Aktivni sastojci: Daptomicin
Cubicin 350 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju
Ulošci za pakiranje Cubicin dostupni su za veličine pakiranja:- Cubicin 350 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju
- Cubicin 500 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju
Indikacije Zašto se koristi Cubicin? Čemu služi?
Djelatna tvar u prahu Cubicin za otopinu za injekciju ili infuziju je daptomicin. Daptomicin je antibakterijski lijek koji može zaustaviti rast nekih bakterija. Kubicin se koristi u odraslih i djece i adolescenata (u dobi od 1 do 17 godina) za liječenje infekcija kože i potkožnog (ispod kože) tkiva. Također se koristi u odraslih za liječenje infekcija tkiva koje oblažu unutrašnjost srca (uključujući srčane zaliske) uzrokovanih bakterijom zvanom Staphyloccocus aureus i za liječenje infekcija krvi uzrokovanih istom bakterijom kada su povezane s infekcijama kože. i potkožno tkivo.
Ovisno o vrsti infekcije koju imate, liječnik vam može propisati i druge antibakterijske lijekove tijekom liječenja lijekom Cubicin.
Kontraindikacije Kada se Cubicin ne smije koristiti
Ne smijete dobiti Cubicin
Ako ste alergični na daptomicin ili natrijev hidroksid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6.) Ako se to odnosi na vas, obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru.
Ako mislite da ste alergični, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Cubicin
Prije nego primite Cubicin, razgovarajte sa svojim liječnikom ili medicinskom sestrom.
- Ako imate ili ste ranije imali problema s bubrezima. Vaš će liječnik možda morati prilagoditi vašu dozu Cubicina (vidjeti dio 3 ove upute za uporabu).
- Pacijenti liječeni Cubicinom ponekad imaju bolove u mišićima ili bol ili slabost (za više informacija pogledajte dio 4 ove upute). U tom slučaju obavijestite svog liječnika. Vaš liječnik pobrinut će se za pretragu krvi i savjetovat će vas da li ćete nastaviti uzimati Cubicin ili ne. Simptomi u pravilu nestaju unutar nekoliko dana nakon prestanka uzimanja Cubicina.
- Ako imate prekomjernu težinu.Moguće je da su razine kubicina u vašoj krvi veće od onih koje se vide u ljudi prosječne težine, pa ćete možda morati pažljivije pratiti nuspojave.
Ako se bilo što od navedenog odnosi na vas, obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru prije nego što primite Cubicin.
Odmah obavijestite svog liječnika ako se pojavi bilo koji od sljedećih simptoma:
- Ozbiljne, akutne alergijske reakcije dogodile su se u pacijenata liječenih gotovo svim antibakterijskim lijekovima, uključujući Cubicin. Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako osjetite simptome koji mogu ukazivati na alergijsku reakciju, kao što su piskanje, otežano disanje, oticanje lica, vrata i grla, osip na koži i osip, groznica (vidi odjeljak 4 ove upute. Ilustrativno za više informacija informacija).
- Neobični trnci ili utrnulost u rukama ili stopalima, gubitak osjeta ili poteškoće pri kretanju. Ako se to dogodi, obavijestite svog liječnika koji će odlučiti hoće li nastaviti liječenje.
- Proljev, osobito ako primijetite krv ili sluz ili ako proljev postane ozbiljan ili ustrajan.
- Nova ili pogoršanje temperature, kašalj, otežano disanje. To mogu biti znakovi rijetke, ali ozbiljne plućne bolesti koja se naziva eozinofilna upala pluća. Vaš liječnik će provjeriti stanje vaših pluća i odlučiti trebate li nastaviti liječenje Cubicinom ili ne.
Kubicin može ometati laboratorijske pretrage za mjerenje zgrušavanja krvi. Rezultati mogu ukazivati na poteškoće u zgrušavanju krvi, iako zapravo nema problema. Stoga je važno da vaš liječnik ima na umu da uzimate Cubicin. Recite svom liječniku da se liječite Cubicinom.
Vaš će liječnik provesti krvne pretrage kako bi provjerio stanje vaših mišića i prije početka liječenja i često tijekom liječenja Cubicinom.
Djeca i adolescenti
Kubicin se ne smije davati djeci mlađoj od godinu dana jer su studije na životinjama pokazale da se u ovoj dobnoj skupini mogu pojaviti ozbiljne nuspojave.
Primjena u starijih osoba
Ljudi stariji od 65 godina mogu uzeti istu dozu kao i odrasli, pod uvjetom da imaju normalnu funkciju bubrega.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Cubicina
Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
Posebno je važno da komunicirate ako zapošljavate:
- Lijekovi koji se zovu statini ili fibrati (za snižavanje kolesterola) ili ciklosporin (lijek koji se koristi za transplantaciju radi sprječavanja odbacivanja organa ili u drugim stanjima poput reumatoidnog artritisa ili atopijskog dermatitisa). Ako uzimate ove lijekove (i druge koji mogu utjecati na vaše mišiće) dok uzimate Cubicin, rizik od nuspojava na mišiće može biti veći. Vaš liječnik može odlučiti da neće propisati Cubicin ili prestati koristiti druge lijekove na određeno vrijeme.
- Analgetici koji se nazivaju nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) ili inhibitori COX-2 (npr. Celekoksib). To bi moglo ometati učinke kubicina na bubrege.
- Oralni antikoagulansi (npr. Varfarin) koji su lijekovi koji sprječavaju zgrušavanje krvi. Vaš će liječnik možda morati provjeriti vrijeme krvarenja.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Kubicin se općenito ne daje trudnicama. Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego što dobijete ovaj lijek.
Nemojte dojiti ako uzimate Cubicin, jer Cubicin može prijeći u majčino mlijeko i posljedično može utjecati na dijete.
Upravljanje vozilima i strojevima
Cubicin nema poznatih učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Doziranje i način uporabe Kako se koristi Cubicin: Doziranje
Kubicin obično daje vaš liječnik ili medicinska sestra. Doza koja ovisi o vašoj težini i vrsti infekcije koja se liječi. U odraslih je normalna doza 4 mg za svaki kilogram (kg) tjelesne težine jednom dnevno dnevno infekcije kože ili 6 mg na svaki kg tjelesne težine koji se daje jednom dnevno za "infekciju srca" ili "infekciju krvi" povezanu s infekcijom kože ili srca. U odraslih pacijenata ova se doza ubrizgava izravno u krvotok (u venu) ili kao infuzija u trajanju od približno 30 minuta ili kao injekcija u trajanju od približno 2 minute. Ista se doza preporučuje osobama starijim od 65 godina, pod uvjetom da imaju normalnu funkciju bubrega.
Djeca i adolescenti (od 1 do 17 godina)
Doza za djecu i adolescente (od 1 do 17 godina) koja će se koristiti za liječenje kožnih infekcija ovisi o dobi pacijenta. Preporučene doze prema dobi prikazane su u donjoj tablici:
Ako imate oslabljenu funkciju bubrega, možete uzimati Cubicin rjeđe, na primjer svaki drugi dan. Ako ste na dijalizi, a sljedeću dozu Cubicina morate primiti na dan dijalize, obično ćete dobiti Cubicin nakon završetka dijalize.
U pravilu, tijek liječenja za kožne infekcije traje od 1 do 2 tjedna. U slučaju infekcija krvi ili srca i infekcija kože, vaš će liječnik odlučiti koliko će dugo trebati liječiti.
Detaljne upute za uporabu i rukovanje nalaze se na kraju ove upute za uporabu.
Nuspojave Koje su nuspojave Cubicina
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Najozbiljnije nuspojave opisane su u nastavku:
Vrlo rijetke ozbiljne nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 pacijenata)
U nekim slučajevima, tijekom primjene Cubicina prijavljena je reakcija preosjetljivosti (teška alergijska reakcija uključujući anafilaksiju, angioedem, osip zbog lijekova s eozinofilijom i sistemske simptome (DRESS)). Ova teška alergijska reakcija zahtijeva hitnu medicinsku pomoć. Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako se pojavi bilo koji od sljedećih simptoma:
- Bol ili stezanje u prsima
- Osip (koža) s mjehurićima koji ponekad zahvaćaju usta i genitalije,
- Oticanje oko grla
- Ubrzan ili slab otkucaj srca,
- Teško disanje,
- Groznica,
- Jeza ili drhtavica
- Ispiranje,
- Vrtoglavica
- Nesvjestica,
- Metalni okus u ustima.
Ako primijetite bilo kakvu neobjašnjivu bol u mišićima, osjetljivost ili slabost, odmah obavijestite svog liječnika. U vrlo rijetkim slučajevima (prijavljeni u manje od 1 na 10 000 pacijenata) problemi s mišićima mogu biti ozbiljni, uključujući slom mišića (rabdomioliza) koji može uzrokovati oštećenje bubrega.
Ozbiljne nuspojave s nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)
Rijetka, ali potencijalno ozbiljna bolest pluća, nazvana eozinofilna pneumonija, prijavljena je u pacijenata koji su primali Cubicin, u većini slučajeva nakon više od 2 tjedna liječenja. Simptomi mogu uključivati otežano disanje, novi ili pogoršanje kašlja ili novu ili pogoršanje temperature. Ako osjetite ove simptome, odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru.
U nastavku su opisane najčešće prijavljene nuspojave:
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)
- Gljivične infekcije poput kandidijaze usne šupljine,
- Infekcije mokraćnog sustava,
- Smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija),
- Vrtoglavica, tjeskoba, poteškoće sa spavanjem,
- Glavobolja,
- Groznica, slabost (astenija),
- Visok ili nizak krvni tlak,
- Zatvor, bol u trbuhu,
- Proljev, mučnina ili povraćanje,
- Nadutost,
- Nadutost ili napetost u trbuhu,
- Osip (koža) ili svrbež,
- Bol, svrbež ili crvenilo na mjestu infuzije,
- Bol u rukama ili nogama,
- Povećane razine jetrenih enzima (jetre) ili kreatinin fosfokinaze (CPK) pokazane u krvnim pretragama.
Ostale nuspojave koje se mogu javiti nakon liječenja Cubicinom opisane su u nastavku:
Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)
- Poremećaji krvi (poput povećanja broja malih čestica zvanih trombociti, što bi moglo povećati sklonost krvi da se zgruša ili povećati razinu određenih vrsta bijelih krvnih stanica),
- Smanjen apetit,
- Trnci ili utrnulost u rukama ili stopalima, promjena okusa,
- Tremor,
- Promjena srčanog ritma, crvenilo,
- Probavne smetnje (dispepsija), upala jezika,
- Osip (koža) povezan sa svrbežom,
- Mišićna bol ili slabost, upala mišića (miozitis), bolovi u zglobovima,
- Problemi s bubrezima
- Vaginalna upala i iritacija,
- Opća bol ili slabost, umor (umor),
- Krvni testovi koji pokazuju povećanu razinu šećera u krvi, serumski kreatinin, mioglobin ili laktat dehidrogenazu (LDH), produljeno vrijeme krvarenja ili neravnotežu soli.
Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba)
- Žućenje kože i očiju,
- Produženje protrombinskog vremena.
Učestalost nije poznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)
Kolitis povezan s uporabom antibakterijskih sredstava, uključujući pseudomembranozni kolitis (teški i trajni proljev koji sadrži krv i / ili sluz, povezan s bolovima u trbuhu ili groznicom).
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu navedenih u Dodatku V. Nuspojave koje možete pomoći pružiti više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
- Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
- Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici iza EXP / EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
- Čuvati u hladnjaku (2 ° C - 8 ° C)
Što Cubicin sadrži
- Aktivni sastojak je daptomicin. Jedna bočica s praškom sadrži 350 mg daptomicina.
- Druga komponenta je natrijev hidroksid.
Opis izgleda Cubicin i sadržaj pakiranja
Cubicin prašak za otopinu za injekciju ili infuziju isporučuje se kao svijetložuti do svijetlosmeđi liofilizat ili prah u staklenoj bočici. Prije primjene pomiješa se s otapalom kako bi nastala tekućina.
Kubicin je dostupan u pakiranjima koja sadrže 1 bočicu ili 5 bočica.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
CUBICIN 350 MG U PRAHU ZA RJEŠENJE ZA INJEKCIJU ILI ZA INFUZIJU
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka bočica sadrži 350 mg daptomicina.
Nakon rekonstitucije sa 7 ml otopine natrijevog klorida 9 mg / ml (0,9%), 1 ml sadrži 50 mg daptomicina.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za otopinu za injekciju ili infuziju.
Blijedožuti do svijetlosmeđi liofilizat ili prah.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Kubicin je indiciran za liječenje sljedećih infekcija kod odraslih (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
- Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva (cSSTI).
- Infektivni endokarditis desnog srca (RIE) iz Staphylococcus aureus. Preporuča se da se odluka o uporabi daptomicina donese uzimajući u obzir antibakterijsku osjetljivost organizma i na temelju mišljenja stručnjaka.Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.
- Bakteremija iz Staphylococcus aureus (SAB) kada je povezan s RIE ili cSSTI.
Daptomicin je aktivan samo protiv gram -pozitivnih bakterija (vidjeti dio 5.1).U mješovitim infekcijama, gdje se sumnja na prisutnost gram-negativnih bakterija i / ili određene vrste anaeroba, Cubicin treba primijeniti istodobno s jednim ili više odgovarajućih antibakterijskih lijekova.
Treba uzeti u obzir službene smjernice o odgovarajućoj uporabi antibakterijskih sredstava.
04.2 Doziranje i način primjene
Klinička ispitivanja na bolesnicima provedena su primjenom daptomicina u obliku 30 -minutne infuzije. Nema kliničkog iskustva u bolesnika za primjenu daptomicina u obliku 2-minutne injekcije. Ova je metoda primjene ispitivana samo kod zdravih dobrovoljaca. Međutim, u usporedbi s istim dozama primijenjenim intravenskom infuzijom tijekom 30 minuta, nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici i sigurnosnom profilu daptomicina (vidjeti također dijelove 4.8 i 5.2).
Doziranje
- cSSTI bez popratne bakteremije zbog Staphylococcus aureus: Cubicin 4 mg / kg primjenjuje se jednom svaka 24 sata tijekom 7-14 dana ili dok se infekcija ne riješi (vidjeti dio 5.1).
- cSSTI s popratnom bakteremijom zbog Staphylococcus aureus: Kubicin 6 mg / kg primjenjuje se jednom svaka 24 sata. Za prilagodbu doze u bolesnika s oštećenjem bubrega vidjeti dolje. Trajanje terapije može se produljiti na više od 14 dana, ovisno o mogućem riziku od komplikacija kod pojedinog bolesnika.
- Poznat ili sumnjiv infektivni endokarditis desnog srca iz Staphylococcus aureus. Kubicin 6 mg / kg primjenjuje se jednom svaka 24 sata. Za prilagodbu doze u bolesnika s oštećenjem bubrega vidjeti dolje: Trajanje terapije mora biti u skladu s dostupnim službenim preporukama.
Kubicin se daje intravenozno u 0,9% otopini natrijevog klorida (vidjeti dio 6.6). Učestalost primjene ne smije biti veća od jednom dnevno.
Oštećena funkcija bubrega
Daptomicin se primarno eliminira putem bubrega.
S obzirom na ograničeno kliničko iskustvo (vidi tablicu i bilješke u nastavku) Kubicin se treba koristiti u bolesnika s bilo kojim stupnjem bubrežnog oštećenja (Cr Cl kreatin fosfokinaza (CPK) treba pomno pratiti u svih pacijenata s bilo kojim stupnjem oštećenja bubrega. Bubrežna funkcija ( vidjeti također odjeljke 4.4 i 5.2).
Prilagodba doze u bolesnika s bubrežnim oštećenjem na temelju indikacija i klirensa kreatinina
Sigurnost i djelotvornost prilagodbe intervala doza nisu ocijenjene u kontroliranim kliničkim ispitivanjima, a preporuke su izvedene iz farmakokinetičkih studija i rezultata farmakokinetičkog modeliranja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Iste prilagodbe doze iz dobrovoljnih farmakokinetičkih podataka i farmakokinetičkog modeliranja preporučuju se pacijentima na hemodijalizi (HD) ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (CAPD). Kad god je moguće, Cubicin treba primijeniti na kraju dijalize na dan dijalize (vidjeti dio 5.2).
Oštećena funkcija jetre
Nije potrebna prilagodba doze kada se Cubicin primjenjuje kod pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B) (vidjeti dio 5.2). Budući da nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C), potreban je oprez pri primjeni Cubicina u ovoj populaciji pacijenata.
Stariji pacijenti
Preporučene doze treba primijeniti starijim bolesnicima, osim onima s teškim oštećenjem bubrega (vidjeti gore i dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Cubicina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni.Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.
Način primjene
Kubicin se primjenjuje intravenskom infuzijom (vidjeti dio 6.6) tijekom 30 minuta ili intravenskom injekcijom (vidjeti dio 6.6) tijekom 2 minute.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Općenito
Ako se nakon početka terapije kubicinom utvrdi izbijanje infekcije koja nije cSSTI ili RIE, treba razmotriti instituciju alternativne antibakterijske terapije koja se pokazala učinkovitom u liječenju određene vrste infekcije prisutne. (The).
Anafilaktičke i reakcije preosjetljivosti
Uz Cubicin su zabilježene anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti. Ako dođe do alergijske reakcije na Cubicin, potrebno je prekinuti primjenu i započeti odgovarajuću terapiju.
Upala pluća
Kliničke studije pokazale su da Cubicin nije učinkovit u liječenju upale pluća. Kubicin stoga nije indiciran za liječenje upale pluća.
RIE iz Staphylococcus aureus
Klinički podaci o uporabi Cubicina u liječenju RIE iz Staphylococcus aureus ograničene su na 19 pacijenata (vidjeti "Podaci iz kliničkih ispitivanja" u odjeljku 5.1).
Učinkovitost Cubicina u pacijenata s infekcijama protetskih zalistaka ili infekcijskim endokarditisom lijevog srca nije dokazana.Staphylococcus aureus.
Duboke infekcije
Pacijenti s dubokim infekcijama trebali bi se bez odlaganja podvrgnuti svim potrebnim kirurškim intervencijama (kao što su debridman, uklanjanje protetskih naprava, operacija zamjene ventila).
Enterokokne infekcije
Nema dovoljno dokaza koji bi omogućili zaključke o mogućoj kliničkoj učinkovitosti Cubicina protiv enterokoknih infekcija, uključujući Enterococcus faecalis I Enterococcus faecium.
Nadalje, nisu utvrđene doze daptomicina koje bi mogle biti primjerene za liječenje enterokoknih infekcija, sa ili bez bakteriemije. Prijavljeni su neuspjesi terapije daptomicinom u liječenju enterokoknih infekcija, u većini slučajeva povezanih s bakteriemijom. U nekim slučajevima, terapijski neuspjeh bio je povezan s odabirom organizama sa smanjenom osjetljivošću ili otvorenom rezistencijom na daptomicin (vidjeti dio 5.1).
Neosjetljivi mikroorganizmi
Korištenje antibakterijskih sredstava može promicati prekomjernu razmnožavanje neosjetljivih mikroorganizama. Ako se tijekom terapije dogodi superinfekcija, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere za njezino liječenje.
Proljev povezan s Clostridium difficile
Zabilježen je proljev povezan s Cubicinom Clostridium difficile (CDAD) (vidjeti dio 4.8).
U slučaju sumnje ili potvrde CDAD -a, možda će biti potrebno prekinuti primjenu Cubicina i započeti odgovarajuće liječenje, kako je klinički naznačeno.
Interakcije s dijagnostičkim testovima
Lažno produljenje protrombinskog vremena (PT) i povišenje međunarodno normaliziranog omjera (INR) primijećeno je kada su za ispitivanje korišteni određeni reagensi rekombinantnog tromboplastina (vidjeti također dio 4.5).
Kreatin fosfokinaza i miopatija
Povećane razine kreatin fosfokinaze u plazmi (CPK, MM izoenzim) povezane s bolovima u mišićima i / ili slabošću te su zabilježeni slučajevi miozitisa, mioglobinemije i rabdomiolize (vidjeti također dijelove 4.5, 4.8 i 5.3). U kliničkim ispitivanjima značajno je povećanje CPK -a u plazmi na> 5 puta maksimalnu granicu normale (GGN) bez mišićnih simptoma primijećeno češće u bolesnika liječenih Cubicinom (1,9%) nego u onih liječenih lijekovima. Usporedba (0,5%). U svjetlu ovih zapažanja, preporučuje se:
• za mjerenje CPK u plazmi na početku, a nakon toga, u redovitim intervalima (najmanje jednom tjedno) tijekom terapije kod svih pacijenata.
• češće mjeriti CPK (npr. Svaka 2-3 dana, barem tijekom prva dva tjedna liječenja) u pacijenata koji imaju veći rizik od razvoja miopatije, npr. U bolesnika s bilo kojim stupnjem bubrežnog oštećenja (klirens kreatinina HMG-CoA reduktaze, fibrati i ciklosporin).
• razmotriti, na početku terapije daptomicinom, mogućnost da pacijenti s vrijednostima CPK koje premašuju 5 puta gornju granicu normale na početku imaju povećan rizik od daljnjeg povećanja tijekom terapije daptomicinom, jer se ta mogućnost ne može isključiti ; ako se daje daptomicin, ovu vrstu bolesnika treba kontrolirati češće nego jednom tjedno.
• ne davati Cubicin pacijentima koji uzimaju druge lijekove povezane s miopatijom, osim ako se smatra da je korist za pacijenta veća od rizika.
• podvrgavati pacijente redovitim pregledima tijekom terapije kako bi se ustanovila prisutnost bilo kakvih znakova i simptoma koji mogu ukazivati na miopatiju.
• pratiti razinu CPK svaka 2 dana u pacijenata s neobjašnjivom boli, osjetljivošću, slabošću i grčevima u mišićima; ako razina CPK prelazi 5 puta gornju granicu normale, liječenje Cubicinom treba prekinuti u prisutnosti neobjašnjivih mišićnih simptoma.
Periferna neuropatija
Pacijente koji pokazuju znakove i simptome koji ukazuju na perifernu neuropatiju tijekom terapije Cubicinom potrebno je ispitati i razmotriti prekid liječenja daptomicinom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).
Eozinofilna upala pluća
Prijavljeni su slučajevi eozinofilne upale pluća u pacijenata koji su primali Cubicin (vidjeti dio 4.8). U većini prijavljenih slučajeva povezanih s Cubicinom, bolesnici su razvili groznicu, dispneju s hipoksičnim zatajenjem disanja i difuzne plućne infiltrate. Većina slučajeva dogodila se nakon više od 2 tjedna liječenja Cubicinom i poboljšala se nakon prestanka uzimanja Cubicina i početka terapije steroidima. Nakon ponovljene izloženosti zabilježeni su recidivi eozinofilne upale pluća Pacijenti koji razviju ove znakove i simptome tijekom liječenja lijekom Cubicin trebaju podvrgnuti hitnom liječničkom pregledu, uključujući, prema potrebi, ispiranje bronhoalveola kako bi se isključili drugi uzroci (npr. Infekcije) bakterijske, gljivične infekcije, paraziti , drugi lijekovi). Liječenje Cubicinom treba odmah prekinuti i po potrebi započeti sistemsko liječenje steroidima.
Oštećena funkcija bubrega
Tijekom liječenja Cubicinom zabilježeni su slučajevi oštećenja bubrega. Prisutnost ozbiljnog oštećenja bubrega može sama po sebi predisponirati pacijenta na povećanu razinu daptomicina, što zauzvrat može povećati rizik od razvoja miopatije (vidi prethodne točke).
U bolesnika s klirensom kreatinina
Prije početka terapije Cubicinom potreban je oprez pri primjeni Cubicina bolesnicima koji već imaju određeni stupanj bubrežnog oštećenja (klirens kreatinina
Nadzor bubrežne funkcije također se preporučuje za istodobnu primjenu potencijalno nefrotoksičnih lijekova, bez obzira na već postojeći status bubrežne funkcije (vidjeti također dio 4.5).
Pretilost
U pretilih ispitanika s indeksom tjelesne mase (BMI)> 40 kg / m2, ali s klirensom kreatinina> 70 ml / min, AUC0-∞ daptomicina bio je značajno veći (u prosjeku veći od 42%) u usporedbi s "identičnom kontrolnom skupinom bez pretilosti. S obzirom na činjenicu da su podaci o sigurnosti i djelotvornosti daptomicina u vrlo pretilih pacijenata ograničeni, preporučuje se oprez u njegovoj uporabi. Međutim, prema sadašnjem znanju, nema dokaza o potrebi smanjenja doze (vidjeti dio 5.2).
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Metabolizam daptomicina nije posredovan, ili u neznatnoj mjeri, citokromom P450 (CYP450). Nije vjerojatno da će daptomicin inhibirati ili inducirati metabolizam lijekova koji se metaboliziraju sustavom P450.
Studije interakcije kubicina provedene su s aztreonamom, tobramicinom, varfarinom i probenecidom. Daptomicin nema učinka na farmakokinetiku varfarina ili probenecida, niti ti lijekovi mijenjaju farmakokinetiku daptomicina. Farmakokinetika daptomicina nije značajno promijenjena aztreonamom.
Iako su primijećene male promjene u farmakokimetici daptomicina i tobramicina kada su se istodobno primjenjivale intravenoznom infuzijom u trajanju od 30 minuta uz primjenu doze 2 mg / kg kubicina, te promjene nisu bile statistički značajne.
U odobrenim dozama Cubicina, interakcija između daptomicina i tobramicina nije poznata. Preporučuje se oprez kada se Cubicin primjenjuje istodobno s tobramicinom.
Iskustvo s istodobnom primjenom kubicina i varfarina je ograničeno. Nisu provedena ispitivanja kubicina s drugim antikoagulansima osim s varfarinom. Antikoagulantnu aktivnost u bolesnika koji primaju kubicin i varfarin potrebno je pratiti od početka nekoliko dana nakon početka terapije kubicinom.
Iskustvo s istodobnom primjenom daptomicina i drugih lijekova koji mogu izazvati miopatiju (npr. Inhibitori HGM-CoA reduktaze) je ograničeno. Međutim, zabilježeni su neki slučajevi izrazitog povišenja razine CPK -a i rabdomiolize u pacijenata koji su uzimali bilo koji od ovih lijekova istodobno s Cubicinom. Stoga se preporučuje da se tijekom liječenja Cubicinom privremeno prekine uporaba drugih lijekova povezanih s miopatijom, ako je moguće, osim ako koristi istodobne primjene nadilaze rizik.Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, razine CPK-a treba mjeriti češće nego jednom tjedno; bolesnike treba također pomno pratiti radi otkrivanja znakova ili simptoma koji ukazuju na miopatiju.Vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.3.
Budući da se daptomicin eliminira prvenstveno bubrežnom filtracijom, razine u plazmi mogu se povećati tijekom istodobne primjene lijekova koji smanjuju bubrežnu filtraciju (npr. NSAIL i inhibitori COX-2). Tijekom istodobne primjene može se pojaviti i farmakodinamička interakcija uzrokovana preklapajućim bubrežnim učincima. Stoga je potreban oprez pri istodobnoj primjeni daptomicina i bilo kojeg drugog lijeka za koji je poznato da smanjuje bubrežnu filtraciju.
Tijekom postmarketinškog promatranja zabilježeni su izvještaji o smetnjama između daptomicina i određenih reagensa koji su korišteni u nekim testovima za određivanje omjera protrombinskog vremena / međunarodne normalizacije (TP / INR). Ovo smetnje je dovelo do lažnog produljenja TP i povećanja INR. Ako se u pacijenata koji primaju daptomicin uoče neobjašnjive abnormalnosti PT / INR -a, treba razmotriti moguću interakciju. in vitro uz laboratorijsko ispitivanje. Mogućnost pogrešnih rezultata može se minimizirati odlaganjem prikupljanja uzoraka za TP i INR testove što je dulje moguće dok koncentracija daptomicina u plazmi ne bude na najnižoj razini (vidjeti dio 4.4).
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o trudnoći za daptomicin. Studije na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embrionalni / fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Kubicin se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako je to apsolutno potrebno, tj. Samo ako očekivana korist nadmašuje mogući rizik.
Vrijeme za hranjenje
U jednoj studiji slučaja na ljudima, Cubicin se davao intravenski svaki dan tijekom 28 dana dojilja u dozi od 500 mg / dan, a na dan je prikupljeno 27 uzoraka pacijentovog mlijeka u toku dana. utvrđeno je da je majčino mlijeko 0,045 mcg / ml, što odgovara niskoj koncentraciji. Stoga, dok se ne stekne više iskustva, dojenje treba prekinuti kada se Cubicin daje ženama koje doje.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka o plodnosti za daptomicin. Studije na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Na temelju izvješća o nuspojavama, smatra se malo vjerojatnim da će Cubicin izazvati učinke na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima Cubicin je primijenjen na 2.011 ispitanika. Kao dio ovih studija, 1.221 ispitanik primio je dnevnu dozu od 4 mg / kg, od čega 1.108 pacijenata i 113 zdravih dobrovoljaca; 460 ispitanika je primilo dnevnu dozu od 6 mg / kg, od toga 304 bolesnika i 156 zdravih dobrovoljaca reakcije (tj. one koje su, prema istraživaču, moguće, vjerojatno ili definitivno povezane s lijekom) zabilježene su sa sličnom učestalošću za Cubicin i usporedne doze.
Najčešće prijavljene nuspojave (s uobičajenom učestalošću (≥ 1/100, urinarni trakt, infekcija kandidom, anemija, anksioznost, nesanica, vrtoglavica, glavobolja, hipertenzija, hipotenzija, gastrointestinalne i trbušne boli, mučnina, povraćanje, zatvor, proljev, nadutost) , nadutost i napetost trbuha, abnormalni test funkcije jetre (povećana alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST) ili alkalna fosfataza (ALP)), osip, svrbež, bol u ekstremitetima, povišena serumska kreatin fosfokinaza (CPK), reakcije na mjesto primjene, pireksija, astenija.
Manje često prijavljene, ali ozbiljnije nuspojave uključuju reakcije preosjetljivosti, eozinofilnu upalu pluća, erupciju lijeka s eozinofilijom i sistemske simptome (DRESS), angioedem i rabdomiolizu.
Tablica nuspojava
Sljedeće nuspojave zabilježene su tijekom terapije i praćenja, s učestalošću koja odgovara vrlo često (≥ 1/10); česte (≥ 1/100,
Unutar svake klase učestalosti, nuspojave se prijavljuju prema padajućem redoslijedu ozbiljnosti.
Tablica 1 Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i izvješća nakon stavljanja lijeka u promet
* Na temelju postmarketinških izvješća. Budući da se ove reakcije spontano javljaju iz populacije neizvjesne veličine, nije moguće pouzdano definirati njihovu učestalost, koja je stoga klasificirana kao nepoznata.
** Vidi dio 4.4.
1 Iako točna učestalost eozinofilne upale pluća povezane s daptomicinom nije poznata, broj spontanih prijava trenutno je vrlo nizak (
2 U nekim slučajevima miopatije praćene povišenim CPK -om i mišićnim simptomima, pacijenti su također imali povišene transaminaze, vjerojatno povezane s mišićno -koštanim učincima. U većini slučajeva povišenje transaminaze bilo je stupanj 1-3 i nestalo je nakon prestanka liječenja.
3 Tamo gdje su bili dostupni klinički podaci pacijenata, utvrđeno je da se približno 50% slučajeva dogodilo u prisutnosti već postojećeg oštećenja bubrega ili u prisutnosti istodobne terapije s lijekovima za koje je poznato da izazivaju rabdomiolizu.
Podaci o sigurnosti primjene daptomicina 2-minutnom intravenskom injekcijom izvedeni su iz dvije farmakokinetičke studije na zdravim dobrovoljcima. Na temelju rezultata ovih studija, obje metode primjene, 2-minutna intravenska injekcija i 30-minutna intravenska infuzija, imale su slične profile sigurnosti i podnošljivosti. Nije bilo značajnih razlika u lokalnoj podnošljivosti ili u prirodi i učestalosti nuspojava.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju svaku sumnju na nuspojavu putem nacionalnog sustava prijavljivanja. U "Prilogu V. .
04.9 Predoziranje
U slučaju predoziranja preporučuje se suportivna terapija. Daptomicin se polako eliminira iz tijela hemodijalizom (približno 15% primijenjene doze eliminira se tijekom 4 sata) ili peritonealnom dijalizom (približno 11% primijenjene doze eliminira se tijekom 48 sati).
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: antibakterijski za sustavnu primjenu, drugi antibakterijski.
ATC oznaka: J01XX09.
Mehanizam djelovanja
Daptomicin je prirodni ciklični lipopeptidni proizvod, aktivan samo protiv gram-pozitivnih bakterija.
Mehanizam djelovanja daje sposobnost daptomicina da se (u prisutnosti kalcijevih iona) veže za bakterijske membrane stanica u proliferacijskoj i stacionarnoj fazi, izazivajući depolarizaciju i brzu inhibiciju sinteze proteina, DNA i proteina. RNA . Ovo djelovanje dovodi do stanične smrti bakterija s zanemarivom staničnom lizom.
Odnos PK / PD
In vitro I in vivo u životinjskim modelima, daptomicin pokazuje brzo, koncentracijski ovisno baktericidno djelovanje protiv gram-pozitivnih organizama. U životinjskim modelima, AUC / MIC i Cmax / MIC koreliraju s djelotvornošću i očekivanim ubijanjem bakterija in vivo u pojedinačnim dozama ekvivalentnim dozama od 4 mg / kg / dan i 6 mg / kg / dan u ljudi.
Mehanizmi otpora
Prijavljeni su sojevi sa smanjenom osjetljivošću na daptomicin, osobito tijekom liječenja pacijenata s teško liječljivim infekcijama i / ili nakon dulje primjene. Konkretno, u bolesnika s Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalisI Enterococcus faecium, uključujući bolesnike s bakteriemijom, prijavljeni su slučajevi neuspjeha liječenja koji su bili povezani s odabirom organizama sa smanjenom osjetljivošću ili otvorenom rezistencijom na daptomicin.
Mehanizam (i) rezistencije na daptomicin još nisu (su) potpuno poznati.
Prijelomna točka
Granična granica minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) utvrđena EUCAST -om (Europski odbor o ispitivanju osjetljivosti na antibiotike) za stafilokoke i streptokoke (osim S. pneumoniae) su osjetljive ≤ 1 mg / l i rezistentne> 1 mg / l.
Osjetljivost
Za odabrane vrste, prevalencija rezistencije može varirati zemljopisno i s vremenom, pa su poželjni podaci o rezistenciji, osobito u liječenju teških infekcija. Prema potrebi, potrebno je zatražiti savjet stručnjaka ako je lokalna prevalencija rezistencije takva da je korisnost uzročnika, barem za neke vrste infekcija, upitna.
* označava vrstu za koju se vjeruje da je aktivnost zadovoljavajuće dokazana u kliničkim studijama.
Klinička učinkovitost i sigurnost
U dva klinička ispitivanja kompliciranih infekcija kože i mekih tkiva, 36% pacijenata liječenih Cubicinom ispunilo je kriterije za sindrom sustavnog upalnog odgovora (SIRS). Najčešći tip infekcije koja se liječi bila je infekcija rane (38% pacijenata), dok je 21% imalo velike apscese. Prilikom odlučivanja hoće li se koristiti Cubicin, treba uzeti u obzir ta ograničenja liječene populacije pacijenata.
U otvorenom, randomiziranom kontroliranom kliničkom ispitivanju na 235 pacijenata sa Staphylococcus aureus (tj. barem jedna pozitivna krvna kultura za Staphylococcus aureus prije primanja prve doze) 19 od 120 pacijenata liječenih Cubicinom ispunilo je kriterije za RIE. Od ovih 19 pacijenata, 11 je zaraženo Staphylococcus aureus osjetljivi na meticilin i 8 iz Staphylococcus aureus otporan na meticilin. Stope uspjeha u pacijenata s RIE opisane su u donjoj tablici.
Uočen je neuspjeh reagiranja na liječenje zbog infekcija Staphylococcus aureus trajno ili recidivirajuće u 19/120 (15,8%) pacijenata liječenih Cubicinom; u 9/53 (16,7%) pacijenata liječenih vankomicinom i u 2/62 (3,2%) bolesnika liječenih antistafilokoknim polusintetičkim penicilinom. Kao dio ovih odgovora, šest pacijenata liječenih Cubicinom i jedan pacijent liječeni vankomicinom bili su zaraženiStaphylococcus aureus i razvili su povećane MIC daptomicina tijekom ili nakon terapije (vidi gore navedene "Mehanizmi rezistencije"). Većina pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju, zbog infekcije s Staphylococcus aureus postojane ili se ponavljaju, imale su duboku infekciju i nisu bile podvrgnute potrebnoj operaciji.
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Farmakokinetika daptomicina obično je linearna i neovisna o vremenu u dozama u rasponu od 4 do 12 mg / kg primijenjene kao pojedinačna dnevna doza u obliku 30 -minutne intravenske infuzije do 14 dana u zdravih dobrovoljaca. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se pri trećoj dnevnoj dozi.
U rasponu odobrenih terapijskih doza (4 do 6 mg / kg), daptomicin primijenjen 2 -minutnom intravenskom injekcijom također pokazuje farmakokinetiku proporcionalnu dozi.
U zdravih dobrovoljaca, usporediva izloženost (AUC i Cmax) pronađena je nakon primjene daptomicina 2-minutnom intravenskom injekcijom ili 30-minutnom intravenskom infuzijom.
Studije na životinjama pokazale su da se daptomicin ne apsorbira značajno pri oralnoj primjeni.
Distribucija
U zdravih odraslih dobrovoljaca volumen distribucije daptomicina u stanju dinamičke ravnoteže bio je približno 0,1 L / kg i bio je neovisan o dozi. Studije raspodjele tkiva na štakorima pokazale su da se čini da daptomicin prolazi kroz krvni mozak i placentnu barijeru tek minimalno nakon primjene jedne ili više doza.
Daptomicin reverzibilno veže proteine ljudske plazme na način neovisan o koncentraciji. U zdravih dobrovoljaca i pacijenata liječenih daptomicinom, vezanje na proteine bilo je u prosjeku 90%, uključujući ispitanike s oštećenjem bubrega.
Biotransformacija
U studijama in vitro, daptomicin se nije metabolizirao pomoću mikrosomalnih enzima ljudske jetre.
Studije in vitro s ljudskim hepatocitima ukazuje na to da daptomicin ne inhibira niti inducira aktivnost sljedećih humanih izoformi citokroma P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Nije vjerojatno da će daptomicin inhibirati ili inducirati metabolizam metaboliziranih lijekova iz P450 sustav.
Nakon infuzije s daptomicinom-14C u zdravih odraslih osoba, radioaktivnost u plazmi bila je slična koncentraciji određenoj mikrobiološkom titracijom. Neaktivni metaboliti otkriveni su u urinu što je određeno razlikom između ukupnih radioaktivnih koncentracija i mikrobiološki aktivnih koncentracija. U drugom istraživanju nisu uočeni metaboliti u plazmi, dok su u urinu nađene zanemarive količine tri oksidativna metabolita i jednog neidentificiranog spoja. Mjesto metabolizma nije identificirano.
Uklanjanje
Daptomicin se uglavnom izlučuje putem bubrega. Kod ljudi, istodobna primjena probenecida i daptomicina nema utjecaja na farmakokinetiku daptomicina; ovo zapažanje sugerira nisku ili nikakvu aktivnu tubularnu sekreciju daptomicina.
Nakon intravenske primjene, klirens daptomicina u plazmi je približno 7-9 ml / h / kg, dok je bubrežni klirens 4-7 ml / h / kg.
U studiji ravnoteže mase pomoću radioaktivno obilježenog materijala, 78% primijenjene doze otkriveno je iz urina na temelju ukupne radioaktivnosti, dok je urinarna detekcija nepromijenjenog daptomicina bila približno 50% doze. Približno 5% doze. Primijenjeni radioaktivni biljeg bio je izlučuje se fecesom.
Posebne populacije
Umirovljenici
Nakon primjene pojedinačne intravenske doze od 4 mg / kg Cubicina u obliku 30-minutne infuzije, srednji ukupni klirens daptomicina bio je približno 35% niži, a srednji AUC0-∞ veći za približno 58% u starijih osoba (u dobi ≥ 75 godine) u usporedbi s onima u zdravih mladih ispitanika (u dobi od 18 do 30 godina). Nije bilo razlika u Cmax. Najvjerojatnije su pronađene razlike posljedica normalnog smanjenja bubrežne funkcije primijećene u populaciji. starije osobe.
Nije potrebno prilagođavanje doze samo na temelju dobi. Međutim, potrebno je procijeniti bubrežnu funkciju i smanjiti dozu u prisutnosti teškog oštećenja bubrega.
Djeca i adolescenti (dob
Farmakokinetika daptomicina nakon pojedinačne doze od 4 mg / kg kubicina procijenjena je u tri skupine pedijatrijskih pacijenata s dokazanom ili sumnjom na gram-pozitivnu infekciju (2-6 godina, 7-11 godina i 12-17 godina). Farmakokinetika daptomicina nakon jednokratne doze od 4 mg / ml u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina općenito je slična onoj u zdravih odraslih osoba s normalnom bubrežnom funkcijom sa tendencijom smanjenja AUC i Cmax u adolescenata. U mlađim skupinama (2-6 godina i 7-11 godina) ukupni klirens bio je veći nego u adolescenata, što je imalo za posljedicu manju izloženost (Cmax i AUC) i kraće poluvrijeme eliminacije. Učinkovitost u ovoj studiji nije ocijenjena.
Provedeno je još jedno ispitivanje radi procjene farmakokinetike daptomicina nakon pojedinačne doze od 8 mg / kg ili 10 mg / kg kubicina u obliku infuzije od 1 ili 2 sata u pedijatrijskih ispitanika u dobi od 2 do 6 godina, s dokazanom ili sumnjom na gram pozitivnu infekciju već su primali standardnu antibakterijsku terapiju.
Nakon primjene pojedinačnih doza od 8 i 10 mg / kg, srednja izloženost (AUC0-∞) iznosila je približno 429 odnosno 550 mcg * hr / ml, slično kao i izloženost primijećena kod odraslih osoba za dozu od 4 mg / kg. Kg u stabilnom stanju (495 mcg * sat / ml). Čini se da je farmakokonetika daptomicina linearna u ispitivanom rasponu doza. Poluvrijeme, klirens i volumen distribucije bili su slični za obje doze.
Pretilost
U usporedbi s osobama bez pretilosti, sustavna izloženost daptomicinu, mjerena AUC-om, bila je približno 28% veća u umjereno pretilih ispitanika (BMI 25-40 kg / m2) i 42% u onih izrazito pretilih (indeks tjelesne mase> 40 kg / m2). Ne vjeruje se, međutim, da je prilagodba doze potrebna samo na temelju pretilosti.
Seks
U farmakokinetici daptomicina nisu uočene klinički značajne razlike povezane sa spolom.
Oštećena funkcija bubrega
Nakon primjene pojedinačne 4 mg / kg ili 6 mg / kg intravenske doze daptomicina u obliku 30-minutne infuzije, pacijentima s različitim stupnjevima bubrežnog oštećenja, sa smanjenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina), ukupni klirens (CL) daptomicina se smanjio, dok se povećala sistemska izloženost (AUC).
Na temelju farmakokinetičkih podataka i modeliranja, AUC daptomicina prvog dana nakon primjene doze od 6 mg / kg bolesnicima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi bila je 2 puta veća od one primijećene u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom koji su primali istu dozu . Drugog dana primjene doze od 6 mg / kg bolesnicima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi, AUC daptomicina bila je približno 1,3 puta veća od one primijećene nakon druge doze od 6 mg / kg u bolesnika s normalnom bubrežna funkcija.Na temelju prethodno navedenog, preporučuje se daptomicin primijeniti pacijentima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi svakih 48 sati, u preporučenoj dozi za vrstu infekcije koja se liječi (vidjeti dio 4.2).
Oštećena funkcija jetre
U ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pughovo oštećenje jetre s klasifikacijom B), farmakokinetika daptomicina nije promijenjena u usporedbi sa spolom, dobi i težinom identičnim zdravim dobrovoljcima nakon primjene pojedinačne doze od 4 mg / kg. Nije potrebna prilagodba doze kada se daptomicin primjenjuje u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. Farmakokinetika daptomicina u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasifikacija C) nije procijenjena.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
U klinički relevantnim studijama (14-28 dana), primjena daptomicina bila je povezana s blagim degenerativnim / regenerativnim mišićno-koštanim promjenama na štakorima i psima.
Mikroskopske promjene u skeletnim mišićima bile su minimalne (utjecale su na približno 0,05% mio vlakana) i bile su popraćene povišenjem CPK u većim dozama. Nisu uočene fibroze niti rabdomiolize. Ovisno o trajanju ispitivanja, svi učinci na mišiće, uključujući mikroskopske promjene, bili su potpuno reverzibilni unutar 1-3 mjeseca nakon prestanka doziranja. Nisu uočene funkcionalne ili patološke promjene u glatkom ili srčanom mišiću.
U štakora i pasa najniža doza (LOEL) pri kojoj se uočava miopatija odgovara razinama izloženosti od 0,8 do 2,3 puta od terapijske razine u ljudi u dozi od 6 mg / kg (intravenskom infuzijom od 30 minuta.) Za bolesnike s normalnom bubrežna funkcija Budući da su farmakokonetička svojstva (vidjeti dio 5.2) usporediva, sigurnosne granice obje metode primjene vrlo su slične.
Studija na psima pokazala je da je skeletna miopatija smanjena nakon doziranja jednom dnevno u usporedbi s istom ukupnom dnevnom dozom koja se daje na frakcijski način, sugerirajući da su miopatski učinci na životinjama uglavnom povezani s intervalom između doza.
Neuroperiferni učinci primijećeni su pri dozama većim od onih povezanih s mišićno -koštanim učincima kod odraslih štakora i pasa, a uglavnom su bili povezani s Cmax u plazmi. Neuroperiferne promjene karakterizirale su minimalna ili blaga aksonalna degeneracija i često su bile povezane s funkcionalnim promjenama. Mikroskopski i funkcionalni učinci bili su potpuno reverzibilni unutar 6 mjeseci nakon doziranja. Granice sigurnosti za neuroperiferne učinke na štakora i pasa su 8 i 6 puta, na temelju usporedbe vrijednosti Cmax u NOAEL-u, pri čemu je Cmax postignut pri jednoj dnevnoj dozi od 6 mg / kg kroz 30 minuta intravenozna infuzija.u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom.
Rezultati studija in vitro i neke studije in vivo osmišljen kako bi pojasnio mehanizam miotoksičnosti daptomicina, ukazuje na to da je meta toksičnosti plazma membrana spontano kontraktiranih diferenciranih mišićnih stanica. Nije identificirano koja je specifična komponenta stanične površine izravna meta daptomicina. Opaženo je i oštećenje / gubitak mitohondrija; međutim, uloga i značaj ovih dokaza o ukupnoj patologiji tek se trebaju utvrditi. Ovi dokazi nisu povezani s učinkom na kontrakciju mišića.
Za razliku od odraslih pasa, čini se da su maloljetni psi osjetljiviji na neuroperiferne lezije od skeletne miopatije. Malodobni psi razvili su neuroperiferne i neurospinalne lezije pri nižim dozama od onih povezanih s mišićno -koštanom toksičnošću.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazala nikakve učinke na plodnost, embriofetalni ili postnatalni razvoj. Međutim, daptomicin može proći placentnu barijeru u trudnih štakora (vidjeti dio 5.2). Izlučivanje daptomicina u mlijeko životinja u laktaciji nije proučavano.
Dugotrajna ispitivanja karcinogenosti kod glodavaca nisu provedena. U nizu testova genotoksičnosti pokazalo se da daptomicin nije mutagen i nije klastogen in vivo I in vitro.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Natrijev hidroksid
06.2 Nekompatibilnost
Kubicin je fizički ili kemijski nekompatibilan s otopinama koje sadrže glukozu. Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim s onima navedenim u odjeljku 6.6.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine
Nakon rekonstitucije: Kemijsko -fizička stabilnost korištenja rekonstituirane otopine u bočici dokazana je 12 sati na 25 ° C i do 48 sati na 2 ° C - 8 ° C. Kemijska stabilnost je uspostavljena. otopina u infuzijskim vrećicama je 12 sati na 25 ° C ili 24 sata na 2 ° C - 8 ° C.
Za 30 -minutnu intravensku infuziju ukupno razdoblje skladištenja (rekonstituirana otopina u bočici i razrijeđena otopina u infuzijskoj vrećici; vidjeti dio 6.6) na 25 ° C ne smije prelaziti 12 sati (ili 24 sata na 2 ° C - 8 ° C ).
Za 2 -minutnu intravenoznu injekciju, vrijeme skladištenja rekonstituirane otopine u bočici (vidjeti dio 6.6) ne smije prelaziti 12 sati na 25 ° C (ili 48 sati na 2 ° C - 8 ° C).
Međutim, s mikrobiološkog gledišta, lijek treba odmah primijeniti.
Ovaj lijek ne sadrži konzervanse niti bakteriostatske tvari. Ako se ne upotrijebi odmah, korisnik je odgovoran za razdoblje skladištenja tijekom uporabe koje u pravilu ne smije prelaziti 24 sata na 2 ° C - 8 ° C, osim ako se rekonstitucija / razrjeđivanje vrši pod aseptički kontroliranim i validiranim uvjetima.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Čuvati u hladnjaku (2 ° C - 8 ° C).
Za uvjete skladištenja nakon rekonstitucije te nakon rekonstitucije i razrjeđivanja vidjeti dio 6.3.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Bočice od prozirnog stakla od 10 ml za jednokratnu uporabu s gumenim čepom tipa I i aluminijskim čepom sa žutim plastičnim čepom.
Dostupno u pakiranjima koja sadrže 1 bočicu ili 5 bočica.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Daptomicin se može primijeniti intravenozno kao 30 -minutna infuzija ili kao 2 -minutna injekcija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Priprema infuzijske otopine zahtijeva dodatno razrjeđivanje, kako je dolje opisano.
Primjena Cubicina intravenskom infuzijom tijekom 30 minuta
Koncentracija Cubicina za infuziju od 50 mg / ml postiže se rekonstituiranjem liofilizata sa 7 ml otopine natrijevog klorida 9 mg / ml (0,9%) za injekciju.
Liofilizat se treba otopiti oko 15 minuta.Potpuno rekonstituirani lijek ima jasan izgled i oko rubova bočice može biti mjehurića ili pjene.
Za pripremu Cubicina za intravenoznu infuziju potrebno je slijediti sljedeće upute: Tijekom rekonstitucije liofiliziranog kubicina treba se koristiti aseptičkom tehnikom.
1. Uklonite polipropilenski poklopac kako biste otkrili središnji dio gumenog čepa. Izvucite 7 ml otopine natrijevog klorida 9 mg / ml (0,9%) za injekciju u štrcaljku i polako ubrizgajte u bočicu umetanjem igle u središte gumenog čepa s vrhom prema stijenki bočice.
2. Protresite bočicu nježnim okretanjem kako biste bili sigurni da je proizvod potpuno nakvašen tekućinom, a zatim ostavite da odmara 10 minuta.
3. Na kraju, bočicu lagano rotirajte nekoliko minuta dok se ne dobije bistra rekonstituirana otopina. Potrebno je izbjegavati snažno tresenje ili tresenje bočice kako bi se spriječilo stvaranje pjene.
4. Prije uporabe, rekonstituiranu otopinu treba pažljivo provjeriti kako bi se osiguralo da se proizvod potpuno otopi i pregledati golim okom na prisutnost čestica. Boja rekonstituirane otopine Cubicina može varirati od blijedožute do svijetlosmeđe.
5. Rekonstituirana otopina mora se zatim razrijediti s 9 mg / ml (0,9%) otopinom natrijevog klorida za intravensku infuziju (tipični volumen 50 ml).
6. Okrenite bočicu da otopina teče do čepa. Novom štrcaljkom umetnite iglu u obrnutu bočicu. Čuvajući obrnutu bočicu, vrh igle držite na dnu otopine dok uvlačite otopinu u štrcaljku.
Prije nego izvadite iglu iz bočice, povucite klip natrag do kraja cijevi štrcaljke da izvučete svu otopinu iz obrnute bočice.
7. Zamijenite iglu novom iglom za intravenoznu infuziju.
8. Izbacujte zrak, velike mjehuriće i višak otopine dok se ne postigne potrebna doza.
9. Rekonstituiranu i razrijeđenu otopinu treba zatim polako intravenozno ubrizgati tijekom 30 minuta kako je opisano u odjeljku 4.2.
Sljedeća sredstva pokazala su se kompatibilnima ako se dodaju u otopine za infuziju koje sadrže kubicin: aztreonam, ceftazidim, ceftriakson, gentamicin, flukonazol, levofloksacin, dopamin, heparin i lidokain.
Primjena Cubicina intravenoznom injekcijom tijekom 2 minute
Za rekonstituciju Cubicina za intravenozne injekcije ne smije se koristiti voda. Kubicin se smije rekonstituirati samo s 9 mg / ml (0,9%) natrijevog klorida.
Koncentracija Cubicina za injekcije od 50 mg / ml postiže se rekonstituiranjem liofilizata sa 7 ml otopine natrijevog klorida 9 mg / ml (0,9%) za injekcije.
Liofilizat se treba otopiti oko 15 minuta. Potpuno rekonstituirani lijek je bistrog izgleda i može imati mjehuriće ili pjenu oko rubova bočice.
Za pripremu Cubicina za intravenoznu injekciju potrebno je slijediti sljedeće upute: Tijekom rekonstitucije liofiliziranog kubicina potrebno je koristiti aseptičku tehniku.
1. Uklonite polipropilenski poklopac kako biste otkrili središnji dio gumenog čepa. Izvucite 7 ml otopine natrijevog klorida 9 mg / ml (0,9%) za injekciju u štrcaljku i polako ubrizgajte u bočicu umetanjem igle u središte gumenog čepa s vrhom prema stijenki bočice.
2. Protresite bočicu nježnim okretanjem kako biste bili sigurni da je proizvod potpuno nakvašen tekućinom, a zatim ostavite da odmara 10 minuta.
3. Na kraju, bočicu lagano rotirajte nekoliko minuta dok se ne dobije bistra rekonstituirana otopina. Potrebno je izbjegavati snažno tresenje ili tresenje bočice kako bi se spriječilo stvaranje pjene.
4. Prije uporabe, rekonstituiranu otopinu treba pažljivo provjeriti kako bi se osiguralo da se proizvod potpuno otopi i pregledati golim okom na prisutnost čestica. Boja rekonstituirane otopine Cubicina može varirati od blijedožute do svijetlosmeđe.
5. Preokrenite bočicu da otopina teče do čepa. Novom štrcaljkom umetnite iglu u preokrenutu bočicu. Držeći obrnutu bočicu vrh igle na dnu otopine dok uvlačite otopinu u štrcaljku. Prije nego izvadite iglu iz bočice, povucite klip natrag do kraja cijevi štrcaljke da izvučete svu otopinu iz obrnute bočice.
6. Zamijenite iglu novom iglom za intravenozno ubrizgavanje.
7. Izbacite zrak, velike mjehuriće i višak otopine dok se ne postigne potrebna doza.
8. Rekonstituiranu otopinu treba polako intravenozno ubrizgati kroz 2 minute kako je opisano u odjeljku 4.2.
Bočice s kubicinom namijenjene su samo za jednokratnu upotrebu.
S mikrobiološkog gledišta, lijek treba odmah upotrijebiti (vidjeti dio 6.3).
Neiskorišteni lijekovi i otpad nastali iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
Zapadni Sussex, RH12 5AB
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/05/328/001
037151014
EU/1/05/328/003
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 19. siječnja 2006
Datum posljednje obnove: 19. siječnja 2011
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
D.CCE travnja 2015