutnu unutar motornih neurona pacijenta.

Primjena prethodno spomenutog virusnog vektora odvija se intravenoznom injekcijom.

Zolgensma se pokazala učinkovitom. Međutim, kako se očekivalo, ima dva glavna ograničenja koja sprječavaju njegovu uobičajenu upotrebu:

• Jako je skupo. Govori se o milijunima eura;
• Primjenjivo je samo na SMA pacijente mlađe od 2 godine.

Spinalna mišićna atrofija: simptomatski tretmani

Simptomatska terapija za SMA jamči veće koristi ako se odmah usvoji; to čini ranu dijagnozu bolesti vrlo važnom.

SMA i respiratorna podrška

Pravilna respiratorna potpora pomaže oboljelima od SMA ne samo da dišu, već i smanjuju rizik od infekcija pluća.

Među različitim terapijskim mogućnostima, postoje maske za neinvazivnu ventilaciju i invazivnija rješenja poput orotrahealne intubacije i traheostomije; prva su idealna za manje teške slučajeve, dok su invazivnija rješenja bitna za pacijente s ozbiljnim problemima.

SMA i nutricionistička podrška

Najteži oblici spinalne mišićne atrofije utječu na sposobnost gutanja i žvakanja hrane, izlažući pacijenta riziku od gušenja, gutanja upale pluća i pothranjenosti.

Za suzbijanje ovih opasnih posljedica bitno je pribjeći pomagalima za hranjenje, poput nazogastrične sonde ili gastrostomijske operacije, te se osloniti na nutricionista koji će planirati prehranu prilagođenu potrebama pacijenta.

SMA i fizioterapija

Motorne poteškoće koje karakteriziraju pacijenta s spinalnom mišićnom atrofijom dovode do ukočenosti zglobova i mišića zbog neaktivnosti.

Odgovarajući program fizioterapije omogućuje vam da, koliko je god moguće, poboljšate fleksibilnost mišića i učinite zglobove manje krutim.
Jasno je da ovaj program uključuje vježbe čije je izvođenje nadohvat mogućnosti pacijenta.

SMA i ortopedija

U prisutnosti skolioze, tipične za teške oblike SMA, neophodno je konzultirati ortopeda; potonji bi mogao ukazivati ​​na uporabu ortopedskog steznika, ako je deformacija blaga, ili na operaciju spinalne fuzije, ako je malformacija kralježnice ozbiljna.

Lijekovi protiv SMA

Nekoliko godina postoje i specifični lijekovi protiv SMA.
Ovi lijekovi zaslužuju zaseban tretman u usporedbi sa simptomatskim terapijama, iako ne dopuštaju izlječenje bolesti, već samo njeno suzbijanje.

Specifični lijekovi protiv SMA koji su trenutno dostupni su Spinraza (nusinersen) i Evrysdi (risdiplam): prvi djeluju ispravljajući aberantnu proizvodnju proteina SMN u procesu; drugi povećava razinu proizvodnje SMN -a, također pokušavajući ih zadržati na kvota primjerena potrebama ljudskog organizma.

Odobrila ih je FDA 2017., odnosno 2020., Spinraza i Evrysdi jamče rezultate, u nekim slučajevima čak i više nego zadovoljavajuće, međutim imaju važno ograničenje: vrlo su skupi.

Za dodatne informacije: Spinraza: Kako funkcionira, rizici i prednosti

Antonio Griguolo

Diplomirao biomolekularne i stanične znanosti, stekao specijalizirani magistar novinarstva i institucionalne komunikacije znanosti