Aktivni sastojci: dimetil fumarat (dimetilis fumaras)
Tecfidera 120 mg gastrorezistentne tvrde kapsule
Tecfidera 240 mg gastrorezistentne tvrde kapsule
Zašto se koristi Tecfidera? Čemu služi?
Što je Tecfidera
Tecfidera je lijek koji sadrži djelatnu tvar dimetil fumarat.
Što je Tecfidera
Tecfidera se koristi za liječenje recidivno-remitentne multiple skleroze (MS).
Multipla skleroza (MS) kronična je bolest koja utječe na središnji živčani sustav (CNS), uključujući mozak i leđnu moždinu. Relaps-remitentna MS karakterizirana je ponavljanim napadima (relapsima) simptoma koji utječu na živčani sustav. Simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično uključuju poteškoće pri hodanju, osjećaj neravnoteže i poteškoće s vidom. Ovi simptomi mogu potpuno nestati kada se relaps riješi, ali neki problemi mogu ostati.
Kako Tecfidera djeluje
Čini se da Tecfidera djeluje sprječavajući obrambeni sustav tijela da ošteti mozak i leđnu moždinu. To također može pomoći u odgađanju budućeg pogoršanja multiple skleroze.
Kontraindikacije Kada se Tecfidera ne smije koristiti
Nemojte uzimati Tecfideru:
- ako ste alergični na dimetil fumarat ili neki drugi sastojak ovog lijeka
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Tecfideru
Tecfidera može utjecati na broj bijelih krvnih stanica u krvi, bubrezima i jetri. Prije nego počnete uzimati Tecfideru, vaš će liječnik napraviti krvni test kako bi izbrojio broj vaših bijelih krvnih stanica i provjerio rade li bubrezi i jetra ispravno. Tijekom liječenja liječnik će povremeno provoditi testove. Ako vam tijekom liječenja padne broj bijelih krvnih stanica, vaš liječnik može razmotriti prekid terapije.
Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Tecfideru ako imate:
- teška bolest bubrega
- teška bolest jetre
- bolesti želuca ili crijeva
- „teška infekcija (poput upale pluća)
Djeca i adolescenti
Tecfidera se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Sigurnost i djelotvornost Tecfidere nisu poznate u ovoj dobnoj skupini.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Tecfidere
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, osobito:
- Lijekovi koji sadrže estere fumarne kiseline (fumarate) koji se koriste za liječenje psorijaze.
- Lijekovi koji utječu na imunološki sustav tijela, uključujući i druge lijekove koji se koriste za liječenje multiple skleroze, poput fingolimoda, natalizumaba ili mitoksantrona ili neki uobičajeno korišteni načini liječenja raka.
- Lijekovi koji utječu na bubrege, uključujući neke antibiotike (koji se koriste za liječenje infekcija), diuretike, neke vrste lijekova protiv boli (poput ibuprofena i drugih sličnih protuupalnih lijekova te lijekove kupljene bez recepta od liječnika) i lijekove koji sadrže litij .
- Cijepljenja dana tijekom uzimanja Tecfidere mogu biti manje učinkovita od uobičajenih. Uzimanje Tecfidere s određenim vrstama cjepiva (živim cjepivima) moglo bi uzrokovati infekciju, pa ih stoga treba izbjegavati.
Tecfidera s hranom, pićem i alkoholom
Konzumacija velikih alkoholnih pića (više od 30% zapreminskog udjela alkohola, npr.tekućine) veće od male količine (više od 50 ml) treba izbjegavati u roku od jednog sata od uzimanja Tecfidere jer alkohol može djelovati u interakciji s ovim lijekom. To može uzrokovati upalu želuca (gastritis), osobito kod ljudi koji su već skloni gastritis.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.
Trudnoća
Nemojte koristiti Tecfideru ako ste trudni, osim ako o tome niste razgovarali sa svojim liječnikom
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato prelaze li sastojci lijeka Tecfidera u majčino mlijeko. Tecfidera se ne smije koristiti tijekom dojenja. Vaš liječnik će vam pomoći da odlučite trebate li prekinuti dojenje ili liječenje lijekom Tecfidera. To odmjerava korist dojenja za vašu bebu u odnosu na korist terapije za nju.
Upravljanje vozilima i strojevima
Nije poznat učinak lijeka Tecfidera na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Vaš liječnik će vam reći dopušta li vam bolest sigurnu vožnju i upravljanje strojevima.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Tecfidera: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Početna doza
120 mg dva puta dnevno.
Ovu početnu dozu uzimajte prvih 7 dana, a zatim uzmite redovnu dozu
Redovna doza
240 mg dva puta dnevno.
Svaku kapsulu progutajte cijelu, s malo vode. Ne biste trebali cijepati, drobiti, otapati, sisati ili žvakati kapsulu jer to može povećati neke neželjene učinke.
Tecfideru uzimajte s hranom - može pomoći u smanjenju nekih uobičajenih nuspojava (navedenih u odjeljku 4).
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Tecfidere
Ako ste uzeli više Tecfidere nego što ste trebali
Ako ste uzeli previše kapsula, odmah se obratite svom liječniku.
Ako ste zaboravili uzeti Tecfideru
Ako ste zaboravili ili propustili uzeti jednu dozu, nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu.
Propuštenu dozu možete uzeti ako ostavite najmanje 4 sata između doza. U protivnom pričekajte sljedeću zakazanu dozu.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Tecfidere
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Ozbiljne nuspojave
Vrlo niske razine limfocita - Broj limfocita (vrsta bijelih krvnih stanica) može se smanjiti tijekom dužeg vremenskog razdoblja. Održavanje niske razine bijelih krvnih stanica tijekom dužeg vremenskog razdoblja može povećati rizik od infekcija, uključujući rizik od rijetke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Simptomi PML -a mogu biti slični simptomima recidiva MS -a. Simptomi mogu uključivati pojavu ili pogoršanje slabosti s jedne strane tijela (hemipareza), lošu koordinaciju, promjene vida, razmišljanja ili pamćenja ili zbunjenost ili promjene osobnosti koje traju više od nekoliko dana.
- Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, odmah se javite liječniku.
Alergijske reakcije - nisu česte i mogu se javiti u do 1 na 100 osoba
Crvenilo lica ili tijela (crvenilo) vrlo je česta nuspojava (može se javiti u više od 1 na 10 osoba). Međutim, ako imate crvenilo i imate bilo koji od ovih znakova:
- oticanje lica, usana, usta ili jezika
- teško disanje ili otežano disanje
Prestanite uzimati Tecfideru i odmah nazovite liječnika.
Vrlo česte nuspojave
Mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba:
- crvenilo lica ili tijela, osjećaj vrućine, vrućine, peckanje ili svrbež (crvenilo)
- rijetka stolica (proljev)
- osjećaj nadolazećeg povraćanja (mučnina)
- bolovi u trbuhu ili grčevi u trbuhu
Uzimanje lijeka s hranom može pomoći u smanjenju gore navedenih nuspojava.
Prisutnost tvari zvanih ketoni, koje tijelo prirodno proizvodi, vrlo se često otkriva u testovima urina tijekom uzimanja lijeka Tecfidera.
Obratite se svom liječniku za informacije o tome kako se nositi s ovim nuspojavama. Vaš liječnik može smanjiti Vašu dozu. Nemojte smanjivati dozu osim ako vam to ne kaže vaš liječnik.
Česte nuspojave
Mogu se javiti u do 1 na 10 osoba:
- upala sluznice crijeva (gastroenteritis)
- Povukao se
- probavne smetnje (dispepsija)
- upala sluznice želuca (gastritis)
- gastrointestinalne bolesti
- peckanje
- navala vrućine, osjećaj topline
- svrbež (svrbež) kože
- osip
- ružičaste ili crvene mrlje na koži (eritem)
Česte nuspojave, koje se mogu pojaviti u pretragama krvi ili urina
- niska razina bijelih krvnih stanica (limfocitopenija, leukopenija) u krvi. Smanjenje broja bijelih krvnih stanica može ukazivati na to da se vaše tijelo manje može boriti protiv "infekcije. Ako imate" ozbiljnu infekciju (poput upale pluća), odmah se obratite liječniku.
- proteina (albumina) u urinu
- povišene razine jetrenih enzima (alanin aminotransferaza, ALT i aspartat aminotransferaza, AST) u krvi
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza "EXP". Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite lijeka od svjetlosti.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Što Tecfidera sadrži
Aktivni sastojak je dimetil fumarat. Tecfidera 120 mg: Svaka kapsula sadrži 120 mg dimetil fumarata.
Tecfidera 240 mg: Svaka kapsula sadrži 240 mg dimetil fumarata.
Pomoćni sastojci su mikrokristalna celuloza, natrij kroskarmeloza, talk, koloidni bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat, trietil citrat, kopolimer metakrilne kiseline-metil metakrilat (1: 1), kopolimer metakrilne kiseline-etil akrilat (1: 1) disperzija 30%, simeti , natrij lauril sulfat, polisorbat 80, želatina, titanov dioksid (E171), briljantno plava FCF (E133), žuti željezov oksid (E172), šelak, kalijev hidroksid i crni željezov oksid (E172).
Opis izgleda lijeka Tecfidera i sadržaj pakiranja
Tecfidera 120 mg gastrorezistentne tvrde kapsule su zelene i bijele boje s otiskom "BG-12 120 mg" i dostupne su u pakiranjima koja sadrže 14 kapsula.
Tecfidera 240 mg tvrde gastrorezistentne kapsule su zelene boje s otiskom "BG-12 240 mg" i dostupne su u pakiranjima koja sadrže 56 ili 168 kapsula.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
TECFIDERA 120 - 240 MG TEŽI GASTRORESISTANTNI KAPULI.
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Tecfidera kapsula od 120 mg
Svaka kapsula sadrži 120 mg dimetil fumarata.
Tecfidera kapsula od 240 mg
Svaka kapsula sadrži 240 mg dimetil fumarata
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Tvrda gastrorezistentna kapsula
Tecfidera kapsula od 120 mg
Zelena i bijela gastrorezistentna tvrda kapsula, utisnuta s "BG-12 120 mg".
Tecfidera kapsula od 240 mg
Zelena kapsula, tvrda, gastrorezistentna, utisnuta sa "BG-12 240 mg"
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Tecfidera je indicirana za liječenje odraslih pacijenata s recidivno-remitentnom multiplom sklerozom (vidjeti dio 5.1 za važne informacije o populacijama za koje je dokazana učinkovitost).
04.2 Doziranje i način primjene
Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesti.
Doziranje
Početna doza je 120 mg dva puta dnevno. Nakon 7 dana, doza se povećava na preporučenu dozu od 240 mg dva puta dnevno.
Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta dnevno može smanjiti početak ispiranja i gastrointestinalne nuspojave. U roku od mjesec dana treba nastaviti s preporučenom dozom od 240 mg dvaput dnevno.
Tecfidera se mora uzimati s hranom (vidjeti dio 5.2). Uzimanje Tecfidere s hranom može poboljšati podnošljivost u onih pacijenata koji mogu biti skloni crvenilu ili gastrointestinalnim nuspojavama (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).
Umirovljenici
Kliničke studije lijeka Tecfidera uključivale su ograničen broj pacijenata u dobi od 55 i više godina i nisu uključivale dovoljan broj pacijenata u dobi od 65 i više godina kako bi se utvrdilo reagiraju li drugačije od mlađih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Na temelju mehanizma djelovanja aktivne tvari ne postoji teoretski razlog zašto je potrebna prilagodba doze u starijih osoba.
Oštećenje bubrega i jetre
Tecfidera nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre. Na temelju kliničkih farmakoloških studija nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez u liječenju pacijenata s teškim oštećenjem bubrega ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Tecfidera u djece i adolescenata u dobi od 10 do 18 godina još nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka. Nema relevantne uporabe lijeka Tecfidera u djece mlađe od 10 godina za "Ponavljajuću indikaciju remitentne multiple skleroze.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Kapsulu ili njezin sadržaj ne smije se drobiti, dijeliti, otapati, sisati ili žvakati jer enterička prevlaka mikrotablica sprječava nadražujuće učinke na crijeva.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Krvni testovi / laboratorijske analize
Laboratorijske promjene u bubrežnoj i jetrenoj funkciji primijećene su u kliničkim ispitivanjima kod ispitanika liječenih Tecfiderom (vidjeti dio 4.8). Kliničke implikacije ovih promjena su nepoznate. Procjene bubrežne funkcije (npr. Kreatinin, vrijednosti dušika uree u krvi i analiza urina) i funkcije jetre (npr. Alanin aminotransferaza, ALT i aspartat aminotransferaza (AST) preporučuju se prije početka terapije, nakon 3 i 6 mjeseci terapije i svakih 6-12 mjeseci nakon toga, kako je klinički naznačeno.
U bolesnika liječenih Tecfiderom može se razviti teška i produljena limfopenija (vidjeti dio 4.8). Tecfidera nije ispitivana u bolesnika s već postojećim niskim brojem limfocita, pa je potreban oprez pri liječenju tih pacijenata. Prije početka liječenja lijekom Tecfidera potrebno je napraviti ažuriranu kompletnu krvnu sliku, uključujući limfocite. Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod normalnog raspona, potrebno je pažljivo procijeniti moguće uzroke prije početka terapije Tecfiderom.
Nakon početka terapije, svaka 3 mjeseca treba provjeriti kompletnu krvnu sliku, uključujući limfocite. U bolesnika s brojem limfocita
Broj limfocita treba pratiti sve dok se ne oporave. Nakon oporavka i u nedostatku alternativnih mogućnosti liječenja, odluke o tome hoće li se Tecfidera ponovno započeti nakon prekida liječenja trebaju se temeljiti na kliničkoj prosudbi.
Snimanje magnetske rezonancije (MRI)
Prije početka liječenja lijekom Tecfidera, referentna vrijednost trebala bi biti na raspolaganju osnovna MRI (obično unutar 3 mjeseca). Potrebu za daljnjim pregledima magnetske rezonancije (MRI) treba procijeniti u skladu s nacionalnim i lokalnim preporukama.Snimanje magnetskom rezonancijom (MRI) može se smatrati dijelom podizanja budnosti kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML -a. Ako se klinički sumnja na PML, MRI se mora odmah provesti u dijagnostičke svrhe.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
S Tecfiderom i drugim proizvodima koji sadrže fumarat, bilo je slučajeva PML -a u "okruženju teške i produljene limfopenije. PML je" oportunistička infekcija uzrokovana virusom Johna Cunninghama (JCV), koja može biti smrtonosna ili dovesti do teške invalidnosti. PML se može pojaviti samo u prisutnosti JCV infekcije. Prilikom ispitivanja JCV-a treba uzeti u obzir da utjecaj limfopenije na točnost testa protutijela na JCV nije proučavan u liječenih pacijenata. Također je potrebno imajte na umu da negativan test na prisutnost protutijela protiv JCV (u prisutnosti normalnog broja limfocita) ne isključuje mogućnost JCV infekcije u budućnosti.
Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulacijskim terapijama
Nisu provedena ispitivanja za procjenu učinkovitosti i sigurnosti lijeka Tecfidera u bolesnika koji su prelazili s drugih terapija koje modificiraju bolest na terapiju Tecfiderom. Doprinos prethodnih imunosupresivnih terapija u razvoju PML-a u bolesnika liječenih Tecfiderom nije poznat. Kada se pacijenti prebace s druge bolesti -modificirajući terapiju lijekom Tecfidera, mora se uzeti u obzir vrijeme poluraspada i način djelovanja druge terapije kako bi se izbjegao aditivni učinak na imunološki sustav i, istodobno, smanjio rizik ponovne aktivacije MS-a.
Prije početka liječenja lijekom Tecfidera i u redovitim intervalima tijekom liječenja preporučuje se potpuna krvna slika (vidjeti Krvni testovi / laboratorijske analize na).
Općenito, terapija Tecfiderom može se započeti odmah nakon prestanka uzimanja interferona ili glatiramer acetata.
Teško oštećenje bubrega i jetre
Tecfidera nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili s teškim oštećenjem jetre, pa je u tih bolesnika potreban oprez (vidjeti dio 4.2).
Teška aktivna gastrointestinalna bolest
Tecfidera nije ispitivana u bolesnika s teškom aktivnom gastrointestinalnom bolešću, pa je u tih bolesnika potreban oprez.
Crvenilo (ispiranje)
U kliničkim studijama 34% pacijenata liječenih Tecfiderom doživjelo je crvenilo. U većine pacijenata s crvenilom, to je bilo blago ili umjereno.
U kliničkim ispitivanjima 3 od ukupno 2.560 pacijenata liječenih Tecfiderom doživjeli su teške simptome ispiranja, koji se vjerojatno mogu pripisati preosjetljivosti ili anafilaktoidnim reakcijama. Ti događaji nisu bili opasni po život, ali su zahtijevali hospitalizaciju.Prepisivači i pacijenti trebaju biti svjesni ove mogućnosti u slučaju teških reakcija ispiranja (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 4.8).
Infekcije
U placebo kontroliranim studijama faze III, učestalost infekcija (60% naspram 58%) i ozbiljnih infekcija (2% naspram 2%) bila je slična u bolesnika liječenih Tecfiderom odnosno placebom. Nije zabilježena povećana incidencija ozbiljnih infekcija u bolesnika sa stabilizacijskim brojem limfocita (vidjeti dio 4.8). Prosječni broj limfocita ostao je u granicama normale. Broj limfocita
Ako se liječenje nastavi u prisutnosti teške i produljene limfopenije, rizik od oportunističkih infekcija, uključujući limfopeniju, ne može se isključiti.progresivna multifokalna eukoencefalopatija (PML) (za više pojedinosti pogledajte gornji pododjeljak o PML -u).
Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, potrebno je razmotriti prekid liječenja Tecfiderom i procijeniti koristi i rizike prije ponovnog početka terapije. Pacijente na Tecfideri treba savjetovati da liječnike prijave simptome infekcije Pacijenti s teškim infekcijama ne smiju započeti terapiju Tecfiderom prije infekcije (s ) riješili.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Tecfidera nije ispitivana u kombinaciji s antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je potreban oprez tijekom istodobne primjene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze istodobno liječenje recidiva s kratkim intravenskim kortikosteroidima nije bilo povezano s klinički značajnim povećanjem infekcije.
Cijepljenje tijekom liječenja Tecfiderom nije procijenjeno. Nije poznato hoće li liječenje lijekom Tecfidera smanjiti učinkovitost nekih cjepiva. Živa cjepiva mogu nositi povećani rizik od kliničke infekcije i ne smiju se davati pacijentima koji se liječe Tecfiderom osim ako se u iznimnim slučajevima ovaj potencijalni rizik ne smatra manje važnim od rizik od necijepljenja za pojedinca.
Tijekom liječenja Tecfiderom treba izbjegavati istodobnu primjenu drugih derivata fumarne kiseline (lokalnu ili sistemsku).
U ljudi se dimetil fumarat opsežno metabolizira esterazama prije nego što dosegne sistemsku cirkulaciju, a daljnji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez ikakvog zahvaćanja sustava citokroma P450 (CYP). Studije nisu otkrile potencijalne rizike od interakcija s lijekovima in vitro inhibicije i indukcije CYP, iz ispitivanja p-glikoproteina ili iz studija vezivanja dimetil fumarata i monometil fumarata (primarnog metabolita dimetil fumarata) za proteine.
Lijekovi koji se obično koriste u pacijenata s multiplom sklerozom, poput intramuskularno primijenjenog interferona beta-1a i glatiramer acetata, klinički su ispitani na moguće interakcije s dimetil fumaratom i nisu promijenili farmakokinetički profil dimetil fumarata.
U studiji provedenoj na zdravim dobrovoljcima, primjena 325 mg (ili ekvivalent) acetilsalicilne kiseline obložene enteričkom smjesom, 30 minuta prije primjene Tecfidere, tijekom 4 dana doziranja, nije promijenila farmakokinetički profil lijeka Tecfidera i smanjila "Početak i ozbiljnost ispiranja. Međutim, dugotrajna uporaba acetilsalicilne kiseline ne preporučuje se za liječenje crvenila. Prije istodobne primjene s Tecfiderom treba razmotriti potencijalne rizike povezane s terapijom acetilsalicilnom kiselinom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).
Istodobna terapija nefrotoksičnim lijekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni protuupalni lijekovi ili litij) može povećati potencijalne bubrežne nuspojave (npr. Proteinurija) u bolesnika liječenih Tecfiderom (vidjeti dio 4.8).
Konzumacija umjerenih količina alkohola nije promijenila izloženost Tecfideri i nije bila povezana s povećanjem nuspojava.Konzumacija velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30% volumena alkohola) može uzrokovati povećane stope otapanja Tecfidere i stoga može povećati učestalost gastrointestinalnih nuspojava.
Studije in vitro indukcije CYP nije pokazao interakciju između Tecfidere i oralnih kontraceptiva. Nisu provedena ispitivanja in vivo o interakciji s oralnim kontraceptivima.Iako se ne očekuje interakcija, treba razmotriti nehormonske mjere kontracepcije s Tecfiderom (vidjeti dio 4.6).
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija provedene su samo kod odraslih.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dostupnih podataka ili ograničene količine podataka o uporabi dimetil fumarata u trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Tecfidera se ne preporučuje tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi. Ne koriste odgovarajuće kontraceptive ( vidjeti dio 4.5) Tecfidera se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako je to jasno potrebno i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuju li se dimetil fumarat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad / dojenčad. Mora se donijeti odluka o prekidu dojenja ili prekidu terapije Tecfiderom. Mora se razmotriti korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učincima Tecfidere na plodnost ljudi. Podaci dobiveni iz pretkliničkih studija ne ukazuju na to da je dimetil fumarat povezan s povećanim rizikom od smanjenja plodnosti (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave (incidencija ≥10%) u bolesnika liječenih Tecfiderom bile su ispiranje (ispiranje) i gastrointestinalni događaji (tj. proljev, mučnina, bol u trbuhu, bol u gornjem dijelu trbuha). Ispiranje i gastrointestinalni događaji obično se pojavljuju u ranoj fazi terapije (osobito tijekom prvog mjeseca), a u pacijenata sklonih crvenilu i gastrointestinalnim događajima ti se događaji mogu nastaviti pojavljivati s prekidima tijekom cijelog liječenja lijekom Tecfidera. Nuspojave su češće prijavljivane do prekida terapije ( incidencija> 1%) u bolesnika liječenih Tecfiderom bili su ispiranje (3%) i gastrointestinalni događaji (4%).
U placebo kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima, ukupno je 2468 pacijenata primalo Tecfideru i pratilo ih do 4 godine s ukupnom izloženošću ekvivalentnom 3588 osoba-godina. Približno 1056 pacijenata primalo je više od 2 godine terapije. Tecfidera. Iskustvo u nekontrolirana klinička ispitivanja u skladu su s iskustvom u placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima.
Tablica nuspojava
Donja tablica prikazuje nuspojave koje su češće zabilježene u bolesnika liječenih Tecfiderom nego u bolesnika liječenih placebom. Ovi su podaci izvedeni iz 2 ključna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze 3, s ukupno 1.529 pacijenata liječenih Tecfiderom do 24 mjeseca, s ukupnom izloženošću od 2.371 osoba-godina (vidjeti dio 5.1. u donjoj tablici temelje se na 769 pacijenata liječenih Tecfiderom 240 mg dva puta dnevno i 771 bolesnika liječenih placebom.
Nuspojave su prikazane prema terminologiji preporučenoj od strane MedDRA -e u klasi organskih sustava MedDRA -e. Učestalost dolje navedenih nuspojava izražena je prema sljedećoj konvenciji:
- Vrlo često (≥1 / 10)
- Česte (≥1 / 100,
- Manje često (≥1 / 1.000,
- Rijetko (≥1 / 10.000,
- Vrlo rijetko (
- nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)
Opis odabranih nuspojava
Crvenilo (ispiranje)
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima učestalost crvenila (ispiranje) (34% naspram 4%) i valunzi (7% naspram 2%) povećani su u bolesnika liječenih Tecfiderom u usporedbi s onima koji su liječeni placebom. Ispiranje se obično opisuje kao crvenilo ili naleti vrućine, ali mogu uključivati i druge događaje (npr. Toplinu, crvenilo, svrbež i osjećaj peckanja). Ispiranje se obično javlja u ranoj fazi terapije (osobito tijekom prvog mjeseca), a u zahvaćenih pacijenata ti se događaji mogu nastaviti pojavljivati s prekidima tijekom cijelog liječenja Tecfiderom. U bolesnika s crvenilom, najiskusniji blagi ili umjereni događaji ispiranja. Sveukupno 3% bolesnika liječenih Tecfiderom prekinulo je liječenje zbog ispiranja. Učestalost teškog ispiranja, koje može biti karakterizirano generaliziranim eritemom, osipom i / ili svrbežom, opažena je u manje od 1% pacijenata liječenih Tecfiderom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Gastrointestinalni
Učestalost gastrointestinalnih događaja (npr. Proljev [14% naspram 10%], mučnina [12% naspram 9%], bol u gornjem dijelu trbuha [10% naspram 6%], bol u trbuhu [9% naspram 4%], povraćanje [8 % u odnosu na 5%] i dispepsija [5% naspram 3%]) povećani su u bolesnika liječenih Tecfiderom u usporedbi s onima koji su liječeni placebom. Gastrointestinalni događaji obično se javljaju u ranoj fazi terapije (osobito tijekom prvog mjeseca), a u pacijenata, ti se događaji mogu nastaviti pojavljivati povremeno tijekom cijelog liječenja Tecfiderom.U većine pacijenata koji su imali gastrointestinalne događaje, oni su bili blage ili umjerene težine. 4% pacijenata liječenih Tecfiderom prekinulo je terapiju zbog gastrointestinalnih događaja. Učestalost ozbiljnih gastrointestinalnih događaja, uključujući gastroenteritis i gastritis, opažena je u 1% pacijenata liječenih Tecfiderom (vidjeti dio 4.2).
Transaminaze jetre
U placebom kontroliranim ispitivanjima uočeno je povišenje jetrenih transaminaza. U većine bolesnika u kojih je došlo do ovih povišenja, jetrene transaminaze bile su alanin aminotransferaza i aspartat aminotransferaza (AST) ≥3 puta GGN, opažene su u 5% odnosno 2% pacijenata koji su primali placebo, odnosno u 6% i 2% pacijenata koji su liječeni Tecfiderom. Nisu uočena povišenja transaminaza ≥3-kratna GGN s istodobnim povišenjem ukupnog bilirubina> 2-kratno GGN. Prekid terapije zbog povišenih jetrenih transaminaza
Bubrežna
U placebom kontroliranim ispitivanjima učestalost proteinurije bila je veća u bolesnika liječenih Tecfiderom (9%) u usporedbi s placebom (7%). Ukupna incidencija bubrežnih i urinarnih nuspojava bila je slična u bolesnika liječenih Tecfiderom. I s placebom. Nisu zabilježeni slučajevi teške bubrežne insuficijencije. Analiza urina pokazuje da je postotak pacijenata s vrijednostima proteina 1+ ili većim sličan za bolesnike liječene Tecfiderom (43%) i bolesnike liječene placebom (40%). Tipično, laboratorijska opažanja proteinurije nisu bila progresivna. U usporedbi u pacijenata liječenih placebom, primijećeno je povećanje procijenjene stope glomerularne filtracije (eGFR) u bolesnika liječenih Tecfiderom, uključujući i one koji su doživjeli 2 uzastopne epizode proteinurije (≥1 +).
Hematološki
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima vrijednosti limfocita bile su normalne u većine pacijenata (> 98%) prije početka terapije. Nakon početka liječenja lijekom Tecfidera, prosječni broj limfocita smanjio se tijekom prve godine, a zatim se stabilizirao. U prosjeku se broj limfocita smanjio za približno 30% u odnosu na početnu vrijednost. Prosječni i srednji broj limfocita ostao je u granicama normale. Broj eozinofilnih limfocita opažen je tijekom prva 2 mjeseca terapije.
Laboratorijske abnormalnosti
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima mjerenje ketona u urinu (1+ ili više) bilo je superiornije u bolesnika liječenih Tecfiderom (45%) u usporedbi s placebom (10%). U kliničkim studijama nisu uočene neočekivane posljedice.
Razine 1,25-dihidroksivitamina D smanjile su se u bolesnika liječenih Tecfiderom u usporedbi s onima koji su primali placebo (medijan postotak smanjen s početne na 2 godine za 25% u odnosu na 15%, respektivno), a razine paratiroidnih hormona (PTH) povišene su u liječenih pacijenata s Tecfiderom u usporedbi s onima koji su liječeni placebom (povećanje medijana postotka s početne na 2 godine za 29% u odnosu na 15%, respektivno). Srednje vrijednosti za oba parametra ostale su u granicama normale.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvješćivanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu putem Talijanske agencije za lijekove. . Web stranica: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje
Nisu zabilježeni slučajevi predoziranja.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za živčani sustav.
ATC oznaka: N07XX09.
Mehanizam djelovanja
Mehanizam kojim dimetil fumarat ima terapeutske učinke kod multiple skleroze nije u potpunosti razjašnjen. Pretklinička istraživanja pokazuju da su farmakodinamički odgovori dimetil fumarata uglavnom posredovani aktivacijom transkripcijskog puta nuklearnog faktora Nrf2 (s eritroidnim nuklearnim faktorom 2 2). Dokazano je da u pacijenata dimetil fumarat uzrokuje povećanje regulacije (reguliranje) gena antioksidansa ovisnih o Nrf2 (npr. NAD (P) H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).
Farmakodinamički učinci
Učinci na imunološki sustav
U pretkliničkim i kliničkim studijama Tecfidera je pokazala protuupalna i imunomodulacijska svojstva. Dimetil fumarat i monometil fumarat, glavni metabolit dimetil fumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunoloških stanica i kasnije oslobađanje proupalnih citokina kao odgovor na upalne podražaje u pretkliničkim modelima. U kliničkim studijama na psorijazi, fenotipi limfocita utjecali su na dimetil fumarat snižavanjem regulacije (dolje regulacija) proupalnih profila citokina (TH1, TH17) i pogodovao proizvodnji protuupalnih citokina (TH2). Dimetil fumarat pokazao je terapijsku aktivnost u više modela upalnih i neuroupalnih lezija. U studijama faze 3, tijekom liječenja Tecfiderom, prosječni broj limfocita smanjio se u prosjeku za oko 30% u odnosu na početnu vrijednost tijekom prve godine, s naknadnom fazom stabilizacije.
Učinak na kardiovaskularni sustav
U studiji QTc intervala s ispravljenim intervalom (QTc), pojedinačne doze Tecfidere 240 mg ili 360 mg u usporedbi s placebom nisu imale utjecaja na QTc interval.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Provedene su dvije randomizirane, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane, dvogodišnje studije [Studija 1 (DEFINE) s 1.234 ispitanika i Studija 2 (POTVRDI) s 1.417 ispitanika]) kod ispitanika s recidivno-remitentnom multiplom sklerozom (MS -RR). U ove studije nisu uključeni ispitanici s progresivnim oblicima multiple skleroze. Učinkovitost (vidi donju tablicu) i sigurnost dokazani su kod ispitanika s proširenom skalom statusa invaliditeta (EDSS) u rasponu od 0 do 5 uključivo, koji su imali najmanje 1 recidiv tijekom "godine prije randomizacije ili su, unutar 6 tjedana od randomizacije, imao magnetsku rezonancu mozga (MRI) koja je pokazala barem jednu leziju koja poboljšava gadolinij (Gd +). Studija 2 je uključivala jedno slijepu usporednu ruku (zaslijepljeno ocjenjivačima, tj. liječnik / istraživač koji je ispitivao procjenu odgovora na liječenje u ispitivanju bio je u slijepom stanju) liječenja glatiramer acetatom (GA).
U studiji 1, pacijenti su imali sljedeće srednje medijalne karakteristike: starost 39 godina, trajanje bolesti 7,0 godina, EDSS rezultat 2,0. Osim toga, 16% pacijenata imalo je EDSS skor> 3,5, 28% je imalo ≥2 recidiva u prethodnoj godini, a 42% je prethodno dobilo druge odobrene tretmane za multiplu sklerozu. U MRI kohorti 36% pacijenata uključeno je u studija je imala lezije koje povećavaju gadolinij (Gd +) na početku (srednji broj lezija Gd + 1,4).
U studiji 2, pacijenti su imali sljedeće osnovne karakteristike: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,0 godina, EDSS rezultat 2,5. Osim toga, 17% pacijenata imalo je EDSS skor> 3,5, 32% je imalo ≥2 recidiva u prethodnoj godini, a 30% je prethodno dobilo druge odobrene tretmane za multiplu sklerozu. U MRI kohorti, 45% pacijenata uključeno je u studija je imala lezije koje povećavaju gadolinij (Gd +) na početku (srednji broj lezija Gd + 2,4).
U usporedbi s placebom, ispitanici liječeni Tecfiderom imali su klinički značajno i statistički značajno smanjenje: udjela ispitanika s recidivom nakon 2 godine, primarni krajnji rezultat Studije 1; dvogodišnja godišnja stopa recidiva, primarna krajnja točka Studije 2.
Godišnja stopa recidiva za glatiramer acetat i placebo bila je 0,286 odnosno 0,401 u Studiji 2, što odgovara smanjenju od 29% (p = 0,013), što je u skladu s odobrenim podacima o propisivanju.
a Sve analize krajnjih kliničkih točaka bile su namjerom liječenja (ITT);
b MRI analiza koristi kohortu MRI
* P vrijednost
Učinkovitost u bolesnika s visokom aktivnošću bolesti:
Dosljedan učinak liječenja na relaps opažen je u podskupini pacijenata s visokom aktivnošću bolesti, dok učinak na vrijeme do dugotrajnog napredovanja invaliditeta nakon 3 mjeseca nije bio jasno utvrđen. Zbog dizajna studije, definirana je "visoka aktivnost bolesti" kako slijedi:
- Pacijenti s 2 ili više recidiva u godini i s jednom ili više lezija koje povećavaju Gadolinij (Gd) na magnetskoj rezonanciji (MRI) mozga (n = 42 u studiji DEFINE; n = 51 u studiji POTVRDI) ili ,
- Pacijenti koji nisu odgovorili na potpuni i odgovarajući tijek (najmanje godinu dana liječenja) beta-interferonom, koji su imali najmanje 1 recidiv u prethodnoj godini na terapiji i najmanje 9 hiperintenzivnih T2 lezija na magnetskoj rezonanciji (MRI ) lubanje ili barem jedne lezije koja povećava gadolinij (Gd), ili pacijenata s nepromijenjenom ili većom stopom recidiva u prethodnoj godini u odnosu na prethodne 2 godine (n = 177 u studiji DEFINE; n = 141 u POTVRDI studija).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata studija s Tecfiderom u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s multiplom sklerozom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Primijenjen oralno, Tecfidera (dimetil fumarat) podvrgava se brzoj presistemskoj hidrolizi posredovanoj esterazom i pretvara se u monometil fumarat, njegov glavni metabolit, koji je također aktivan. Dimetil fumarat se ne može kvantificirati u plazmi nakon oralne primjene Tecfidere. Stoga se sve farmakokinetičke analize odnose na do dimetil fumarata izvedeni su s koncentracijama monometil fumarata u plazmi. Farmakokinetički podaci dobiveni su kod ispitanika s multiplom sklerozom i kod zdravih dobrovoljaca.
Apsorpcija
Tmax monometil fumarata je između 2 i 2,5 sata. Budući da Tecfidera gastrorezistentne tvrde kapsule sadrže mikro-tablete, zaštićene enteričkom prevlakom, apsorpcija ne počinje sve dok ne napuste želudac (obično manje od 1 sata). Nakon primjene s hranom od 240 mg dva puta dnevno, medijanski vrh (Cmax) iznosio je 1,72 mg / l, a ukupna izloženost (AUC, površina ispod krivulje) iznosila je 8,02 hmg / l u ispitanika s multiplom sklerozom. Sve u svemu, C
max i AUC povećavali su se približno na proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu doza (120 mg do 360 mg). Kod ispitanika s multiplom sklerozom dvije su doze od 240 mg primijenjene u razmaku od 4 sata u razdoblju od 4 sata. davanje tri puta dnevno. To je rezultiralo minimalnom akumulacijom izloženosti koja je rezultirala povećanjem medijane Cmax od 12% u usporedbi s doziranjem dva puta dnevno (1,72 mg / L dva puta dnevno naspram 1,93 mg / L tri puta dnevno). Bez ikakvih sigurnosnih implikacija.
Hrana nema klinički značajan utjecaj na izloženost dimetil fumaratu, no Tecfidera se mora uzimati s hranom zbog poboljšane podnošljivosti crvenila ili gastrointestinalnih nuspojava (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Prividni volumen distribucije nakon oralne primjene Tecfidere 240 mg kreće se od 60 L do 90 L. Vezanje monometil fumarata za proteine humane plazme općenito je između 27% i 40%.
Biotransformacija
U ljudi se dimetil fumarat opsežno metabolizira s manje od 0,1% doze koja se izlučuje urinom u obliku nemodificiranog dimetil fumarata. Dimetil fumarat se u početku metabolizira esterazama, koje su sveprisutne u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima, prije postizanja sustavne cirkulacije . Daljnji metabolizam odvija se kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez uključivanja sustava citokroma P450 (CYP). Studija pojedinačne doze od 240 mg 14C-dimetil fumarata identificirala je glukozu kao prevladavajući metabolit u ljudskoj plazmi. Ostali metaboliti koji cirkuliraju uključivali su fumarnu kiselinu, limunska kiselina i monometil fumarat. Metabolizam fumarne kiseline nizvodno od gore spomenutog metaboličkog puta odvija se kroz ciklus trikarboksilne kiseline, uz izdisanje ugljičnog dioksida (CO2) koji djeluje kao glavni put eliminacije.
Uklanjanje
Izdah CO2 je glavni put eliminacije dimetil fumarata i čini 60% doze. Bubrežna i fekalna eliminacija su sekundarni putevi eliminacije, čineći 15,5% odnosno 0,9% doze.
Terminalni poluživot monometil fumarata je kratak (otprilike 1 sat) i u 24 sata nije prisutan cirkulirajući monometil fumarat u većine ispitanika. Do akumulacije matičnog lijeka ili monometil fumarata ne dolazi pri višestrukim dozama dimetil fumarata na terapijskom režimu.
Linearnost
Izloženost dimetil fumaratu povećava se približno proporcionalno dozi s jednokratnim i višestrukim dozama u ispitivanom rasponu doza od 120 mg do 360 mg.
Farmakokinetika u posebnim skupinama pacijenata
Na temelju rezultata analize varijance (ANOVA), tjelesna težina je glavna kovarijanta izloženosti (prema Cmax i AUC) u ispitanika s recidivno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS), ali nije utjecala na mjerenja. Ocijenjena je sigurnost i učinkovitost. u kliničkim ispitivanjima.
Spol i dob nisu imali klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku dimetil fumarata. Farmakokinetika u bolesnika starijih od 65 godina nije proučavana.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika u bolesnika mlađih od 18 godina nije proučavana.
Oštećenje bubrega
Budući da je bubrežni put sekundarni put eliminacije dimetil fumarata koji predstavlja manje od 16% primijenjene doze, nije provedena procjena farmakokinetike kod ispitanika s bubrežnim oštećenjem.
Oštećenje jetre
Budući da se dimetil fumarat i monometil fumarat metaboliziraju esterazama, bez uključivanja sustava CYP450, nije provedena procjena farmakokinetike kod osoba s oštećenjem jetre.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Nuspojave opisane u donjim odjeljcima Toksikologija i Toksikologija po reprodukciju nisu opažene u kliničkim studijama, ali su primijećene u životinja pri razinama izloženosti sličnim razinama kliničke izloženosti.
Mutageneza
Dimetil fumarat i mono-metil fumarat bili su negativni u jednoj bateriji ispitivanja in vitro (Ames test, test za kromosomske aberacije u stanicama sisavaca). Dimetil fumarat je bio negativan u mikronukleusnom testu štakora in vivo.
Karcinogeneza
Studije karcinogenosti dimetil fumarata provedene su do 2 godine na miševima i štakorima. Dimetil fumarat je davan oralno u dozama od 25, 75, 200 i 400 mg / kg / dan miševima, a u dozama od 25, 50, 100 i 150 mg / kg / dan štakorima. U miševa je učestalost bubrežnog tubularnog karcinoma povećana u dozi od 75 mg / kg / dan, što je ekvivalentna izloženost (AUC) u preporučenoj dozi za ljude. U štakora je učestalost bubrežnog tubularnog karcinoma povećana u dozi od 100 mg / kg / dan, što je izloženost približno 3 puta veća od preporučene ljudske doze. Značaj ovih nalaza za rizik za ljude nije poznat.
Incidencija papiloma i karcinoma pločastih stanica u ne-žljezdanom dijelu želuca (prednjem dijelu želuca) povećana je pri izloženosti ekvivalentnoj preporučenoj dozi za ljude kod miševa i pri izloženosti ispod preporučene doze za ljude kod štakora (na temelju "AUC" ). Ne postoji ljudski pandan prednjem dijelu trbuha glodavaca.
Toksikologija
Pretklinička ispitivanja provedena su na glodavcima, zečevima i majmunima sa suspenzijom dimetil fumarata (dimetil fumarat u 0,8% hidroksipropilmetilceluloze) koja se primjenjuje oralnim putem. Studija kroničnih pasa provedena je oralnom primjenom kapsule dimetil fumarata.
Bubrežne promjene uočene su nakon ponovljene oralne primjene dimetil fumarata u miševa, štakora, pasa i majmuna. Regeneracija bubrežnog tubularnog epitela koja ukazuje na ozljedu uočena je kod svih vrsta, a bubrežna tubularna hiperplazija primijećena je kod štakora koji su bili na cjeloživotnom liječenju (dvogodišnja studija). Kortikalna atrofija opažena je kod pasa i majmuna, a nekroza jednostaničnih stanica i intersticijska fibroza opažene su kod majmuna koji su 12 mjeseci primali dnevne oralne doze dimetil fumarata, 6 puta veće od preporučene doze na temelju AUC -a. Zna značaj ovih nalaza za ljude rizik.
U testisima štakora i pasa uočena je degeneracija epitela sjemenastog sjemena, rezultati su primijećeni pri približno preporučenoj dozi kod štakora i 6 puta većoj od preporučene doze kod pasa (na temelju AUC -a). Značaj ovih nalaza za rizik za ljude nije poznat.
Nalazi u prednjem dijelu želuca miševa i štakora bili su pločasta epitelna hiperplazija povezana s hiperkeratozom; upala; te papiloma i karcinoma pločastih stanica u studijama koje su trajale 3 mjeseca ili duže. Ne postoji ljudski pandan prednjem želucu miševa i štakora.
Reproduktivna toksičnost
Oralna primjena dimetil fumarata mužjacima štakora u dozi od 75, 250 i 375 mg / kg / dan prije i tijekom parenja nije imala utjecaja na plodnost mužjaka do najveće ispitane doze (najmanje 2x preporučene AUC doze). Oralna primjena dimetil fumarata na ženkama štakora u dozi od 25, 100 i 250 mg / kg / dan prije i tijekom parenja, te nastavljanje do 7. dana gestacije, rezultirala je smanjenjem broja ciklusa estrusa za 14 dana i povećanjem broja životinja na produženom diestrusu pri najvećoj ispitanoj dozi (11 puta veća od preporučene doze na temelju AUC -a). Međutim, te promjene nisu utjecale na plodnost niti na broj proizvedenih plodova.
Pokazalo se da dimetil fumarat prolazi kroz placentnu membranu i ulazi u fetalnu krv štakora i zečeva, pri čemu se omjeri koncentracija fetusa i majke u plazmi kreću od 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nisu uočene malformacije kod štakora ili zečeva pri bilo kojoj dozi dimetil fumarata. Primjena dimetil fumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg / kg / dan trudnim štakorima tijekom razdoblja organogeneze proizvela je štetne učinke na majku 4 puta veće od preporučene doze na temelju AUC -a, te niske fetalne težine i odgođeno okoštavanje (metatarzalna i falange stražnjih udova) u 11 puta većoj preporučenoj dozi na temelju AUC -a. Manja fetalna težina i odgođeno okoštavanje smatrani su sekundarnim posljedicama toksičnosti za majku (smanjena tjelesna težina i konzumacija hrane).
Oralna primjena dimetil fumarata u dozi od 25, 75 i 150 mg / kg / dan trudnim kunićima tijekom organogeneze nije imala utjecaja na embriofetalni razvoj te je rezultirala smanjenjem tjelesne težine majke do 7 puta preporučene doze i povećanjem pobačaja. Do 16 puta preporučene doze, na temelju AUC -a.
Oralna primjena dimetil fumarata u dozi od 25, 100 i 250 mg / kg / dan štakorima tijekom trudnoće i dojenja rezultirala je smanjenom tjelesnom težinom u leglima F1, te kašnjenjem u spolnom sazrijevanju kod muškaraca F1 pri 11 puta većoj preporučenoj dozi na temelju "AUC. Nije bilo utjecaja na plodnost u leglima F1. Manja tjelesna težina legla smatrana je sekundarnom toksičnošću za majku.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Mikro tablete s enteričkom prevlakom
Mikrokristalna celuloza
Kroskarmeloza natrij
Talk
Bezvodni koloidni silicijev dioksid
Magnezijev stearat
Trietil citrat
Metakrilna kiselina - metil metakrilatni kopolimer (1: 1)
Metakrilna kiselina - etil akrilatni kopolimer (1: 1) disperzija 30%
Simetikon
Natrijev lauril sulfat
Polisorbat 80
Ljuska kapsule
Žele
Titanov dioksid (E171)
Briljantno plava FCF (E133)
Žuti željezov oksid (E172)
Ispis kapsula (crna tinta)
Šelak
Kalij hidroksid
Crni željezov oksid (E172)
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
120 mg gastrorezistentne tvrde kapsule: 4 godine.
240 mg gastrorezistentne tvrde kapsule: 3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
Čuvajte blistere u vanjskom pakiranju kako biste zaštitili lijek od svjetlosti.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Kapsule od 120 mg: 14 kapsula u PVC / PE / PVDC-PVC aluminijskim blister pakiranjima.
Kapsule od 240 mg: 56 ili 168 kapsula u PVC / PE / PVDC-PVC aluminijskim blister pakiranjima.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Biogen Idec Ltd.
Kuća inovacija
70 Norden Road
Maidenhead
Berkshire
SL6 4 DANA
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
A.I.C. n. 043217013 / E
A.I.C. n. 043217025 / E
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 30. siječnja 2014
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
12/2015
